Autor/a: Jennifer E. Woodell-May, Sven D. Sommerfeld Journal Of Orthopaedic Research, February 2020
| Introducción |
Los pacientes con osteoartritis (OA) pueden presentar dolor severo, pérdida de movilidad, y disminución de la productividad, junto con el aumento de los costos en salud. La progresión de la OA es multifactorial e impulsada por una biomecánica articular defectuosa, cascadas bioquímicas y la respuesta inmune celular a un ambiente inflamatorio.
La respuesta corporal natural de cicatrización de heridas también se manifiesta en la articulación osteoartrítica y genera interés en cómo la respuesta inmune puede influir en la progresión de la enfermedad.
La fase aguda de la cicatrización de heridas es marcada por una afluencia de neutrófilos de corta duración seguida por infiltración de macrófagos y neovascularización. El paso final incluye la remodelación del tejido dañado. Mientras que la membrana sinovial puede vascularizarse, el cartílago es un tejido avascular.
Entender el rol de las células y las señales en la inflamación/curación de heridas y los procesos inmunológicos involucrados puede proporcionar una comprensión sobre la progresión de la OA. Además, estos procesos podrían revelar objetivos terapéuticos potenciales para ralentizar la tasa de progresión o mejorar los mecanismos de reparación inherentes.
| El rol del macrófago en la curación de heridas |
La inflamación es típicamente la respuesta del tejido vascularizado a la lesión.
Los cambios en el flujo y la permeabilidad vascular permiten la afluencia de neutrófilos hacia la lesión para la fagocitosis de microorganismos y cuerpos extraños.
Luego migran los monocitos que se diferencian en macrófagos y afectan el microambiente inflamatorio con la liberación de proteasas, especies radicales de oxígeno y citocinas inflamatorias y el reclutamiento de fibroblastos y células vasculares endoteliales. Esto lleva al desarrollo de tejido de granulación que se remodela a nivel local.
Con el estímulo persistente, los macrófagos continuarán provocando la señalización inflamatoria. La progresión de la OA puede, de hecho, ser impulsada por una inflamación crónica en un intento por reparar el tejido dañado.
Los macrófagos M1, una vez activados, provocan una señalización proinflamatoria para crear un efecto de limpieza y eliminación de microbios antes de que pueda ocurrir la remodelación. Los macrófagos M2 se asocian con la reparación al liberar factores de crecimiento y angiogénicos y regular la función de las células T, lo que promueve la remodelación del tejido dañado.
La presencia de fenotipos macrofágicos complejos, particularmente en la membrana sinovial, podría influir en la progresión de la OA. La infiltración y activación de macrófagos y linfocitos en la sinovitis crónica produce liberación de IL-1 y TNF-α, que, a su vez, estimula la producción por los condrocitos de enzimas que degradan la matriz.
Asimismo, la liberación de productos de degradación de la matriz en el líquido sinovial desencadena una retroalimentación celular, estimulando aún más la producción de enzimas catabólicas. Esto produce un estímulo catabólico continuo en los macrófagos, y por lo tanto no hacen la transición a un fenotipo de remodelación porque continúan recibiendo la señal de "limpieza".
Por señalización de proteasas digestivas, los condrocitos se liberan de la matriz e intentan poblar el sitio injuriado. Sin embargo, en zonas medias y profundas del cartílago, esta reparación es demasiado lenta y la densidad celular demasiado baja como para superar el proceso de degradación en curso.
Así, los macrófagos sinoviales nunca reciben una señal adecuada para detener por completo el proceso de limpieza inflamatoria y continuar el ciclo de producción de proteasas que degradan la matriz. Además de inhibir la reparación endógena, la senescencia de los condrocitos aumenta con la edad y contribuye a la progresión de la enfermedad al prevenir la reparación.
Por lo tanto, la progresión de la OA implica reacciones cruzadas entre las células, los tejidos y el líquido sinovial presentes en la articulación.
Muchos procesos patológicos resultan en polarización alterada o incompleta de los macrófagos a un fenotipo de curación. Esta polarización está dirigida por el microambiente y la señalización de citocinas; de hecho, la polarización de M1 juega un papel fundamental en las primeras etapas de la remodelación. La polarización de los macrófagos podría jugar un rol en el control e incluso en la progresión de la OA.
| Inmunidad innata |
La activación del sistema inmune innato ocurre cuando los receptores de reconocimiento de patrones expresados en la superficie (RRPs), se unen a patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP) y a patrones moleculares asociados a daños (PMAD). Hay muchas clases de RRP que incluyen receptores tipo Toll (TLR), receptores tipo RIG-1 (RLR), y receptores tipo NOD (NLR).
Estos receptores pueden activar al factor de transcripción nuclear kappa B (NF-κB) y a la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que, a su vez, inducen genes que codifican enzimas y citocinas que provocan el catabolismo del cartílago a través de la regulación positiva de IL-1β y TNF-α.
Una vez activadas, las células y las proteasas del sistema inmune innato llevarán a cabo su tarea indiscriminadamente sin tener en cuenta si el ataque está dirigido a un contaminante o hacia el propio organismo.
La activación de la cascada del complemento puede mejorar el sistema inmune causando lisis celular, mejorando la fagocitosis de neutrófilos y macrófagos, aumentando la permeabilidad vascular y la vasodilatación, aumentando la síntesis de leucotrienos, y promoviendo la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos.
Se han encontrado componentes del complemento en cantidad significativa en líquido sinovial en la OA. La formación del complejo de ataque a la membrana (CAM) también fue identificado en el cartílago osteoartrítico, ilustrando aún más el importante rol del complemento en la progresión osteoartrítica. El complemento podría llegar al líquido sinovial por filtración desde la sangre; las células del tejido sinovial también pueden producir complemento.
El rol del sistema inmune innato es identificar inespecíficamente invasores, ya sea microbios o fragmentos de tejido, y luego activarse para estimular la eliminación del material no deseado. En el caso de la OA, la degradación continua expondrá RRPs en el cartílago, perpetuando la activación inmunológica.
| Sistema inmune adaptativo |
El sistema inmune adaptativo incluye anticuerpos que se unen a antígenos; linfocitos B (células B) productores de anticuerpos; y linfocitos T (células T) que coordinan la eliminación de patógenos. Las células T se clasifican en células T colaboradoras (células Th) y células T citotóxicas (células Tc).
Las células Th (CD4+), que se dividen en Th1, Th2 y Th17, secretan citocinas para estimular la proliferación y diferenciación de células implicadas en la respuesta inmune. Las células Tc (CD8+) efectoras eliminan las células objetivo. El sistema inmune adaptativo está diseñado para la identificación y eliminación de microbios intra y extracelulares, y su regulación a través de las células Th también puede influir en la progresión de la OA.
Las células Th2 pueden influir en la polarización macrofágica. A través de la liberación de citocinas, guían a los macrófagos a fenotipos pro-regenerativos en respuesta a biomateriales derivados de tejido de una manera dependiente de IL-4, evidenciando que la célula Th tiene un rol biológico importante en el control de la inflamación y la reparación.
Existe evidencia de que las células T y B están presentes en mayor número en órganos con OA que en controles sanos. Las citocinas catabólicas producidas a partir de estos tipos de células incluyen IL-2, IFN-γ y TNF-α.
| Conclusión |
La comprensión de la OA ha evolucionado más allá de su consideración como resultado del simple desgaste mecánico y el desgarro en la articulación. Entender completamente los mecanismos de estos procesos pueden conducir a objetivos terapéuticos para modular la progresión de la OA.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
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