Simultaneous meningitis caused by cytomegalovirus and *Listeria monocytogenes* in a patient with systemic lupus erythematosus
, Fidel Leonardo Ospina*Clínica Medilaser, Tunja, Colombia
Correspondencia:
Introducción
Los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) presentan un sistema inmunitario comprometido debido a anomalías que afectan tanto a los componentes innatos como adaptativos de la respuesta inmunitaria1. Además, el tratamiento implica invariablemente el uso de fármacos inmunosupresores. Tanto el estado de inmunodepresión como los fármacos utilizados para tratar a los pacientes con LES contribuyen a una mayor susceptibilidad a infecciones agudas y crónicas, lo que conlleva un aumento de la morbilidad y la mortalidad2,3.
Además de la mayor susceptibilidad a las infecciones en personas con LES, es importante tener en cuenta que las infecciones pueden desencadenar brotes de la enfermedad al estimular el sistema inmunitario innato o al reaccionar de forma cruzada con los receptores de las células inmunitarias adaptativas. Esto puede complicar el proceso diagnóstico y la selección del tratamiento adecuado4,5.
El juicio clínico y la aplicación de biomarcadores de brotes lúpicos podrían reducir los falsos positivos y el sobrediagnóstico, y mejorar la diferenciación entre infecciones y brotes lúpicos. Se deben implementar medidas de riesgo y cribado más precisos para identificar a las personas que más se beneficiarían de la terapia inmunosupresora a dosis bajas, la inmunoterapia dirigida y los programas de vacunación6. El objetivo del siguiente manuscrito es presentar una infección simultánea entre citomegalovirus y Listeria monocytogenes en un paciente con lupus eritematoso sistémico.
Caso clínico
Paciente femenina de 37 años con antecedente de lupus eritematoso sistémico, hipertensión arterial, hipotiroidismo, enfermedad renal crónica, glomerulonefritis membranoproliferativa y nefritis lúpica clase IV; última complicación con diagnóstico patológico reciente en manejo con losartán, furosemida, espironolactona, micofenolato de mofetilo, rituximab, levotiroxina, atorvastatina, ácido acetilsalicílico y prednisona.
Consultó por cuadro clínico de 8 días de evolución consistente en cefalea global asociada a náuseas, picos febriles no cuantificados y malestar general. Refirió agudización de síntomas de 6 horas junto con desviación de comisura labial con parestesia en miembro superior izquierdo. Al examen físico, presentó signos vitales que mostraban tensión arterial 125/89 mmHg, frecuencia cardíaca 128 lpm, temperatura 38,6 ºC con hallazgos de disartria leve, desviación de comisura labial hacia la derecha y disminución de fuerza muscular en miembro superior izquierdo sin evidencia de signos meníngeos.
Dado estos hallazgos y considerando una enfermedad cerebrovascular, se realizó tomografía computada (TC) de cráneo simple que documentaba hipodensidad frontoparietal derecha, mientras que los paraclínicos evidenciaron tiempos de coagulación prolongados, reactantes de fase aguda elevados, proteína C reactiva elevada, leucocitosis neutrofílica asociada a anemia normocítica, trombocitopenia leve y gases arteriales con alcalosis respiratoria parcialmente compensada sin hiperlactatemia, ecografía Doppler carotídeo dentro de la normalidad, ecocardiograma transtorácico sin trastornos de la contractilidad con FEVI 57%, sin valvulopatías de importancia y derrame pericárdico laminar sin compromiso hemodinámico, perfil para virus hepatotropos, VIH y sífilis negativos.
Se recibió reporte de citoquímico de punción lumbar con pleocitosis neutrofílica, hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia, por lo que, considerando neuroinfección en paciente con inmunosupresión farmacológica, se inició manejo empírico con ceftriaxona y vancomicina.
La paciente presentó persistencia de signos de respuesta inflamatoria sistémica y, ante un cuadro clínico sugestivo de neuroinfección, se suspendió el tratamiento inmunosupresor con micofenolato de mofetilo y la terapia biológica con rituximab. Además, se realizó una reducción progresiva de la dosis de prednisona.
Para la identificación del foco infeccioso, no se realizaron estudios serológicos específicos para citomegalovirus. En su lugar, se efectuó un panel meníngeo FilmArray, que detectó Listeria monocytogenes, sensible a ampicilina, penicilina y trimetoprim-sulfametoxazol, así como citomegalovirus. Ante estos hallazgos, el servicio de Infectología decidió modificar el tratamiento e iniciar terapia dirigida para meningoencefalitis con ampicilina y ganciclovir. Por su parte, los hemocultivos de control resultaron positivos para Listeria monocytogenes y Staphylococcus epidermidis.
Durante la estancia hospitalaria se calculó el Índice de Actividad del Lupus Eritematoso Sistémico (SLEDAI), con una puntuación total de 9 puntos, correspondiente a actividad moderada de la enfermedad.
La paciente presentó una evolución clínica tórpida y requirió soporte inotrópico y ventilatorio. Ante la aparición de signos de hipertensión endocraneana, se repitió la tomografía computarizada (TC) simple de cráneo, que evidenció edema cerebral severo e hidrocefalia activa severa (Figura 1). Por este motivo, el servicio de Neurocirugía decidió realizar una craneotomía descompresiva y una ventriculostomía externa. Sin embargo, a pesar del manejo instaurado, la paciente persistió con inestabilidad hemodinámica y presentó cambios pupilares, con anisocoria e hiporreactividad pupilar.
Ante este cuadro, se repitió el estudio imagenológico de cráneo, que evidenció transformación hemorrágica de una zona isquémica en la región temporoparietal derecha, asociada a efecto de masa, desviación de las estructuras de la línea media y colapso ventricular (Figura 2). A pesar del soporte cardiovascular, hemodinámico, ventilatorio, neurológico e infeccioso instaurado, la paciente presentó refractariedad a las medidas terapéuticas y posteriormente falleció.
Discusión
El LES es un trastorno autoinmune complejo caracterizado por inflamación sistémica crónica que puede afectar a casi cualquier órgano, el cual se asocia con un aumento de dos a seis veces en el riesgo de infección y un aumento de 12 veces en la tasa de hospitalización debido a complicaciones infecciosas graves en comparación con la población general. Las infecciones representan entre el 13 % y el 37 % de las hospitalizaciones y entre el 15,1 % y el 37,5 % de las muertes en las principales cohortes de LES7,8.
La tasa de frecuencia de infecciones del sistema nervioso central en pacientes con LES es de 0,012 (IC del 95 % 0,008 a 0,018). La meningitis fue el síndrome clínico más común (93,5%, n=109/114, IC del 95%: 82,6% a 97,8%), siendo el Cryptococcus neoformans (35,9%, n=55, IC del 95%: 27,2% a 45,7%) y la Mycobacterium tuberculosis (27,1%, n=43, IC del 95%: 14,6% a 44,8%) los patógenos causantes más comunes. Se reporta una tasa de mortalidad del 29,0% (IC del 95%: 15,0% a 48,6%)9.
La coinfección simultánea de Listeria monocytogenes y citomegalovirus en sistema nervioso central es un evento extremadamente raro; teniendo en cuenta que a nivel nacional no se han reportado casos similares, se ha reportado un paciente con esclerosis múltiple que presentó reactivación simultánea de citomegalovirus (CMV) y meningitis por Listeria inmediatamente después del primer ciclo de alemtuzumab10. Sin embargo, en pacientes con LES no se han reportado este tipo de coinfecciones.
Por lo general, estos dos microorganismos no provocan infecciones graves en huéspedes inmunocompetentes. Sin embargo, en pacientes con inmunidad celular deficiente, la Listeria spp. puede causar septicemia, meningitis o encefalitis. Por otro lado, el citomegalovirus puede provocar una infección diseminada que afecta a múltiples órganos, causando encefalitis, retinitis, hepatitis o colitis11, tal como se presentó en el caso descrito de un paciente con inmunosupresión dado el LES.
Dado que ambos patógenos son intracelulares, la respuesta inmune celular, mediada por las células CD4 y CD8, participa principalmente en su eliminación. Además, la respuesta inmune humoral puede desempeñar un papel importante en la prevención de la diseminación del CMV12,13.
Las infecciones del sistema nervioso central (SNC) en este grupo de pacientes son poco frecuentes; sin embargo, se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas, dado que pueden simular los síntomas del lupus neuropsiquiátrico o un brote de lupus. Por este motivo, ante paciente con LES con síntomas neurológicos o psiquiátricos, se deben evaluar e identificar de manera pronta e iniciar manejo de forma oportuna con el fin de evitar desenlaces poco deseados14,15, como los del caso presentado.
En este grupo de pacientes, es importante diferenciar entre una infección del sistema nervioso central y síntomas neuropsiquiátricos. Fue por esto que Mendgi Jian et al.16 realizaron un estudio donde buscaban investigar las características clínicas y los resultados de las infecciones del SNC en pacientes con LES y establecer un sistema de puntuación simplificado para facilitar la diferenciación entre infecciones versus síntomas neuropsiquiátricos en pacientes con LES (NPSLE). El estudio encontró que, en comparación con el grupo NPSLE, el grupo de infecciones del SNC tuvo una mayor duración de la enfermedad (21,0 [3,0-50,0] frente a 1,0 [0-22,0] meses, P < 0,05), exhibió más fiebre (96,8% frente a 23,2%, P < 0,001) y leucocitosis de leucocitos polimorfonucleares en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (45,6% frente a 0,5%, P < 0,05), y tuvo una glucosa en LCR significativamente disminuida (2,0 ± 1,3 frente a 3,3 ± 0,9 mmol/L, P < 0,01), mientras que la hipocomplementemia pareció ser un fuerte indicio de NPSLE (44,6% frente a 77,4%, P < 0,001).
La neuroinfección por citomegalovirus no cuenta con un criterio diagnóstico universal, sino que es necesaria la combinación de clínica, estado de inmunosupresión, hallazgos en neuroimagen y evidencia virológica en LCR. La herramienta diagnóstica más específica es la detección de ADN de citomegalovirus mediante reacción en cadena de la polimerasa en el líquido cefalorraquídeo17.
Las técnicas serológicas para detección de anticuerpos específicos IgG e IgM frente a CMV son útiles fundamentalmente para: diagnóstico de infección primaria sintomática y determinación del estatus serológico de donantes y receptores de órganos. La infección por CMV induce la formación de anticuerpos específicos IgM, IgA e IgG, que aparecen casi a la vez que la excreción del virus por saliva y orina. Los anticuerpos tipo IgM pueden persistir durante 2-8 meses en situaciones normales, mientras que los IgA pueden ser detectables hasta 1 año después. En pacientes inmunodeprimidos, la producción de IgM puede no darse a valores detectables. Los anticuerpos tipo IgG también aparecen pronto tras la primoinfección, durante la que incrementa su título, declinando después y, habitualmente, perdurando de por vida. Las pruebas moleculares constituyen hoy en día la técnica molecular más empleada para la cuantificación de ADN de CMV en muestras clínicas. Concretamente, la PCR en tiempo real es el método de elección para llevar a cabo este propósito; adicionalmente, son la mejor alternativa para diagnóstico, pronóstico, seguimiento, tratamiento y estudio de resistencia a antivirales en pacientes inmunodeprimidos18.
El diagnóstico también se basa en el estudio del líquido cefalorraquídeo, que habitualmente incluye tinción de Gram, cultivo, métodos inmunológicos y moleculares, así como análisis bioquímicos y celulares. Estas técnicas presentan sensibilidad y especificidad variables, pueden requerir varios días para obtener resultados y, en conjunto, demandan un volumen considerable de muestra para realizar una evaluación completa19.
El panel FilmArray para meningitis/encefalitis (FilmArray Meningitis/Encephalitis Panel, BioFire Diagnostics, LLC, Salt Lake City, Utah) es una prueba molecular multiplex basada en PCR anidada (reacción en cadena de la polimerasa), con análisis automatizado de la curva de fusión, aprobada por la FDA en 2015. Permite la detección simultánea de 14 patógenos: Escherichia coli K1, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Neisseria meningitidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, citomegalovirus (CMV), enterovirus (EV), virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1), virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2), virus del herpes humano tipo 6 (HHV-6), parechovirus humano (HPeV), virus de la varicela-zóster (VZV) y Cryptococcus neoformans/C. gattii. El análisis requiere únicamente 200 µL de líquido cefalorraquídeo y proporciona resultados en aproximadamente una hora20.
La encefalitis por CMV es una grave y potencial complicación del huésped inmunocomprometido, sobre todo con deterioro de la inmunidad celular. La sospecha debe estar presente en pacientes con severa inmunodepresión, que se presentan con síntomas neurológicos compatibles con infección por CMV. La confusión y desorientación constituyen la presentación más frecuente, seguidas de la apatía, desinterés, bradipsiquia y cefalea. La focalidad neurológica solo se presenta en el 50%. Aunque los hallazgos en la TC y RNM de cráneo poseen baja sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de encefalitis a CMV, en la TC de cráneo puede apreciarse atrofia generalizada, ventriculomegalia e hipodensidad de la sustancia blanca periventricular que realza con el medio de contraste, hallazgos afines con los presentados en el caso clínico dados por hipodensidad frontoparietal derecha, con posterior hidrocefalia activa y dilatación del sistema ventricular21.
En este reporte de caso resulta relevante destacar el grado de inmunosupresión secundario al tratamiento inmunosupresor, en conjunto con una actividad moderada del lupus eritematoso sistémico, factores que pudieron favorecer el desarrollo de infecciones oportunistas. La paciente presentó un cuadro sugestivo de ventriculoencefalitis y desarrolló complicaciones graves asociadas tanto a la actividad de la enfermedad lúpica como a la neuroinfección. A pesar de recibir tratamiento dirigido y una cobertura antimicrobiana adecuada según los agentes etiológicos identificados, la evolución clínica fue desfavorable y culminó en el fallecimiento de la paciente.
Conclusiones
La documentación de coinfección en este reporte de caso es de suma importancia por varias razones: en primer lugar, subraya el grado profundo de inmunodeficiencia que puede ocurrir en el lupus eritematoso sistémico, capaz de permitir la invasión dual por un patógeno bacteriano y otro viral de manera simultánea; en segundo lugar, resalta la necesidad crítica de realizar enfoques diagnósticos exhaustivos en pacientes inmunocomprometidos con síntomas atípicos, los cuales deben buscar agresivamente patógenos oportunistas más allá de los agentes etiológicos comunes.
El reconocimiento oportuno de factores de riesgo y factores de susceptibilidad en pacientes inmunosuprimidos nos permite un diagnóstico y tratamiento oportuno, esencial para disminuir la mortalidad atribuida a infección.
Financiación
Los autores declaran que no se recibió financiación para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.
Contribución de autoría
ATGF: Conceptualización, Redacción - revisión y edición, Redacción - borrador inicial
FLO: Conceptualización, Redacción - revisión y edición, Redacción - borrador inicial.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no hay ningún conflicto de interés comercial o financiero para esta investigación.
Declaraciones éticas
Este trabajo incluye datos/imágenes de pacientes. Se obtuvo el consentimiento informado expreso de los participantes para su publicación, de acuerdo con la Declaración de Helsinki.
Uso de inteligencia artificial
Los autores declaran que no se ha utilizado ninguna herramienta de inteligencia artificial (como ChatGPT, Copilot, Gemini, u otras) en la redacción, análisis o revisión de este artículo.
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