Diagnóstico y manejo del fenómeno de Raynaud

Autor/a: Dres. Beth Goundry, Laura Bell, Matthew Langtree BMJ 2012;344:e289

El fenómeno de Raynaud está causado por un vasoespasmo episódico y la isquemia de las extremidades en respuesta al frío o a estímulos emocionales que se traducen en un cambio de color trifásico característico, generalmente en las manos y los pies, que va del blanco, al azul y al rojo. Puede ser primario, en respuesta directa a los estímulos, o secundario a una enfermedad subyacente. En un 10-20% de los casos puede ser la primera presentación de una enfermedad del tejido conectivo o precederla en su aparición (como la esclerodermia o la enfermedad mixta del tejido conectivo), por lo que se deben descartar las causas subyacentes.

Este fenómeno es desencadenado por un cambio en la temperatura ambiente o simplemente por la exposición al frío. Los pacientes pueden tener ataques durante todo el año, por ejemplo, si se trasladan de un ambiente tibio a uno con aire acondicionado, o permanecen en el viento frío (incluso en un día relativamente cálido), o mantienen en la mano un vaso de leche fría.

Una declaración de consenso reciente de la Sección de Medicina Vascular de la Royal Society of Medicine recomienda abandonar los términos síndrome de Raynaud y enfermedad de Raynaud debido a la falta de consenso sobre su uso (Fenómeno de Raynaud: nuevos conocimientos, nuevos tratamientos.  Conferencia organizada por la Sección de Medicina Vascular de la Royal Society of Medicine. Mayo de 2011).

En esta revisión los autores se refieren al fenómeno de Raynaud primario y secundario. Los avances recientes en su manejo y tratamiento surgieron de estudios aleatorizados y controlados de estrategias terapéuticas. Se revisan estudios de observación, ensayos controlados aleatorizados, revisiones sistemáticas y guías, para proporcionar una visión general de la presentación clínica, los factores de riesgo, el diagnóstico y los tratamientos.

El fenómeno de Raynaud está causado por un vasoespasmo episódico y la isquemia de las extremidades en respuesta al frío o a estímulos emocionales que se traducen en un cambio de color trifásico característico, generalmente en las manos y los pies, que va del blanco, al azul y al rojo.

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¿Quiénes sufren el fenómeno de Raynaud?

La prevalencia del fenómeno de Raynaud varía ampliamente entre los países y las poblaciones. Los estudios de prevalencia no basados en la población muestran que el 3-12,5% de los hombres y el 20,6% de las mujeres relatan síntomas del fenómeno de Raynaud. La edad media de inicio es menor en las mujeres mientras que la prevalencia es más elevada en los  climas fríos. En las mujeres, se asocia con la historia familiar, la exposición a los estrógenos y el estrés emocional mientras que en los hombres lo hace con el tabaquismo y el síndrome de vibración brazo-mano. El informe de la Raynaud´s and Sclerodermia Association dice que fumar más de 20 minutos reduce la temperatura corporal en 1°C.

Muchas enfermedades se han asociado con el fenómeno de Raynaud secundario, sobre todo la esclerosis sistémica y la enfermedad mixta del tejido conectivo. Un estudio de observación de casi 1.500 personas comprobó que el 89% de los casos de fenómeno de Raynaud se clasifica como primario y el 11% como secundario. Alrededor del 12,5% de los pacientes con fenómeno de Raynaud desarrolla esclerodermia y el 13,6% enfermedad del tejido conectivo.

Enfermedades asociadas con el fenómeno de Reyunad secundario Reumatológicas Esclerosis sistémica (el 90% de los pacientes presenta fenómeno de Raynaud) Enfermedad mixta del tejido conectivo (85%) Lupus eritematoso sistémico (40%) Dermatomiositis o polimiositis (25%) Artritis reumatoide (10%) Síndrome de Sjögren Vasculitis Hematológicas Policitemia vera rubra Leucemia Trombocitosis Enfermedad por aglutininas frías (Mycoplasma) Paraproteinemias Deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, deficiencia de antitrombina III Presencia de la mutación del factor V de Leiden Hepatitis B y C (asociadas a crioglobulinemia) Enfermedad arterial oclusiva Compresión externa neurovascular, síndrome del túnel carpiano y síndrome de la salida torácica Trombosis Tromboangeítis obliterante Embolización Arteriosclerosis Enfermedad de Buerger

¿Cuáles son los síntomas?

Los pacientes con fenómeno de Raynaud clásico relatan cambios de color trifásicos intermitentes en las extremidades (dedos de las manos y los pies, nariz, mejillas y orejas), por lo general provocados por la exposición al frío o al estrés emocional?desde el blanco (debido a la vasoconstricción), al azul (por hipoxia tisular) y al rojo en el recalentamiento (reperfusión). Los cambios de color se asocian con sensación de opresión en las dos primeras etapas y dolor ardiente en la etapa de reperfusión.

Para hacer el diagnóstico no es necesaria la presencia de todas fases. Los cambios de color se producen de manera intermitente y tienden a desaparecer cuando los dedos se recalientan. Un ataque puede durar de minutos a horas. Los pacientes con fenómeno de Raynaud secundario probablemente padecen una enfermedad grave, la cual, si se deja sin tratamiento puede progresar a la ulceración o la gangrena.

¿Qué causa el fenómeno de Raynaud?

La fisiopatología del fenómeno de Raynaud es poco conocida y se cree que difiere entre el primario y el secundario. Se cree que en el fenómeno de Raynaud primario las anormalidades de la pared vascular son funcionales mientras que en el secundario son estructurales.

En cuanto a las anormalidades de los mecanismos de control nervioso, se considera que probablemente tienen menor importancia patogénica. Los factores intravasculares como la activación de las plaquetas y la fibrinólisis defectuosa, que reducen la capacidad de deformación de los eritrocitos y aumentan la viscosidad de la sangre se asocian con el fenómeno de Raynaud secundario mientras que la activación de los leucocitos y el estrés oxidativo se asocian tanto con el fenómeno de Raynaud primario como con el secundario. La clave para un tratamiento apropiado es comprender el mecanismo subyacente, pero todavía hay puntos que se desconocen.

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¿Cómo se evalúan los pacientes con fenómeno de Raynaud?

El fenómeno de Raynaud se diagnostica clínicamente.
 
Historia

Interrogar a los pacientes sobre la frecuencia y el patrón de los cambios de color, en qué etapa los experimentan, qué dedos son los afectadas, las características asociadas (dolor, cambios en la sensibilidad, factores desencadenantes o que lo alivian). Para tener una imagen clara de los ataques puede ser útil llevar un diario de los síntomas. Solicitar a los pacientes que fotografíen las extremidades afectadas durante un ataque. Una investigación sistémica completa detectará las causas secundarias.

Distinción entre el fenómeno de Raynaud primario y secundario Enfermedad primaria Edad más joven (<30 años, pero puede ser a cualquier edad) Sexo femenino Componente genético (el 30% tiene un familiar en primer grado afectado) No hay signos o síntomas de la enfermedad subyacente Sin necrosis tisular o gangrena Asas capilares regulares en el lecho de la uña Velocidad de eritrosedimentación normal Anticuerpos antineutrófilos negativos Enfermedad secundaria Edad mayor (>30 años, pero puede ser a cualquier edad) Menos común (10-20%) Síntomas y signos de la enfermedad subyacente Opresión de la piel de los dedos, dolor más intenso Isquemia digital (cicatrices digitales por picaduras, úlceras o gangrena) Asas capilares anormales en el lecho de las uñas Velocidad de eritrosedimentación elevada Anticuerpos antineutrófilos positivos o anticuerpos antiantígenos nucleares extraíbles positivos

Es importante preguntar al paciente si tiene alguna evidencia de erupción cutánea, fotosensibilidad, migrañas, artralgias, úlceras, disfagia y xerostomía. Las ocupaciones importantes son las que implican la exposición al frío y el uso de herramientas vibratorias. Si los empleadores no facilitan una menor exposición a dichas herramientas, los pacientes pueden tener derecho a una indemnización, según las leyes laborales locales.

Interrogar sobre los medicamentos que pueden predisponer a la aparición o el agravamiento del fenómeno de Raynaud: betabloqueantes, cloruro de vinilo, quimioterapia, derivados de la ergotamina, anfetaminas, cocaína, estrógenos (terapia de reemplazo estrogénico sin oposición, anticonceptivos orales), clonidina y simpaticomiméticos. También preguntar acerca del consumo de cigarrillos debido a que el tabaquismo lo agrava.

Para la puntuación del fenómeno de Raynaud se usa un puntaje sistemático de 0-10 que califica el nivel de dificultad experimentado y puede ayudar a determinar el impacto de la enfermedad sobre el funcionamiento del paciente.

Puntaje del fenómeno de Raynaud Interrogar al paciente sobre la frecuencia, la duración y la gravedad de los ataques para llegar a un resultado único y expresado en una escala de 0-10 (0 = paciente que no está discapacitado por los ataques; 10 = paciente extremadamente discapacitado. Preguntas ¿Cuántos ataques ha tenido usted hoy? ¿Cuánto tiempo duran? ¿Qué síntomas como dolor, entumecimiento o de otro tipo ha tenido hoy? ¿Cuánto ha afectado hoy el fenómeno de Raynaud al uso de sus manos?

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Examen (inspección, palpación, movilización)

El examen debe tener en cuenta los antecedentes personales. En las manos buscar cambios de color, cambios en el lecho ungular y en la integridad de la piel. La esclerodactilia, las deformidades en flexión, las fricciones tendinosas y la calcinosis se ven en la esclerosis sistémica. Las úlceras digitales no son normales y siempre reflejan el fenómeno de Raynaud secundario; estas úlceras deben motivar enseguida el examen de otros signos de una enfermedad del tejido conectivo y la derivación al especialista.

Palpar los pulsos periféricos. La sinovitis inflamatoria sugiere una artropatía.

Movilizar todas las articulaciones y evaluar la presencia de dolor y contractura.

Buscar la erupción malar, la alopecia no cicatrizal y las úlceras orales, los que pueden  sugerir el lupus eritematoso sistémico. El descubrimiento de un endurecimiento de la piel es indicativo de esclerosis sistémica.

Identificar la sequedad de la piel, las telangiectasias y el aspecto de sal y pimienta de la hiperpigmentación y la hipopigmentación, indicativas también de la esclerosis sistémica. La presencia de livedo reticularis sugiere el lupus eritematoso sistémico o el síndrome antifosfolípidos.

Evaluar las arritmias, especialmente la fibrilación auricular y los soplos cardíacos, que están relacionados con la enfermedad tromboembólica (o en raras ocasiones, la endocarditis de Libman-Sacks). La fibrosis pulmonar hace sospechar la esclerosis sistémica.

Investigaciones

Los pacientes con fenómeno de Raynaud primario no necesitan análisis de sangre en forma sistemática. En cambio, a los pacientes con sospecha clínica de fenómeno de Raynaud secundario se les debe solicitar un hemograma completo para verificar si hay anemia y linfopenia, que están presentes en las enfermedades autoinmunes subyacentes; pruebas inmunológicas de anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antinucleares extraíbles (ENA), anti Scl-70 (topoisomerasa I), anti-Ro (SS-A), y anti-La (SS-B), marcadores inflamatorios (velocidad de eritrosedimentación, viscosidad del plasma).Los resultados negativos no excluyen una causa secundaria.

En los pacientes con signos unilaterales se debe hacer una radiografía de tórax para buscar una costilla cervical que comprima los vasos bronquiales y cefálicos. Si se sospecha un síndrome de la salida torácica está indicada la realización de una resonancia magnética.

Los exámenes especiales realizados en atención secundaria son la termografía infrarroja, la flujometría Doppler láser, la radiometría portátil y la pletismografía digital, las que muestran un patrón de cambios característico de la esclerodermia.

Además de contar con los resultados de los estudios, a menudo se hace una prueba de estimulación con frío, la cual mide la respuesta de los dedos al enfriamiento y el recalentamiento. Los dedos generalmente se recalientan en menos de 15 minutos, pero en el fenómeno de Raynaud esta fase es más larga, >20 minutos.

Si es posible, solicitar una capilaroscopia a los pacientes con sospecha de enfermedad secundaria porque con la oftalmoscopia (ampliación × 20) y la dermatoscopia (ampliación × 10) se pueden perder las alteraciones capilares. El método de oro estándar es la videocapilaroscopia (ampliación × 200, o la biomicroscopia). En los pacientes con fenómeno de Raynaud primario, la disposición de las asas capilares en el lecho de la uña es regular. En cambio, los pacientes con enfermedad de Raynaud  secundaria muestran desorganización de la arquitectura, capilares gigantes, hemorragias, pérdida de capilares, angiogénesis y áreas avasculares ("patrón esclerodérmico", observado en el 95% de los casos de esclerosis sistémica). Casi el 80% de los pacientes con fenómeno de Raynaud, anticuerpos de la esclerodermia y un patrón de esclerodermia en la capilaroscopia desarrollará esclerodermia después de 15 años, pero si la capilaroscopia es normal, la probabilidad de desarrollar esclerodermia es casi nula.

En la actualidad, la capilaroscopia es parte de la nueva definición de esclerosis sistémica temprana propuesta por la European League Against Rheumatism (EULAR).

Investigaciones especializadas en atención secundaria Termografía infrarroja Detecta la energía infrarroja emitida por la piel, la convierte en temperatura y muestra una imagen de distribución de la temperatura Flujometría láser Doppler Medición continua no invasiva del flujo sanguíneo en la microcirculación que utiliza la luz monocromática emitida por un láser de baja potencia Radiometría portable Mide la temperatura en el centro de la espiral de la cara palmar de cada yema del dedo Pletismografía digital Se amplifican y filtran las presiones de aire que se producen en un manguito aplicado al dedo para posibilitar la medición del flujo sanguíneo arterial

¿Cuándo se deben derivar los pacientes y a cuál especialista?

La mayoría de los pacientes puede ser tratada en atención primaria. Sin embargo, se puede considerar la derivación al reumatólogo si:

- El diagnóstico es dudoso.
- Se sospecha una causa secundaria.
- Se sospecha que la causa está relacionada con la ocupación laboral (derivar al servicio de medicina laboral).
- El paciente es menor de 12 años.
- Hay ulceraciones digitales.
- Hay mal control de los síntomas a pesar del tratamiento conservador apropiado.

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¿Cómo se trata el fenómeno de Raynaud?

El primer paso en el manejo del fenómeno de Raynaud en atención primaria es modificar el estilo de vida. El asesoramiento respectivo se puede brindar mientras los pacientes esperan los resultados de los estudios y la derivación a la atención secundaria, independientemente de la sospecha de una causa subyacente. La mayoría de las personas con fenómeno de Raynaud primario responde bien a dichas modificaciones y no necesita tratamiento adicional. Los pacientes con fenómeno de Raynaud secundario requieren tratamiento de la enfermedad subyacente, lo que implica la derivación al especialista.

El primer paso en el manejo del fenómeno de Raynaud en atención primaria es modificar el estilo de vida.

Tratamientos no farmacológicos

Los métodos tradicionales de tratamiento están destinados a reducir la exposición a los factores desencadenantes (frío y estrés emocional). Aconsejar al paciente que trate de mantener el calor, tal vez mediante el uso de calentadores de manos y pies, disponibles en el comercio. La frecuencia y la gravedad de los ataques pueden reducirse evitando los cambios bruscos de temperatura ambiental y tomando precauciones para reducir la exposición al frío en el trabajo.

La vasodilatación puede aumentarse durante los ataques haciendo rotar los brazos como las aspas de un molino de viento, colocando las manos en agua tibia o en un pliegue del cuerpo como la axila, y mover los brazos como para nadar (levantando los dos brazos por encima de los hombros y moviéndolos con fuerza por el cuerpo para generar una fuerza que promueva el flujo de la sangre distal hacia los dedos). Otro consejo simple es evitar acarrear bolsas por las asas, lo que dificulta la circulación de los dedos. Hay pocas pruebas objetivas que indican algún beneficio a partir de suplementos nutricionales.

La reducción del estrés mediante técnicas de relajación generales puede ser beneficiosa. La biorretroalimentación ha sido un tratamiento popular, pero una revisión de Cochrane reciente halló que no es más eficaz que la biorretroalimentación simulada. Los grupos de apoyo pueden ofrecer sugerencias útiles y orientación sobre el autocuidado. Un estudio prospectivo mostró que dejar de fumar puede ayudar a reducir la gravedad pero no la ocurrencia de la enfermedad.

En los últimos 10 años se ha estudiado el ginkgo biloba. Un ensayo doble ciego controlado con placebo encontró una reducción del 56% de la frecuencia de los ataques en comparación con una reducción del 27% en el grupo placebo. Otro ensayo aleatorizado, multícéntrico, abierto, con dosis flexibles, halló una reducción del 31% en comparación con el 50,1% conseguido por la nifedipina, lo que sugiere que el ginkgo puede no ser tan eficaz como la nifedipina. Sin embargo, teniendo en cuenta que gingko no tiene efectos adversos y fue bien tolerado, puede ser de utilidad para otras investigaciones.

Tratamientos farmacológicos

Varios ensayos controlados aleatorizados en curso pueden conducir a un aumento del número de tratamientos para el fenómeno de Raynaud. Sin embargo, hasta la fecha, no se han publicado guías terapéuticas.

Los autores analizan los fármacos no aprobados para ser usados en el fenómeno de Raynaud que son utilizados actualmente para el tratamiento de esta enfermedad y que el médico puede decidir utilizar según el caso, teniendo la precaución de equilibrar la evidencia de la eficacia con la de la toxicidad. También es importante examinar los medicamentos que agravan los síntomas.

Vasodilatadores

Bloqueantes de los canales de calcio: el más utilizado para el tratamiento del fenómeno de Raynaud es la dihidropiridina, sin acción cardioselectiva. La nifedipina promueve la relajación de las células musculares lisas vasculares y por lo tanto conduce a la vasodilatación. Un meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados comprobó que la nifedipina (10-20 mg, 3 veces/día) redujo 2,8-5,0 veces por semana el número de ataques y el 33% de la gravedad.

Sin embargo, los efectos pueden ser de corta duración, y se requieren antagonistas del calcio de acción más prolongada como la amlodipina o el diltiazem. Lamentablemente, los pacientes suelen reportar efectos adversos preocupantes como hipotensión, enrojecimiento, cefalea y taquicardia, lo que ha dado lugar a la investigación de tratamientos alternativos.

Nitratos tópicos:un estudio controlado aleatorizado de 33 pacientes comprobó que el gliceriltrinitrato tópico aplicado en el dorso del dedo provocó vasodilatación digital con menos efectos secundarios sistémicos que los nitratos por vía oral. Dos grandes ensayos clínicos recientes, aleatorizados y controlados, de MQX-503, una nueva formulación de nitroglicerina aplicada en el dedo afectado redujo la gravedad del fenómeno de Raynaud, pero no la duración o la frecuencia de los ataques. La evidencia sobre nitritos tópicos es limitada pero los resultados de los trabajos actuales pueden brindar pruebas más firmes acerca de su eficacia.

Prostaglandinas:las prostaglandinas tienen efectos vasodilatadores y antiproliferativos e inhiben la agregación plaquetaria. Sus efectos colaterales son similares a los de los bloqueantes de los canales de calcio y para cuando estos bloqueantes fracasan, la European League Against Rheumatism recomienda el uso de prostaglandinas. Los estudios con iloprost intravenoso comprobaron que reduce la frecuencia y la gravedad de los ataques. Un estudio aleatorizado mostró que el uso cíclico es beneficioso por la adherencia del paciente y su mejor calidad de vida.

Sin embargo, dos estudios aleatorizados controlados hallaron que el iloprost solo fue un poco mejor que la nifedipina. Como el iloprost es más caro, la European League Against Rheumatism aconseja a la nifedipina como medicamento de primera línea. Un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo y aleatorizado halló que la administración de prostaglandinas orales a pacientes con fenómeno de Raynaud es menos efectiva que la intravenosa, aunque dosis mayores pueden brindar más beneficios. En la actualidad se está estudiando el treprostinil, un análogo de la prostaglandina oral.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafil, tadalafil y vardenafil): estos inhibidores rompen el cGMP (monofosfato de guanosina cíclico) de las células endoteliales. La inhibición de esta enzima aumenta la cantidad de cGMP disponible para promover la relajación del músculo liso vascular y el flujo sanguíneo. Un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo fijó la dosis durante todo el estudio, y dos series de casos hallaron una disminución de la frecuencia y gravedad de los ataques en pacientes tratados con sildenafil oral pero no con el tadalafil, en comparación con el placebo.

Estos inhibidores también mejoran el puntaje y la cicatrización de las heridas en pacientes con fenómeno de Raynaud. Los beneficios de estos fármacos administrados por vía oral y su buena tolerancia indican que puede ser un tratamiento efectivo para los pacientes con fenómeno de Raynaud grave y discapacitante, aunque se requieren más estudios para confirmarlo.

Antioxidantes: La N-acetilcisteína actúa como un vasodilatador modulando al vasodilatador adrenomedulina. Recientemente, un estudio de observación halló que los antioxidantes disminuyeron la frecuencia y la gravedad de los ataques. El número de úlceras digitales y curación de las úlceras también mejoró.

Inhibidores de la vasoconstricción

Antagonistas de los receptores de angiotensina: un estudio aleatorizado controlado mostró que el losartán reduce más la frecuencia y gravedad de los ataques que la nifedipina. La European League Against Rheumatism recomienda su uso pero esta recomendación es informal debido a que no hay evidencia suficiente.

Inhibidores de la reconversión de angiotensina: estos fármacos ya no se recomiendan debido a que un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo comprobó que no reducen las úlceras digitales ni la frecuencia o gravedad de los ataques.

Bloqueantes de los adrenorreceptores α1: solo se cuenta con evidencia de bajo nivel proveniente de un estudio transversal de 24 pacientes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que muestra que el prazosin puede reducir la frecuencia pero no la gravedad de los ataques, comparado con el placebo. Sin embargo, el prazosin raramente es utilizado para el tratamiento del fenómeno de Raynaud debido a sus potenciales efectos adversos que superan a sus beneficios.

Antagonistas de los receptores de endotelina (bosentan): la endotelina es un vasoconstrictor potente del músculo liso vascular. Entre sus acciones, ejerce un efecto constante sobre la vasculatura.  El estudio Randomized Placebo Controlled Investigation of Digital Ulcers in Scleroderma (RAPIDS-1 y 2) ha mostrado que el número de úlceras digitales nuevas en pacientes con fenómeno de Raynaud secundario disminuyó significativamente cuando fueron tratadas con bosentan. La European League Against Rheumatism recomienda su uso cuando los síntomas son refractarios al tratamiento con bloqueantes de los canales de calcio y prostaglandinas.

Inhibidores de la recaptación de serotonina: se desconoce cuál es el papel exacto de estos fármacos en el tratamiento del fenómeno de Raynaud. Estos agentes bloquean la recaptación de serotonina, la cual posee acción vasoconstrictora. Un estudio piloto de 53 pacientes mostró que la fluoxetina reduce la gravedad y frecuencia de los ataques del fenómeno de Raynaud primario, comparada con la nifedipina. Su efecto en el fenómeno de Raynaud secundario es menos pronunciado. Una revisión de Cochrane de un número pequeño de estudios concluyó que otro inhibidor de la recaptación de serotonina, la ketanserina, no tuvo efectos terapéuticos beneficiosos para esta afección. Este agente puede servir en pacientes que no toleran otros fármacos debido a la hipotensión, pero se requiere mayor investigación.

Toxina botulínica A: bloquea la vasoconstricción y, aunque no hay estudios con control ciego contra placebo, los informes preliminares han sugerido que puede mejorar los síntomas, disminuir la frecuencia de los ataques y mejorar la cicatrización de las úlceras digitales.

Otros
Estatinas: luego de haber observado que las estatinas afectan la función endotelial, un estudio aleatorizado de 2008 comparó la atorvastatina con el placebo en pacientes con fenómeno de Raynaud asociado a esclerosis sistémica. Comparado con el placebo, este tratamiento redujo el número de úlceras digitales como así los marcadores endoteliales.

Aspirina: aunque no hay evidencia firme que avale su uso en pacientes con fenómeno de Raynaud, es común su administración diaria para los pacientes que no tienen contraindicaciones.

¿Es terapéutica la cirugía?

La cirugía puede estar indicada en ciertos pacientes con fenómeno de Raynaud grave y discapacidad. Las intervenciones quirúrgicas incluyen la reconstrucción arterial, la simpaticectomía periférica, la embolectomía, el desbridamiento de las úlceras o, una combinación de esas técnicas.

Hoy en día no se recomienda la simpaticectomía cervical porque los estudios de observación mostraron que no es eficaz a largo plazo y se acompaña de efectos adversos intolerables—se puede llegar a requerir la amputación digital. Un estudio terapéutico con evidencia grado III mostró que la simpaticectomía de la arteria digital (palmar) puede favorecer la cicatrización completa y disminuir el número de úlceras, aunque es un procedimiento altamente especializado. Por otra parte, este beneficio no se observa cuando la isquemia digital es crónica.

La arteriólisis descompresiva y la reconstrucción arterial pueden hacerse en forma simultánea. En la ulceración crónica y la isquemia digital crítica, el desbridamiento quirúrgico puede reducir la necesidad de amputación ante el desarrollo de una osteomielitis.

Consejos para no especialistas Examinar cuidadosamente a los pacientes con síntomas molestos del fenómeno de Raynaud, en busca de una enfermedad subyacente, aunque el 80-90% no tendrá una causa identificable   Ofrecer opciones terapéuticas conservadoras a todos, incluso a quienes esperan la atención especializada o los resultados de los estudios: evitar el estrés y el frío, dejar de fumar y garantizar que las extremidades se mantengan calientes.   La nifedipina es el único fármaco autorizado para ser usado en el fenómeno de Raynaud,; otros tratamientos eficaces se utilizan sin licencia y es preferible que la prescripción sea hecha por un especialista.   Siempre que sea posible, derivar a un especialista a los pacientes con una enfermedad de base, a los que presentan signos de ulceración o isquemia digital y, a aquellos cuyos síntomas no mejoran con el tratamiento con un bloqueante de los canales de calcio.

 

Raquitismo en pediatría

Su causa es la ausencia de fosfato en las placas de crecimiento y en las superficies de mineralización ósea debido a insuficiente suministro de vitamina D, ya sea a partir de la exposición al sol o la dieta, es la causa principal.Autor: Charlotte Jane Elder, Nicholas J. Bishop The Lancet, Volume 383, Issue 9929, Pages 1665 - 1676, 10 May 2014

Desarrollo

Introducción
Hace un siglo, el raquitismo afectó a más del 25% de los niños en el Reino Unido. Hoy en día, el raquitismo es una de las enfermedades no trasmisibles más comunes en los niños del mundo en desarrollo,  y se piensa que está de nuevo en alza en el Reino Unido, a pesar de que los últimos datos fiables muestran que el grado de aumento es escaso.
El raquitismo se caracteriza por deformidad ósea y retraso en el crecimiento. Deformidades de las extremidades inferiores tales como piernas en arco, rodillas valgas, y otros cambios pueden causar pronunciada discapacidad, y las niñas con deformidad pélvica pueden morir durante un parto obstruido. Pueden ocurrir efectos a largo plazo sobre la salud del esqueleto con reducción del tamaño y la masa del hueso que predispone a fracturas por osteoporosis más adelante en la vida.
La definición patológica del raquitismo, la falta de mineralización del hueso recién formado, significa que el osteoide preformado no está mineralizado (osteomalacia) y que la calcificación endocondral en el cartílago de crecimiento está ausente o reducida, con deformidad asociada de la placa de crecimiento. Estas características son el resultado de la deficiencia de vitamina D en la mayoría de los casos, por lo general con una historia clínica fácilmente discernible y características bioquímicas y cambios radiológicos asociados (Tabla 1).
Lo que queda poco claro es si existe un umbral absoluto para la vitamina D, por debajo del cual el raquitismo es inevitable; el raquitismo también puede ocurrir cuando la vitamina D está dentro del rango asociado con la máxima absorción de calcio, pero la ingesta de calcio es baja.
En raros casos, las anomalías que afectan principalmente el metabolismo del fostato o la mineralización del tejido óseo podrían ser la causa. La comprensión de las complejidades de la homeostasis del fosfato aún está en evolución. Este artículo abordará estas cuestiones y otras áreas de controversia, como la contribución de los niveles bajos de vitamina D a las fracturas en la infancia.

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Contexto histórico
La descripción original del raquitismo es atribuida diversamente a Whistler o Glisson, ambos ejerciendo en Inglaterra a mediados del 1600. El origen de la palabra en sí es poco claro, posiblemente en relación con el término alemán "wricken" que significa “torcido”. Glisson diferenció claramente el raquitismo del escorbuto infantil en base a observaciones post-mortem, aunque su tratamiento recomendado de ligaduras de lana de cordero a las piernas era claramente inadecuado.
En 1861-62, Trousseau identificó la ausencia de la luz solar y la mala nutrición como probables causas de raquitismo y sugirió remedios apropiados, incluyendo el aceite de hígado de bacalao. En 1890, Palm comentó sobre la relación entre el aumento de la latitud (y por lo tanto la disminución de la exposición al sol) y el raquitismo. Hess y Unger en 1916 realizaron un estudio controlado aleatorizado y mostraron los efectos positivos del aceite de hígado de bacalao sobre el raquitismo clínico en el distrito de Columbia de Nueva York, antecediendo a la obra clásica de Mellanby quien creó y luego curó el raquitismo en perros privados de la luz del sol y alimentados con papillas.
Hess y Unger también curaron el raquitismo infantil a través de la exposición a la luz solar. Daniels y colegas observaron que los lactantes alimentados con aceite de hígado de bacalao, además de su dieta normal, crecían más rápidamente que aquellos que recibían la misma dieta sola.
En 1932, Windaus caracterizó químicamente a la vitamina D2 y a la vitamina D3, hecho sucedido por los estudios clínicos de Jeans y Stearns en orfanatos americanos en los que lactantes con alimentación fluida recibieron diferentes dosis de vitamina D2 o vitamina D3. Los lactantes que recibieron 8,5-10 µg (340 a 400 unidades) de vitamina D al día tenían un promedio de 2 cm más de largo al año de edad que los niños que recibieron 1,5 -3,4 µg (60 a 135 unidades).
Los lactantes con la dosis más baja expuestos a la luz solar crecieron más rápidamente que aquellos con la mayor dosis que no fueron expuestos a la luz solar. En  posteriores estudios, los lactantes que recibieron dosis mayores a 45 µg por día (1800 unidades por día) crecieron menos rápidamente, y su tasa de crecimiento mejoró cuando la dosis se redujo a 10 - 15 µg por día (400 a 600 unidades por día). Estudios recientes no han mostrado un crecimiento más lento con estas dosis más altas. Los regímenes de dosis iniciales se reflejan en las actuales ingestas diarias recomendadas para el Reino Unido.

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Metabolismo y acciones de la vitamina D
La vitamina D2 (ergocalciferol) se obtiene sólo de la dieta, mientras que la vitamina D3 (colecalciferol) se encuentra en el aceite de hígado de bacalao y pescado graso y es la forma sintetizada en la piel. La luz del sol, específicamente los rayos ultravioleta B en el rango de 290-315 nm, convierte el 7-dehidrocolesterol en pre-vitamina D3.
A una temperatura normal de la piel, la pre-vitamina D3 se isomeriza térmicamente durante un período de horas a vitamina D3. Aunque se podría esperar un aumento de los efectos biológicos de la forma natural (vitamina D3), en la década de 1930 Jeans y Stearn añadieron una u otra forma a la leche y las dos fueron igualmente efectivas en la prevención del raquitismo y en la mejora del crecimiento lineal, y ambas tienen efectos equivalentes a concentraciones plasmáticas de 25 – hidroxi vitamina D (calcidiol, 25OHD) elevadas.
La vitamina D se une a la proteína de unión de la vitamina D y es transportada al hígado para su 25 - hidroxilación (la principal enzima es la CYP2R1) y luego al riñón. El complejo proteína de unión de la vitamina D - 25OHD es excretado y luego reabsorbido en el túbulo proximal a través de los receptores endocíticos megalina y cubilina, donde es sometido a 1 - hidroxilación por la CYP27B1 resultando en el metabolito activo 1,25-hidroxi vitamina D (calcitriol,1,25 (OH)2D). La ausencia de la enzima CYP27B1 resulta en raquitismo vitamina D dependiente  tipo 1A y su tratamiento requiere el uso de calcitriol o de 1α - calcidol.
La 1,25 (OH)2D se une al receptor de la vitamina D, la cual heterodimeriza con el receptor de ácido retinoico para formar un complejo ligando-receptor que se dirige específicamente a elementos de respuesta en el genoma. Las mutaciones en el dominio de unión al ligando del receptor de vitamina D que resultan en raquitismo se pueden superar en algunos casos con altas dosis de calcitriol; sin embargo, las mutaciones en el dominio de unión del ADN no suelen responder a este tratamiento.
Los lactantes afectados presentan hipocalcemia y raquitismo severo, y son típicamente alopécicos. Tales niños necesitan altas dosis de infusiones de calcio por vía intravenosa todos los días hasta los 2 años de edad, y luego altas dosis orales de calcio. Se han descripto casos raros con receptor de vitamina D intacto, pero con interacción con proteínas anormales previniendo o reduciendo la transcripción. Tanto la 1,25 (OH)2D como la 25OHD son degradadas inicialmente por la enzima vitamina D 24 -hidroxilasa, codificada por la CYP24A1, cuya ausencia puede causar hipercalcemia idiopática infantil.
La principal acción de la 1,25 (OH)2D es aumentar la absorción de calcio a nivel intestinal por  regulación hacia arriba del canal de calcio TRPV6, el transportador intracelular calbindina D, y la bomba de calcio PMCA1b para mover el gradiente de concentración de calcio de los enterocitos al suero.
La absorción de calcio se reduce en un 70-75% en animales sin el receptor de la vitamina D; sin embargo, la posibilidad de que haya un umbral de 25OHD o de 1,25 (OH)2D para la reducción de la absorción de calcio no está clara.
La absorción de calcio fraccional en niños con bajas concentraciones de 25OHD (25-50 nmol/L) es de 0,34 en comparación con 0,28 a altas concentraciones de 25OHD (50-80 nmol/L), es decir, se absorbe más calcio de la dieta a menores concentraciones de 25OHD que a concentraciones más altas. Need y colegas revisaron los registros de 319 adultos con datos sobre la absorción integral de calcio y el perfil óseo y concluyeron que la absorción de calcio no cae hasta que la concentración de 25OHD es menor a 10 nmol/L; sin embargo, ya que no se ha realizado un trabajo similar en la población pediátrica y que las necesidades de calcio de los adultos son más bajas que las de los niños, no está claro cómo esto se extrapola a los niños en crecimiento.
Además, la 1,25 (OH2)D actúa en concierto con factores derivados de osteoblastos para aumentar la resorción ósea osteoclástica. Por lo tanto, el papel de la vitamina D en la homeostasis ósea parece ser principalmente mantener las concentraciones séricas de calcio por arriba del umbral a partir del cual se producen las alteraciones neuromusculares.

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Fisiopatología
La ausencia de fosfato resulta en los cambios característicos de la placa de crecimiento observados en el raquitismo. Sabbagh y colaboradores investigaron diferentes modelos en ratones (depleción dietaria, hipofosfatemia ligada al X, y eliminación del receptor de vitamina D) y mostraron que el defecto unificador fue el fracaso de los condrocitos hipertróficos para someterse a la apoptosis, un proceso que es dependiente de la fosforilación de la caspasa 9 en dichas células. En la deficiencia de vitamina D el fosfato en ayunas es bajo, con pérdida del fosfato desde el riñón, así como con elevación de la hormona paratiroidea en respuesta a la disminución de la oferta de calcio.
Algunas de las formas determinadas genéticamente de raquitismo hipofosfatémico pierden fosfato como resultado de la inhibición del co-transportador renal de sodio-fosfato. En estas formas de raquitismo, existen concentraciones circulantes aumentadas de factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FCF23), un miembro de los factores endocrinos de crecimiento fibroblástico que no tienen dominios de unión de sulfato de heparina, y por lo tanto no se limitan a la matriz extracelular.
La unión del FCF23 al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos requiere la presencia del αklotho; la ausencia ya sea del αklotho o del FCF23 en el hombre resulta en hiperfosfatemia y calcificación ectópica. La secreción de FCF23 es estimulada por el aumento de la ingesta de fosfato, por la 1,25 (OH)2D y por la hormona paratiroidea en algunos estudios.
A su vez, el FCF23 regula hacia abajo a la enzima CYP27b1 renal que crea la 1,25 (OH)2D y regula hacia arriba a la 24-hidroxilasa que destruye la 1,25 (OH)2D. Aunque se requiere de fosfato para la curación de la placa de crecimiento, la osteomalacia y la inclinación hacia la  deformidad de huesos largos en niños con raquitismo hipofosfatémico requiere de la 1,25 (OH)2D para resolver.
En los sitios de remodelación ósea, donde el hueso nuevo reemplaza al hueso viejo, y en la superficie perióstica ósea, la ausencia de fosfato resulta en la falla de la mineralización del componente fibroso del hueso, el osteoide. Se cree que el equilibrio de los inhibidores de la mineralización, tales como pirofosfato y fosfato, en la iniciación y propagación de la deposición de cristales minerales en la matriz ósea se encuentra bajo control local.
Los miembros de la familia de proteínas SIBLING (pequeño ligando de unión a integrina, glicoproteína ligada a N), que incluyen a la proteína de la matriz de la dentina 1, tienen un papel importante en la regulación de la mineralización del tejido óseo a través del balance del fosfato y de los inhibidores de la mineralización en la superficie del hueso. Las mutaciones de la proteína de la matriz de la dentina 1 resultan en raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 1. Sin embargo, con excepción de esta proteína, las proteínas SIBLING alteradas no producen un fenotipo raquítico en el hombre.
Todas las proteínas SIBLING contienen una fracción de matriz extracelular fosfoglicoproteica rica en ácido serina aspartato (conocida como ASARM) o una fracción peptídica escindible. El péptido ASARM se une fuertemente a la hidroxiapatita, puede inhibir directamente la mineralización ósea, puede provocar hipofosfatemia a través de la inhibición del co-transportador renal de sodio - fosfato, y podría ser un sustrato para el PHEX.
La similitud entre los fenotipos clínicos y bioquímicos en el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X y en el raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 1 sugiere que el PHEX y la proteína de la matriz de la dentina 1 actúan en la misma vía para regular la expresión del FCF23. La proteína de la matriz de la dentina 1 y el FCF23 se expresan principalmente en los osteocitos localizados en la profundidad ósea y el PHEX en osteoblastos situados en la superficie ósea. El proceso de mineralización osteoide afecta el desarrollo de los osteoblastos que se convertirán en osteocitos.
Los procesos en los que se basan las interacciones son por lo tanto espacial como temporalmente complejos y podrían afectar otros aspectos de la estructura ósea. Cabe destacar que las radiografías de los huesos de pacientes con raquitismo hipofosfatémico heredado a menudo muestran esclerosis más que la osteopenia típica de las formas de enfermedad de la vía de la vitamina D.
La hipofosfatasia infantil, en la que la ausencia o deficiencia severa de fosfatasa alcalina tisular inespecífica resulta en insuficiencia para despejar el pirofosfato y otros inhibidores de la mineralización, se presenta con un fenotipo raquítico severo en los primeros días y meses de vida; las formas perinatales e infantiles tienen una tasa de mortalidad superior al 50%. Se ha reportado que la terapia de reemplazo con enzima recombinante orientada al hueso presenta algunos beneficios.

Tabla 1: Historia clínica y examen para el raquitismo inducido por deficiencia de vitamina D

Raquitismo en lactantes prematuros
El raquitismo se ha descripto repetidamente en los recién nacidos prematuros. Claramente, el suministro inadecuado de sustratos minerales, más que la deficiencia de vitamina D, es la causa principal. La mayoría de los lactantes afectados nacen con menos de 28 semanas de gestación o han tenido muchas dificultades que resultan en un retraso en el establecimiento de la alimentación enteral, y algunos podrían tener una enfermedad pulmonar crónica que requiere el uso de esteroides y diuréticos causando hipercalciuria.
Los niños con esta historia, y en particular aquellos que desarrollan hiperbilirrubinemia conjugada, presentan un aumento del riesgo de fracturas. El riesgo de fractura está probablemente aumentado aún más en estos niños por los períodos de inmovilización asociados con la enfermedad durante su estadía hospitalaria. Las fracturas de las costillas pueden estar ocultas y ser consecuencia de la fisioterapia.
La prevalencia de este tipo de fracturas al alta es poco clara porque las radiografías de tórax a la salida de la unidad neonatal no son una parte rutinaria de la atención; sin embargo, datos recientes sugieren que alrededor del 2% tiene fracturas de costillas en el primer año de vida.
Raquitismo, bajo nivel de vitamina D, y fracturas en lactantes nacidos a término
La medida en que la mineralización osteoide reducida disminuye la fuerza ósea en los primeros estadíos del raquitismo no está clara. Casos de una fractura, pero no de varias, han sido notificados en lactantes y niños con raquitismo. No se ha reportado asociación entre los niveles bajos de vitamina D en ausencia de raquitismo y el aumento de riesgo de fractura durante la infancia. Los datos sobre la frecuencia de raquitismo clínico en los lactantes que presentan hipocalcemia inducida por deficiencia de vitamina D son escasos, y los datos sobre el riesgo de fracturas posteriores están ausentes. Estas importantes cuestiones deben ser aclaradas.
Estos datos son necesarios tanto para aconsejar a los padres sobre el manejo de los lactantes con un riesgo potencialmente mayor de fractura, como para aclarar mejor el grado en que las medidas bioquímicas tales como la concentración baja aislada de 25OHD deben ser tenidas en cuenta en casos de sospecha de abuso infantil.
Trabajar con la definición de deficiencia de vitamina D
El consenso es que, como es la forma circulante de vitamina D con la vida media más larga, la 25OHD sérica es el marcador más adecuado del estado de la vitamina D. La controversia continúa, sin embargo, acerca de la definición de los umbrales de 25OHD para la suficiencia y deficiencia de vitamina D.
Qué se considera como normal depende del criterio de valoración clínica de interés, y se han propuesto umbrales de 25 a 100 nmol/L. El valor puede diferir en consideración de la salud general óptima y la buena salud ósea o en base a la necesidad de prevenir el raquitismo y la osteomalacia. La mayoría de los estudios en búsqueda de un estado óptimo de vitamina D para una buena salud han sido realizados en adultos y es probable que el valor de los niños difiera y varie con la edad.
Los autores desconocen la concentración absoluta de 25OHD que inequívocamente confiere una buena salud general u ósea en los niños. Claramente, a medida que la vitamina D disminuye, el riesgo de problemas de salud aumenta, pero hay muchos ejemplos de concentraciones muy bajas de 25OHD sin evidencia de raquitismo.
Entre los pediatras del Reino Unido, parece haber un acuerdo incipiente de que una 25OHD sérica de menos de 25 nmol/L representa deficiencia con una mayor probabilidad de raquitismo, mientras que menos de 50 nmol/L representa insuficiencia. A nivel mundial, existe apoyo para un mayor punto de corte pero diferentes organizaciones defienden diversas definiciones. La Guía de Práctica Clínica de la Sociedad de Endocrinología del 2011 (EE.UU.) define un valor mayor a 72,5 nmol/L como óptimo, menor a 50 nmol/L como deficiente, y concentraciones intermedias como insuficientes.
El Instituto de Medicina (EE.UU.) considera a las concentraciones de 25OHD menores a 30 nmol/L como deficiencia, punto de corte apoyado por los gobiernos de EE.UU. y de Canadá, y de manera similar la Sociedad de Endocrinología Pediátrica Lawson Wilkins, actualmente Sociedad de Endocrinología Pediátrica, define deficiencia como menos de 37,5 nmol/L e insuficiencia entre 37,5 nmol/L y 50 nmol/L.
Algunos médicos abogan la identificación de concentraciones de 25OHD séricas que indiquen un aumento del riesgo de eventos adversos en lugar de definir la deficiencia. La falta de consenso demuestra la importancia de tener en cuenta las covariables, como la ingesta de calcio, y de la falta actual de estudios controlados a gran escala mostrando los beneficios de la vitamina D administrada, ya sea en el hueso o en la salud general de los niños de diferentes edades.
Causa de raquitismo por deficiencia de vitamina D
La vitamina D fetal es adquirida por completo de la madre y sus concentraciones dependen del estado de la vitamina D materna, que a menudo es baja en las mujeres en edad fértil. La 25OHD materna atraviesa la placenta y experimenta una conversión placentaria a 1,25(OH)2D. Al nacer, las concentraciones de 25OHD en sangre de cordón se correlacionan estrechamente con las concentraciones maternas y varían del 68% al 108%.
Las madres repletas de vitamina D dan a luz niños repletos de vitamina D, y ocurren casos raros de raquitismo congénito en bebés nacidos de madres osteomalácicas. La leche materna es una fuente pobre de vitamina D, conteniendo menos de 1.5 µg/L (60 UI/L), a menos que las madres estén tomando dosis cercanas a las farmacológicas de 100 µg/día (4.000 unidades por día) de vitamina D. Los niños nacidos de madres repletas de vitamina D tendrán concentraciones séricas de vitamina D consistentes con deficiencia después de solo 8 semanas de alimentación materna exclusiva.
La exposición a la luz solar se reduce al vivir en la latitud, porque la síntesis de vitamina D se produce insignificantemente en latitudes mayores a 35° en el hemisferio norte y mayores de 32° en el hemisferio sur durante los meses de invierno.
La cobertura por costumbres religiosas o culturales y como medida de protección solar reduce sustancialmente la exposición cutánea a la luz ultravioleta B, al igual que el uso de protector solar.
La contaminación atmosférica en naciones en rápido proceso de industrialización podría recapitular los problemas del Reino Unido desde hace un siglo. La misma cantidad de síntesis de vitamina D exige un aumento de la exposición solar en individuos de piel oscura en comparación con los individuos de piel clara.
La fisiopatología del raquitismo es tal que es más aparente, y por lo tanto clínicamente más evidente, en períodos de máximo crecimiento, en particular en los primeros 2 años de vida, y también durante el estirón de la adolescencia. La presentación más típica para un niño con raquitismo es en el contexto de una insuficiencia materna debido a piel oscura, sin suplementos durante el embarazo, y con lactancia materna a largo plazo sin suplementación del lactante.
Hipocalcemia y deficiencia de vitamina D
La primera presentación es la hipocalcemia neonatal (temprana, a menos de 1 semana de vida; tardía, a las 2-4 semanas), lo que puede dar lugar a temblores o progresar a convulsiones generalizadas. Maiya y colegas informaron de una serie de 16 pacientes con insuficiencia cardíaca con compromiso de vida secundaria a hipocalcemia y presunta deficiencia de vitamina D.
En un estudio retrospectivo de 11 años de duración con casos de 126 niños que se presentaron con deficiencia de vitamina D (< 50 nmol/L) o raquitismo en los centros pediátricos de Sydney, Australia, las convulsiones por hipocalcemia fueron la presentación más común observada en un tercio de los casos. En la región central oeste del Reino Unido, Callaghan y colegas reportaron que una cuarta parte de las presentaciones con  síntomas de deficiencia de vitamina D eran debido a convulsiones por hipocalcemia, aunque las piernas arqueadas fueron frecuentes (46%).
Medición de los niveles de vitamina D
Aunque la 1,25(OH)2D es el producto activo de la síntesis de vitamina D, su cuantificación se ve obstaculizada por su presencia en cantidades picomolares (la 25OHD circula en nanomoles) y una vida media sustancialmente más corta que la 25OHD. Además, como paso limitante en la síntesis de la vitamina D, la concentración de 25OHD necesita ser reducida sustancialmente antes de que haya cualquier efecto en las concentraciones séricas de 1,25(OH)2D, que pueden ser engañosamente normales o aún altas debido a hiperparatiroidismo.
La medición de 25OHD es analíticamente difícil. Hasta hace poco, no había métodos o materiales de referencia estándar, resultando en mucha variabilidad entre laboratorios. Hoy en día, la técnica gold estándar para la medición del estado de la vitamina D, y que permite la medición separada de 25OHD total, 25OHD2 y 25OHD3, es la espectrometría de masas-cromatografía líquida con dilución de isótopos (EM/EM-CL).
El método EM/EM-CL no está exento de problemas. Diferentes laboratorios utilizan diversos métodos, causando una alta variabilidad entre laboratorios, con datos del Sistema Internacional de Aseguramiento de la Calidad de la Vitamina D mostrando sobre-estimaciones y sub-estimaciones. Además, las técnicas de extracción presentes no remueven la 3-epi-25OHD (no detectada usualmente por inmunoensayo), que inicialmente se pensó que estaba presente en sólo el 22,7% de las muestras infantiles (contribuyendo en un 8,7 - 61,1% a la 25OHD total), pero más recientemente se informó que contribuye en aproximadamente el 5% del total de 25OHD (rango 0 – 25,5%) en un 99% de las muestras de pacientes de todas las edades. La actividad biológica del epímero 3 es poco clara.

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Incidencia y prevalencia
Los datos exactos de incidencia y prevalencia son socavados por la ausencia de un instrumento de detección robusto, sin consenso mundial para un punto de corte para la deficiencia de vitamina D, y confusión acerca de la diferencia entre deficiencia de vitamina D y raquitismo. A nivel mundial, la incidencia de raquitismo parece estar en aumento, aunque no hay buenos datos actualizados disponibles.
Los valores de prevalencia publicados anteriormente varían desde el 70% en Mongolia, hasta el 42% en Etiopía, 9% en Nigeria, 3,3% en Gambia, y 2,2% en Bangladesh. En el noroeste de Inglaterra, se informó que el 1,6% de la población predominantemente asiática tenía raquitismo. En Hokkaido, en el norte de Japón, una estimación de la incidencia de raquitismo fue de nueve niños por 100.000 entre 1999 y 2004 para los niños menores de 4 años de edad. En Dinamarca, la incidencia media durante 20 años fue de 2,9 casos por 100.000 niños por año, y 5,8 casos por 100.000 niños por año en aquellos menores de 3 años. En el este de Turquía, la prevalencia de raquitismo en los niños que acudieron a consulta externa pediátrica fue del 0,1%.
Un estudio de vigilancia de Australia estimó la incidencia general de la deficiencia de vitamina D y el raquitismo en los niños menores de 15 años de edad como 4,9 casos por 100.000 niños al año, 98% de los cuales eran de piel morena u oscura. La Encuesta Nacional de Nutrición y Dieta del Reino Unido del 2011 midió la 25OHD sérica en 160 jóvenes de entre 11 a 18 años e informó una media de 44,6 nmol/L para los varones y 42,2 nmol/L para las niñas, mostrando amplia insuficiencia y probable deficiencia.
El aparente aumento del raquitismo se ha visto en todo el mundo. La ocurrencia de raquitismo deficiente de vitamina D en las áreas de los trópicos donde las costumbres culturales y religiosas no impiden la exposición adecuada a la luz del sol ha llevado a la sugerencia de un rol casual para una dieta baja en calcio y rica en fitato.
Un estudio reciente de casos y controles realizado en la India no mostró diferencias en las concentraciones de 25OHD, pero si un ingreso dietario mucho más bajo de calcio y más alto de fitatos en el grupo con raquitismo. Se han observado menores concentraciones de calcio en la leche materna de madres de niños raquíticos. Se ha reportado que los cambios raquíticos radiológicos y bioquímicos vistos en los niños hipocalcémicos con suficiente vitamina D (> 25 nmol/L) resuelven rápidamente con la administración de suplementos de calcio a diferencia de con la vitamina D sola, aunque la combinación de ambos fue más efectiva.
El aumento de los casos en los países de altos ingresos se debe probablemente a la mayor circulación de individuos de piel más oscura a climas más templados, ya que personas de origen afro-caribeño y asiático en Europa y de origen afro-americano en América del Norte son en general citadas en las series de casos publicadas. El número de inmigrantes continúa aumentando en el Reino Unido, con datos del censo de 2011 que muestran que el 13% de la población del Reino Unido es ahora nacida en el extranjero, con el mayor número procedente de la India, Polonia y Pakistán.

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Tratamiento
El tratamiento del raquitismo inducido por deficiencia de vitamina D es sencillo y económico y por lo general implica una preparación oral de vitamina D con suplementos de calcio en niños con ingesta dietética pobre o evidencia de hipocalcemia. La elección de la preparación de vitamina D, ergocalciferol o colecalciferol, y el régimen de dosis son temas polémicos.
Han surgido preocupaciones acerca de la efectividad del ergocalciferol en comparación con el colecalciferol, en términos de capacidad para aumentar las concentraciones de 25OHD y precipitar la caída de las concentraciones séricas después de la finalización del tratamiento.
Otros han reportado que el aumento de la 25OHD después de la administración de ambas formas es equivalente, incluyendo dos estudios en poblaciones pediátricas. La mayoría de los documentos de consenso y las directrices de suplementación o tratamiento no recomiendan una forma sobre la otra. Aparte de los estudios de Jeans y Stearns, no existen datos para un resultado funcional que compare las dos formas.
El Formulario Nacional Británico para Niños recomienda cualquier forma de calciferol en dosis de tratamiento por 8-12 semanas, después de las cuales deben utilizarse dosis suplementarias, que los autores recomiendan continuar hasta la finalización del crecimiento lineal.
En términos prácticos, la deficiencia de vitamina D necesitará más tiempo para corregirse con una menor ingesta de vitamina D; como resultado, se sugiere realizar un tratamiento escalonado con vitamina D que tenga en consideración los cambios relacionados con la edad en el tamaño corporal y la tasa de crecimiento (Tabla 2). La insuficiencia de vitamina D (< 50 nmol/L, pero > 25 nmol/L) por lo general se trata con dosis de suplementación más que con dosis de tratamiento.
El Formulario Nacional Británico para Niños recomienda que todos los pacientes que reciben dosis farmacológicas tengan inicialmente un control del calcio sérico una o dos veces a la semana, al igual que cuando el niño tenga náuseas o vómitos. La práctica local de los autores es no supervisar a los pacientes asintomáticos y hacer un perfil óseo y de 25OHD poco después de la finalización del tratamiento.
En los EE.UU., donde se cuenta con una población de diversos orígenes étnicos, las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad de Endocrinología recomiendan el uso de vitamina D2 o vitamina D3 a una dosis de 2000 UI por día o 50.000 UI por semana durante 6 semanas en lactantes de 0-1 años, seguido de una ingesta de mantenimiento de 400 UI por día; se recomienda el mismo esquema para los niños de 1 a 18 años, pero con una dosis de mantenimiento de 600 UI por día.
No se recomienda la administración de vitamina D por inyección intramuscular como una medida de rutina en los niños. La “Terapia Stoss” ("impulso" en alemán) con 600.000 unidades de vitamina D puede dar lugar a hipercalcemia y nefrocalcinosis.
No hay lugar para el uso rutinario de preparaciones 1α - hidroxiladas, como alfacalcidiol o calcitriol, en el tratamiento del raquitismo causado por deficiencia de vitamina D. Estos fármacos se utilizan en el tratamiento del raquitismo hipofosfatémico con FCF23 elevado y en raros defectos de la vía de la vitamina D; también podrían tener un lugar en el tratamiento agudo de la cardiomiopatía hipocalcémica.
Tratamiento del raquitismo hipofosfatémico
En las formas de raquitismo hipofosfatémico asociado con aumento del FCF23 sérico, se requiere la sustitución del fosfato junto con el uso de calcitriol o 1α-calcidiol. Se necesita una revisión periódica en un centro pediátrico especializado en metabolismo óseo para controlar el crecimiento, la deformidad ósea, y las complicaciones asociadas con estos trastornos y su tratamiento, incluyendo abscesos radiculares, craneosinostosis, nefrocalcinosis, e hiperplasia de la glándula paratiroides.
Equilibrar la ingesta de fosfato con la de 1α-calcidiol puede ser difícil especialmente durante los períodos de rápido crecimiento. La deformidad con inclinación resultante en genu varo con una distancia intercondilar de más de 12 cm es probable que requiera corrección quirúrgica; dicha intervención debe hacerse sólo cuando la enfermedad ósea está bajo control. Una buena guía de manejo clínico se publicó en el 2010.
La terapia con anticuerpos anti-FCF23 ha sido evaluada en modelos murinos de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (ratón HYP) y demostró corregir la hipofosfatemia y restaurar la conversión de 25OHD a 1,25(OH)2D, y restaurar el crecimiento longitudinal con mejoría de la osteomalacia. Se ha completado un ensayo fase 1 de dosis única escalonada en adultos, pero aún no ha sido reportado (NCT00830674).
Prevención
La prevención del raquitismo se puede resumir en una adecuada ingesta dietética y exposición a la luz solar. Sin embargo, estos métodos se ven complicados por las campañas de salud pública de alto perfil que asesoran evitar la luz del sol, la necesidad de diferentes estrategias culturalmente sensibles para los grupos de riesgo, y la variación en las guías internacionales de la ingesta diaria recomendada de vitamina D. El cribado de la población no es una opción viable debido a la falta de consenso sobre el punto de corte diagnóstico y de una prueba con niveles adecuados de sensibilidad y especificidad, y los pocos datos a largo plazo para las secuelas de la baja concentración de 25OHD en suero.
Las exhortaciones para exponer la piel a una luz solar adecuada fallan debido a que son contra-culturales, están en desacuerdo con las campañas contra el cáncer de piel, o son inadecuadas debido a la latitud o la temporada.
Evidencia epidemiológica fuerte que vincula la exposición al sol y el cáncer de piel ha llevado a la Asociación Americana de Pediatría a apoyar la directriz que restringe la exposición a la luz solar en los niños y la promoción de la administración de suplementos de vitamina D a lo largo de la infancia.
Estudios en adultos del noroeste de Inglaterra (latitud de 53,5° N) han demostrado que la exposición a la luz solar a niveles recomendados (15 min de exposición sin sombra al mediodía 3 veces por semana con un 35% de superficie de piel expuesta), al tiempo que mejora la concentración de 25OHD es adecuada para las personas de piel blanca, dejando a los participantes del Sur de Asia (n = 15) insuficientes de vitamina D (< 50 nmol/L). El aumento en tres veces de la exposición logró la suficiencia en sólo un cuarto de la cohorte del sur de Asia, mostrando que el consejo de la exposición al sol debe adaptarse al grado de pigmentación de la piel, pudiendo ser inadecuado para una gran proporción de la población.
Las mejoras en la calidad del aire favorecen el acceso de la luz ultravioleta B a la piel. La Ley de Aire Limpio de 1956 en el Reino Unido se cree que ha contribuido a una reducción de los casos de raquitismo desde entonces, por lo que intervenciones gubernamentales similares en los países de rápida industrialización podrían mejorar los valores de 25OHD en la población.
Las directrices mundiales y la ingesta recomendada de vitamina D durante el embarazo varían. Las dosis de suplementación aconsejadas están entre 5 y 100 µg por día (200-4000 UI por día); muchos organismos de asesoramiento recientemente aumentaron la típica dosis de 5-10 µg por día (200-400 UI por día), la cual ha demostrado ser insuficiente para lograr una concentración óptima en sangre de 80 nmol/L (32 ng/mL).
El límite superior considerado como seguro para las mujeres embarazadas y mujeres lactantes se incrementó en Europa después de un gran ensayo de control aleatorio en el que se observó que 100 µg por día (4.000 UI por día) era la dosis más efectiva para lograr suficiencia en ausencia de cualquier evento adverso.
El nivel superior de ingesta asesorado por el Instituto de Medicina de los EE.UU. es similarmente 100 µg por día (4000 UI por día). Un ensayo controlado aleatorio que evalúa la suplementación con dosis más altas está en curso (NCT01060735). Queda establecer los efectos a largo plazo de tal suplementación sobre el esqueleto fetal expuesto.
Aunque sigue habiendo preocupación por la baja adherencia a los programas de suplementación, se han demostrado reducciones en la prevalencia del raquitismo y de la deficiencia de vitamina D sintomática después de las campañas de suplementación universales y dirigidas.
La OMS recomienda la lactancia materna exclusiva hasta los 6 meses de edad. Un lactante de 3,5 kg que ingiere 150 ml/kg/día de leche materna por lo tanto recibiría un poco más de 0,75 µg por día de vitamina D (30 UI por día), menos de la ingesta observada como inadecuada para apoyar el crecimiento lineal normal en los estudios de Jeans y Stearns (inadecuada, 1,5 -3,4 µg por día [60-135 UI por día]; adecuada 8,5 -15 [340-600 UI por día]).
Para aumentar suficientemente la concentración de vitamina D en la leche materna, la suplementación materna tendría que estar en el rango de 100-160 µg por día (4.000 a 6.400 UI por día), pero estas dosis se han probado sólo en estudios piloto y por lo tanto se recomienda la suplementación de los lactantes alimentados a pecho.

El consejo del Departamento de Salud del Reino Unido, basado en el consenso de posición del Comité Científico Asesor sobre Nutrición del 2007, es comenzar la suplementación de los niños amamantados desde los 6 meses de edad. En el año 2012, una carta de los Médicos Jefes del Reino Unido a los médicos de familia, visitadores médicos, farmacéuticos y enfermeras de práctica estableció que "los bebés amamantados pueden necesitar recibir gotas conteniendo vitamina D desde el mes de edad, si su madre no ha tomado suplementos de vitamina D durante el embarazo".
El consumo adecuado no se logrará con la lactancia materna sin suplementación en ausencia de una exposición solar adecuada y por lo tanto el consejo es inconsistente con los datos originales publicados y confuso para los profesionales de la salud.
La sobredosis de vitamina D causará hipercalcemia y nefrocalcinosis. El calcio sérico aumenta con el aumento de la 25OHD; la hipercalcemia ocurre cuando la 25OHD supera los 200 nmol/L. En el Reino Unido, el consumo máximo tolerable de vitamina D para los lactantes y niños hasta la edad de 10 años se ha fijado en 25 µg por día (1.000 unidades por día).
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria ha revisado recientemente sus límites para un máximo de ingesta tolerable de 25 µg por día (1.000 UI por día) en los recién nacidos, 50 µg por día (2.000 UI por día) para niños menores de 10 años, y 100 µg por día (4.000 U por día) para niños mayores de 10 años.
En América del Norte, el Instituto de Medicina establece los mismos límites para los lactantes menores de 6 meses, 37,5 µg por día (1500 UI por día) de los 6 meses a 1 año, 62,5 µg por día (2.500 UI por día) entre el año y los 3 años, 75 µg por día (3.000 UI por día) entre los 4 y los 8 años, y 100 µg por día (4.000 UI por día) como límite superior tolerable.
En la mayoría de los países, la leche de fórmula para lactantes está fortificada para aportar una concentración de vitamina D de 10 µg/L (400 UI/L). En los EE.UU., la leche y los cereales para el desayuno están fortificados y en Canadá, lo están la leche y la margarina. Después de las muertes por hipercalcemia idiopática infantil en la década de 1950 en el Reino Unido, el Departamento de Salud prohibió la fortificación de alimentos con la excepción de los productos untables de color amarillo (margarinas), los cereales, y las fórmulas lácteas para bebés. La fortificación de la harina de chapati que apunta al bajo nivel de vitamina D en la comunidad asiática también demostró ser efectiva en el Reino Unido pero no fue universalmente introducida, aunque la harina fortificada está disponible.

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Resumen
El raquitismo es una enfermedad prevenible y su prevención debe comenzar en el embarazo. La medida más simple para la prevención es una exposición adecuada a la luz solar; sin embargo, en poblaciones en las cuales esto es imposible o inverosímil, debe instituirse la suplementación con vitamina D. No existe un consenso mundial sobre la cantidad de vitamina D ofrecida en la suplementación. El lineamiento del Departamento de Salud del Reino Unido es fragmentario y confuso.
Una dosis de vitamina D de 400 UI por día es suficiente para mantener el estado de la vitamina D en el rango en el cual las consecuencias adversas esqueléticas son muy poco probables, lo que sugiere que un suplemento diario asegura que, independientemente del color de la piel, la latitud, la exposición al sol, la contaminación, y las presiones culturales o sociales, el esqueleto en crecimiento obtenga lo que necesita.
Los autores consideran que hasta que cesa el crecimiento se debe recomendar la suplementación a 10 µg por día (400 UI por día) en todos los individuos, excepto los que tienen una contraindicación conocida (por ejemplo, hipercalcemia o sarcoidosis) y que, sin un programa de suplementación y una campaña de salud pública concurrente, la incidencia de raquitismo probablemente continuará aumentando.

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Comentario: El raquitismo es una enfermedad común en todo el mundo, principalmente debido a insuficiente suministro de vitamina D a partir de la exposición al sol o la dieta. A pesar de ser una enfermedad prevenible, continúan observándose sus manifestaciones clínicas a nivel esquelético. Si bien no existe consenso mundial sobre la cantidad de vitamina D a administrar, se debe fomentar la prevención de este cuadro clínico a través de campañas de salud pública y la suplementación de la población hasta el cese del crecimiento lineal. Estas medidas, junto con una adecuada exposición a la luz solar, contribuirán a disminuir la incidencia de raquitismo a nivel mundial. (Ver Tabla 1 abajo).
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol 

Infiltrados pulmonares migratorios. Síndrome de Goodpasture

Infiltrados pulmonares migratorios. Síndrome de Goodpasture

Un hombre de 24 años consultó por severa anemia (hemoglobina 6,2 g/dl). Él tenía tos seca de 1 mes de evolución, dolor torácico intermitente, progresiva disnea de esfuerzo. El paciente reportó tener ocasionalmente escalofrios y sudoración nocturna. El dijo no tener adelgazamiento ni hemoptisis. Una Rx de tórax tomada 2 semanas antes de la consulta había mostrado infiltrados pulmonares en la región inferior de ambos pulmones (Figura 1A). Después de esa Rx se le indicó un curso de moxifloxacina. El paciente era un fumador. Dos o tres años antes reportó haber estado involucrado en varios episodios de sexo homosexual no protegido con un compañero del que después supo que había tenido relaciones con otros varios compañeros sexuales en el mismo período.
En el examen, el paciente estaba pálido y taquicárdico. Su saturación de oxígeno era de 96% por oximetría de pulso mientras respiraba aire ambiente. Sus pulmones estaban claros a la auscultación. Los tests de laboratorio mostraron una concentración de hemoglobina de 6,2 g/dl (VCM 82fL) y reticulocitos 84 x 10 9/L. La ferritina era de 86 ug/L y la creatinina sérica de 1,1 mg/dl. Su recuento leucocitario era normal. Su LDH, bilirrubina total, RIN, y KPTT estaban dentro de límites normales. Una Rx de tórax mostró una disminución en el infiltrado del lado derecho y un aumento del lado izquierdo (Figura 1B).

Cuales son los próximos tests o procedimientos diagnósticos más apropiados?

A) TAC de tórax.
B) Análisis de orina.
C) Test de HIV
D) Broncoscopía con lavado broncoalveolar.
E) Tests para hemólisis, incluyendo test para crioaglutininas.

Todas las investigaciones mencionadas pueden ser consideradas apropiadas en este punto. En nuestro paciente, el test que condujo al diagnóstico actual fueron B y D
Después de administrarle una transfusión de sangre, con lo que el paciente se sintió mejor, fue dado de alta. Se arregló con el paciente para un seguimiento cercano como ambulatorio a la espera de nuevos síntomas, estado HIV, y nivel de hemoglobina. Se le administró azitromicina por un diagnóstico presuntivo de neumonía por micoplasma, posiblemente asociado a anemia hemolítica por síndrome de crioaglutininas, o anemia secundaria a infección por HIV. El test de HIV se recibió a la semana y fue negativo.
El paciente se presentó nuevamente 6 semanas más tarde con los mismos síntomas. En este momento el nivel de hemoglobina fue de 7,3 g/dl, la creatinina de 1,7 mg/dl, y los análisis de orina mostraron proteinuria (3+) y hematuria microscópica (5+). No había cilindros. Una Rx de tórax mostró empeoramiento de los infiltrados en ambos lados (Figura 2)

Cual es su diagnóstico?
A) Infección por pneumocistis jiroveci.
B) Síndrome de Löffler.
C) Síndrome de Goodpasture.
D) Síndrome de Churg-Strauss.
E) Neumonía criptogénica en organización.

Discusión 

El diagnóstico es (C) síndrome de Goodpasture. La presencia de factores de riesgo parainfección por HIV nos condujo inicialmente a buscar una causa infecciosa. Después que HIV fue descartado, se descubrió hematuria microscópica que aumentó la posibilidad de un síndrome pulmón-riñón. El test para anticuerpos antinucleares y ANCA fueron negativos. Sin embargo, el título de anticuerpos antimembrana basal glomerular estaba elevado a 1:40. La biopsia renal mostró lesiones segmentarias y necrotizantes con formación de semilunar (Figura 3A). La tinción con inmunofluorescencia de la membrana basal glomerular fue fuertemente positiva para IgG (Figura 3B). Las lesiones histológicas como la inmunofluorescencia son hallazgos diagnósticos de síndrome de Goodpasture.
Al paciente se le administró prednisona y ciclofosfamida, y se lo sometió a una serie de plasmaféresis. Después de 3 meses de terapia, los anticuerpos anti membrana basal fueron negativos.Después de 6 meses de seguimiento, el paciente está asintomático, y su creatinina sérica está en valores normales.
El síndrome de Goodpasture es raro, afecta a menos de 1 persona por millón de habitantes. (1)
Los anticuerpos dirigidos contra la membrana basal glomerular son producidos en respuesta a estímulos desconocidos y causan glomerulonefritis. En alrededor de 60% de los casos causan también hemorragia pulmonar por ataque de los anticuerpos a la membrana basal alveolar. El hábito de fumar cigarrillos aumenta el riesgo de compromiso pulmonar. (2) Los pulmones se afectan más frecuentemente en adultos jóvenes.
Los pacientes con manifestaciones pulmonares de síndrome de Goodpastura se presentan con disnea y tos. (3) La hemoptisis ocurre menos frecuentemente. Los infiltrados pulmonares son frecuentemente migratorios, y en ese contexto ocurre deficiencia de hierro.
El término “migratorio” es usado para describir infiltrados pulmonares recurrentes que aparecen y se resuelven en un corto período (días a semanas), con nuevos infiltrados que aparecen y se resuelven en cortos períodos (días o semanas), con infiltrados nuevos que aparecen en distintas zonas de los pulmones. Los infiltrados parecen así, “moverse” o “migrar” en los pulmones a través del tiempo.
Los tests de función pulmonar en pacientes con síndrome de Goodpasture muestran una elevada capacidad de difusión de monóxido de carbono. El pulmón se afecta más probablemente, si hay antecedentes de injuria parenquimatosa por factores tales como la infección, o, más frecuentemente hábito tabáquico.
Síntomas constitucionales, tales como fatiga, pérdida de peso, y fiebre son raros, y a menudo sugieren vasculitis.
El diagnóstico de síndrome de Goodpasture está basado en hallazgos de tests de anticuerpos anti membrana basal glomerular y de la biopsia renal. La biopsia muestra depósitos lineales de IgG a lo largo de la membrana basal, elemento patognomónico de este trastorno (Figura 3B). El tratamiento consiste en altas dosis de prednisona oral y ciclofosfamida en combinación con plasmaféresis. Sin embargo, hay poca evidencia disponible que sostenga este tratamiento. (4) El pronóstico a largo plazo del síndrome de Goodpasture depende del grado inicial de compromiso renal y la severidad de los hallazgos histológicos.
De este caso se pueden extraer tres enseñanzas:
Primero, la hemorragia pulmonar es una importante causa de anemia severa y debe ser considerada en el diagnóstico diferencial. La ausencia de hemoptisis no descarta hemorragia pulmonar significativa.
Segundo, aumentos relativamente pequeños en los niveles de creatinina pueden implicar una severa pérdida de la función renal. El nivel de creatinina de nuestro paciente se elevó solo mínimamente; sus síntomas pulmonares fueron mucho más prominentes. Por lo tanto no se consideró de entrada la posibilidad de síndrome pulmón-riñón. Nuestro ejemplo resalta la importancia de reconocer la relativamente pobre sensibilidad de la creatinina sérica para detectar reducciones tempranas de la tasa de filtrado glomerular en la injuria renal aguda. Los niveles de creatinina sérica cambian poco cuando la tasa de filtrado glomerular cae desde 120 ml/min a 90 ml/min. Pero aumenta significativamente con una reducción de la tasa de filtrado glomerular de 90 ml/min a 60 ml/min. Por lo tanto, los clínicos deben considerar medir directamente la filtración glomerular midiendo el clearence de creatinina cuando existe cualquier grado de incertidumbre en el valor de creatinina sérica.
Tercero, los análisis de orinadeben ser incluidos en análisis de rutina, debido a que son rápidos, baratos y a menudo informativos. Nosotros recién consideramos síndrome de pulmón-riñón en nuestro paciente, cuando nos anoticiamos de la hematuria microscópica. En suma, la hemorragia pulmonar debe ser considerada en cualquier paciente que se presenta con infiltrados pulmonares recurrentes, particularmente si tiene anemia inexplicada.

Tests diagnósticos
Consideraciones en cuanto a la selección de tests diagnósticos incluyen no solo la relevancia del resultado en descartar o confirmar una hipótesis diagnóstica (por ejemplo condiciones que ponen en riesgo la vida) sino también el costo, la facilidad, disponibilidad y velocidad en que el test puede ser realizado. Un test de HIV estuvo ciertamente indicado en este caso, pero los resultados no hubieran estado inmediatamente disponibles en este caso para su uso. Un examen de sangre periférica podría haber sido útil en estrechar el diagnóstico diferencial si la anemia del paciente fuera considerada como secundaria a hemólisis. Sin embargo, los marcadores de hemólisis fueron tranquilizadores. El análisis de orina es barato, fácil y rápido, y permite a los clínicos evaluar la posibilidad de un síndrome pulmón-riñón cuando evaluamos a un paciente con infiltrados pulmonares inexplicables. Por lo tanto, es el mejor test siguiente. La TAC y la broncoscopía son procedimientos más caros que deben ser considerados en algún punto de la evaluación diagnóstica pero que de entrada no ayudan a estrechar el diagnóstico diferencial eficientemente.
Diagnóstico diferencial: la infección con Pneumocystis jiroveci es una infección pulmonar oportunista en pacientes con infección por HIV mal controlada (Tabla 1). Típicamente se presenta como disnea de comienzo insidioso, tos seca, y síntomas constitucionales asociados a infiltrados pulmonares bilaterales. En nuestro paciente, la ausencia de factores de riesgo de inmunocompromiso (por ejemplo uso a largo plazo de corticosteroides, u otra medicación inmunosupresora) y el test HIV negativo, descartan la posibilidad de infecció por Pneumocystis jiroveci.
El síndrome de Löffler consiste en infiltrados pulmonares que están asociados a eosinofilia periférica. Es originado por el pasaje transpulmonar de larvas de helmintos, fundamentalmente ascariasis. Nuestro paciente, muy improbablemente tenga este diagnóstico dado la ausencia de eosinofilia periférica y la carencia de riesgo de tener infección parasitaria.
Pacientes que tienen manifestaciones pulmonares del síndrome de Churg Strauss clásicamente se presentan con síntomas de asma refractaria severa. La ausencia de los hallazgos típicos de la enfermedad, ausencia de eosinofilia periférica, y ANCA negativos descarta el diagnóstico.
La neumonía criptogénica en organización es un trastorno inflamatorio de la pequeña vía aérea, ductos alveolares y alvéolos que frecuentemente mimetiza la neumonía adquirida en la comunidad en su presentación. Es un diagnóstico de exclusión. La hemorragia pulmonar que se encontró en el lavado broncoalveolar confirmó un diagnóstico alternativo de hemorragia alveolar difusa.

Ewan C. Goligher, MD* and Allan S. Detsky, MD PhD
*Department of Medicine; Department of Medicine and Department of Health Policy, Management and Evaluation, University of Toronto, Toronto, Ont.

CMAJ • January 6, 2009; 180 (1). doi:10.1503/cmaj.081117.

Cual es el diagnóstico? Síndrome de Löfgren. Sarcoidosis

Cual es el diagnóstico? Síndrome de Löfgren. Sarcoidosis

Paciente femenina de 27 años con fiebre de 10 días de evolución que presenta la lesión dermatológica observada en la figura. La misma se comporta como dolorosa en forma espontánea pero sobre todo a la palpación de la misma.

La Rx de tórax se muestra más abajo



Cual es el diagnóstico?







El síndrome de Löfgren es una forma aguda de sarcoidosis, frecuente en mujeres escandinavas, judías, africanas y portoriqueñas.
Fue descripto en 1953, y se caracteriza por adenomegalias en hilios pulmonares (Figura 2), eritema nodoso (Figura 1). A veces hay artritis, fiebre y uveitis.
El pronóstico es excelente, y remite al cabo de 2 años. Responde rápidamente al uso de Aines, AAS y esteroides

Cuál es el diagnóstico?

Cuál es el diagnóstico?

Una mujer de 43 años se presentó a una clínica reumatológica con una historia de 6 meses de inflamación progresiva en miembros inferiores en rodillas y tobillos. No tenía antecedentes de condiciones médicas previas, y era no fumadora. Ella decía no sentirse bien. En particular no tenía síntomas ni signos de repercusión de su estado general, así como tampoco síntomas cardíacos, gastrointestinales ni respiratorios tales como tos, fiebre, disnea ni hemoptisis. En el examen físico, presentaba aumento de la temperatura y dolor en rodillas y tobillos, así como hipocratismo en dedos de manos y pies (Figura 1). Los resultados de los tests de laboratorio que incluían hemograma, análisis de orina y tests dirigidos a control de función hepática y renal eran normales. Se diagnosticó artritis reumatoidea, pero la terapia con AINES mejoró solo parcialmente el dolor. El factor reumatoideo era negativo, y los FAN y el péptido cíclico citrulinado fueron negativos. Debido al hipocratismo digital, se ordenaron tests de función respiratoria y ecocardiograma que fueron todos normales. Seis meses más tarde, una Rx de tórax mostró una gran lesión en el lóbulo inferior izquierdo (Figura 2)

Cual es el diagnóstico más probable?

a) Granulomatosis de Wegener.
b) LES con compromiso pulmonar atípico.
c) Artritis reumatoidea con nódulos pulmonares.
d) Tuberculosis pulmonar y extrapulmonar.
e) Osteoartropatía hipertrofiante néumica.

Discusión:

La respuesta correcta es (e) osteoartropatía hipertrofiante néumica (OHN) (síndrome de Bamberger-Marie). Se diagnosticó adenocarcinoma después de una biopsia de la masa pulmonar. Una TAC de de tórax mostró un tumor pulmonar de 3,5 cm de diámetro en el lóbulo inferior izquierdo. Una TAC de cerebro fue negativa para metástasis. En la cirugía no se encontraron adenopatías metastásicas. Las artralgias de rodillas y tobillos mejoraron 4 meses después de la resección del tumor

.

Osteoartropatía hipertrofiante néumica (OHN): 

OHN es un síndrome paraneoplásico caracterizado por hipocratismo de dedos de manos y pies, periostitis de huesos largos, o síntomas de artritis en muñecas, codos, rodillas y tobillos. (1) La Rx de huesos puede mostrar una sólida reacción perióstica a lo largo de los huesos largos, tales como la tibia o fémur. El centelleograma de cuerpo entero muestra un patrón característico y es el método preferido de diagnóstico del síndrome. (Figura 3) 
OHN está a menudo asociada con el cáncer de pulmón primario o metastático, más comúnmente un adenocarcinoma primario de pulmón. (2) Algunos cánceres abdominales están asociados con la enfermedad. Aunque la causa no es totalmente comprendida, un flujo sanguíneo aumentado en los huesos largos ha sido descripto, así como la elevaciónde factores asociados a tumores, incluyendo la hormona de crecimiento, factor de crecimiento transformador beta, factor de crecimiento endotelial vascular y endotelina. (3)
El tratamiento OHN descansa en el tratamiento de la lesión primaria. OHN relacionado a cáncer de pulmón, en algunos casos remitió después de la resección de la lesión primaria.

Diagnóstico diferencial:

Enfermedades granulomatosas, incluyendo la granulomatosis de Wegener, puede causar compromiso local o sistémico y se caracteriza por infiltración histiocítica y formación de granulomas. La granulomatosis de Wegener (4) afecta el tracto respiratorio superior e inferior y los riñones. La Rx pueden mostrar infiltrados y nódulos con o sin cavidades. Úlceras orales, secreción nasal, anormalidades del sedimento urinari

o y ANCA son las pistas diagnósticas. La granulomatosis de Wegener a veces se asocia a artralgia.
El LES es una enfermedad autoinmune en que la poliartritis es común. Más de 90% de los pacientes experimentan síntomas articulares durante el curso de la enfermedad. Si los pulmones están comprometidos, la Rx de tórax suele tener derrame pleural, enfermedad intersticial pulmonar o hemorragia pulmonar.
La artritis reumatoidea comúnmente tiene alteraciones en el intersticio pulmonar, pero otras manifestaciones son el derrame pleural, obstrucciones de la pequeña vía aérea, o, menos frecuentemente nódulos pulmonares reumatoideos. Los anticuerpos contra el péptido cíclico citrulinado tienen un 88% de sensibilidad y 89% de especificidad para artritis reumatoidea. (5)
La artritis tuberculosa desarrolla después de la diseminación pos primaria. La Rx de tórax puede mostrar un patrón activo o una tuberculosis vieja como fibrosis y calcificación en las regiones superiores de los pulmones.

Traducido de:
Leg pains, clubbing of digits and lung mass: What is your call?
Jenn-Yu Wu, MD and Jin-Yuan Shih, MD PhD
Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan
CMAJ. 2008 February 12; 178(4): 395–396.

CMAJ invites contributions to the Clinical Quiz column, which uses multiple-choice questions to guide a focused image-based discussion of the diagnosis or management of clinical cases. Submit manuscripts online at http://mc.manuscriptcentral.com/cmaj.
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Necrosis avascular de la cadera

El tratamiento precoz, antes del colapso articular, mejora el pronósticoAutor: Jonathan N Lamb, Colin Holton, Philip O’Connor, Peter V Giannoudis BMJ 2019;365:l2178

Lo que es necesario saber • Los factores de riesgo comunes de necrosis avascular de la cabeza del fémur (NAVCF) son el alcoholismo, el uso de esteroides, la quimioterapia, la medicación inmunosupresora y la anemia de células falciformes • Considerar la posibilidad de una resonancia magnética (RM) de la cadera y la derivación a un equipo ortopédico si el paciente tiene una cadera dolorosa durante >6 semanas, con normalidad de las radiografías simples- • El tratamiento precoz mejora las posibilidades de supervivencia de la cadera hasta en un 88% a los 7 años

¿Qué es la necrosis avascular de la cabeza del fémur?

La NAVCF provoca la pérdida de la integridad de la estructura ósea subcondral debido a anomalías de la microcirculación.

La patogenia subyacente es incierta; es probable que los factores de riesgo afecten la microcirculación, pero esto no ha sido confirmado por las investigaciones. El punto final común es la anormalidad de la microcirculación y la necrosis. Posteriormente, el hueso subcondral se colapsa, lo que conduce a una artritis secundaria progresiva.
En promedio, la NAVCF ocurre más temprano en la vida que la artrosis típica. Es más común en los hombres y prevalece más en hombres de 25 a 44 años y mujeres de 55 a 75 años. En el Reino Unido, es la tercera indicación más común de reemplazo total de cadera en personas <50 años.
Los siguientes factores están asociados con mayor riesgo de NAVCF:
• Niveles elevados en sangre de triglicéridos, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y colesterol lipoproteico de densidad no alta
• Sexo masculino
• Residencia urbana
• Historia familiar de NAVCF
• Fumar en exceso
• Abuso de alcohol
• Exceso de peso
• Coagulopatías
• Vasculopatías
• VIH
• Elevada exposición a esteroides, quimioterapia e inmunosupresores. Zhao informó que la probabilidad de NAVCF es 35 veces mayor en pacientes que toman corticosteroides y 6 veces mayor en pacientes con estado de “alcoholismo”.

¿Por qué se pasa por alto su diagnóstico?

La NAVCV es rara. Los pacientes pueden tener coexistencia de problemas crónicos reumáticos y hematológicos, lo que puede llevar a la incertidumbre diagnóstica, particularmente por el uso de quimioterapia, agentes inmunomoduladores y esteroides que se hace en estas condiciones, que son todas factores de riesgo de NAVCF.
El examen físico puede ayudar a identificar la estructuras anatómicas que pueden estar causando dolor, ya que el dolor de cadera puede originarse en múltiples áreas de la cadera y fuera de ella.
La presentación puede pasar desapercibida porque la reproducción precisa del dolor inguinal con los movimientos aislados de la cadera puede ser difícil de provocar en el contexto de la atención primaria, debido a limitaciones de tiempo y espacio.

En las primeras etapas, las radiografías pueden ser normales y falsamente tranquilizadoras, demorando la derivación al especialista.

Si la radiografía simple es negativa y el paciente sigue con dolor en la cadera, considerado inespecífico por el médico, se puede indicar fisioterapia.
De las nuevas presentaciones, el 18,75% son diagnosticables solo mediante la resonancia magnética (RM, y en las radiografías simples normales pasan desapercibidas fácilmente. La RM es diagnóstica.

¿Por qué es importante?

El diagnóstico precoz y la derivación son esenciales, ya que la destrucción ósea ocurre dentro de los 2 años de la aparición de la enfermedad, haciendo imposible la intervención que preserva la articulación.
La descompresión quirúrgica de la cabeza femoral reduce la necesidad de otra cirugía a corto y mediano plazo, pero solo es adecuada para las etapas más tempranas de la enfermedad. Una vez que los pacientes han desarrollado la artritis secundaria de la cadera, el reemplazo articular suele ser inevitable. Sin embargo, dada la menor edad de los pacientes con NAVCF, el riesgo de una nueva cirugía y morbilidad asociada a lo largo de su vida es mayor.

¿Cómo se diagnostica la NAVCF?

El diagnóstico de NAVCF comienza con una historia y un examen cuidadosos, para determinar si la cadera es el origen del dolor. En última instancia, para diagnosticar la NAVCF se requiere una RM, pero también pueden diagnosticarse otras causas de dolor de cadera.
> Historia detallada
El interrogatorio pone en evidencia el antecedente de dolor >6 semanas, típicamente localizado en la ingle y el muslo, que empeora con el peso y el movimiento. Por lo general, no hay antecedente de trauma. Preguntar acerca de factores de riesgo y solicitar una RM de la cadera si el paciente tiene algún signo de alarma.

Signos de alarma que requieren la derivación o evaluación adicional • Dolor en la cadera durante >6 semanas con una radiografía de cadera normal • Pacientes con dolor de cadera y factores de riesgo, incluyendo la NAV CF unilateral previa o, exceso de alcohol,o alta exposición a la terapia con esteroides,o terapia inmunológica, o quimioterapia, o enfermedad de células falciformes y otras coagulopatías,o VIH o embarazo reciente

 La NAVCF suele ser bilateral y el riesgo de NAVCF bilateral es mayor dentro de los 2 años del diagnóstico de NAVCF unilateral.
> Examen
La reproducción del dolor en la ingle, el muslo y la cara anterior de la rodilla con la rotación aislada del muslo no diagnosticará la NAVCF, pero ayudará a diferenciar el dolor de cadera del dolor originado en la columna vertebral y la rodilla. Esto se puede realizar con el paciente sentado o en posición supina.

Demostración de la rotación de la cadera para provocar dolor de cadera, con el paciente sentado (A) y en posición supina (B, C, D)

> Estudios radiológicos
Al comienzo, la NAVCF no es evidente en las radiografías simples. Si el paciente sigue con dolor, la RM permitirá el diagnóstico, pudiendo también diagnosticar una variedad de dolor de cadera tratable (como las enfermedades reumatológicas, musculotendinosas y óseas), al relacionar cuidadosamente los signos de las imágenes con los síntomas clínicos.

Cambios típicos observados en la radiografía simple (arriba) y en la RM (parte inferior) de la cadera con NAVC temprana y tardía. La NAVCF temprana no se observa en la radiografía simple, pero sí en la RM.

Otras investigaciones, como las bioquímicas, sólo deben ser consideradas si existen otras razones o si hay una sospecha elevada de enfermedad reumatológica o infecciosa.

Derivación

Si el paciente tiene signos de NAVCF en la RM de la cadera, consultar al cirujano ortopédico.
En la atención secundaria, el diagnóstico de NAVCF debe ser compartido con cualquier equipo de atención involucrado en el manejo de esteroides, quimioterapia y terapia inmunológica. El tratamiento médico y quirúrgico depende de las características del paciente y del estado de la NAVCF.
El tratamiento médico de la enfermedad pre-colapso se hace con análogos de la prostaciclina y bifosfonatos, que pueden reducir los síntomas y prevenir la pérdida de la congruencia articular, pero actualmente, su eficacia no está bien definida.
El tratamiento quirúrgico sigue siendo controvertido, pero para la mayoría de los pacientes con NAVCF pre-colapso estaría indicada la descompresión quirúrgica del núcleo, con o sin terapia farmacológica adyuvante, con el fin de reducir el dolor y prevenir potencialmente la necesidad del reemplazo total  de cadera, en el 88% de los pacientes, hasta un máximo de 7 años.
La recuperación postoperatoria implica un período sin carga de peso de 12 meses y un regreso gradual al trabajo y a la conducción de vehículos, a las 8 semanas. El beneficio total generalmente se siente 12 meses después de la cirugía.
Los centros terciarios especializados pueden ofrecer tratamientos novedosos como el injerto óseo y las osteotomías, para estimular el recrecimiento y descargar la superficie vascular articular de la cadera dañada, respectivamente.
Una vez producido el colapso, el reemplazo total de cadera puede aliviar el dolor en forma rápida y confiable, con mejoría funcional, pero se asocia con el riesgo de revisión quirúrgica futura, particularmente en los pacientes más jóvenes.
Los pacientes deben discutir con su cirujano todas las opciones disponibles, para poder tomar decisiones informadas compartidas.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti 

Mejor respuesta. Artritis tuberculosa.

Mejor respuesta. Artritis tuberculosa.

Una enfermera de 60 años acude por dolor e inflamación en el tobillo derecho. El dolor apareció hace 5 meses y notó inflamación desde hace 3 meses. Tanto el dolor como la inflamación han aumentado en intensidad durante las últimas 6 semanas. El dolor aumenta al cargar peso y el edema es mayor hacia el final el día. En su historia médica destaca hipertensión y diabetes 2 que son tratadas con enalapril y glipicida. Está vacunada contra la hepatitis B. Hace alrededor de 10 años tuvo una prueba cutánea positiva de tuberculina. Tiene historia de tabaquismo, 20 cigarrillos diarios, y su Rx de tórax fue normal hace 4 meses. No tiene antecedentes de traumatismo pero sufrió un esguince de tobillo en la adolescencia, requirió muletas por varias semanas, no recuerda si el esguince afectó el tobillo derecho o el izquierdo. No tiene antecedentes de lumbalgia, excepto por episodios ocasionales autolimitados de dolor asociados con levantar peso en el trabajo. No tiene antecedentes de dolor o eritema ocular, diarrea e inflamación genitourinaria.
El examen físico revela una mujer con obesidad discreta. Su temperatura es de 37 ºC, frecuencia cardíaca 80 por minuto y presión arterial 143/94 mmHg. Sus pulmones están limpios y se escucha un S4 suave. No hay compromiso abdominal. Las extremidades tienen un discreto edema depresible bilateral (Godet). El examen articularrevela nódulos de Heberden que afectan a múltiples dedos de ambas manos, y dolor leve con hipertermia e inflamación difusa del tobillo derecho.
Los estudios de laboratorio muestran una citología hemática completa normal, eritrosedimentación de 34 mm en 1 hora y serología para enfermedad de Lyme negativa. La Rx de tobillo no muestra erosiones, osteofitos, esclerosis o disminución del espacio articular. El intento de aspiración es fallido. 


¿Cuál es el paso más apropiado para continuar la evolución de esta paciente?

A) Determinación de HLA-B27.
B) Factor reumatoideo sérico.
C) Tratamiento con AINES.
D) Biopsia sinovial.
E) RMN de tobillo.

Respuesta correcta: D
Objetivo educacional: Solicitar las pruebas diagnósticas necesarias para establecer el diagnóstico de artritis tuberculosa.

La historia de esta paciente, con dolor e inflamación en el tobillo indica una monoartritis inflamatoria crónica.Las posibilidades diagnósticas incluyen, presentación monoarticular de una artritis reumatoidea o espondiloartropatía, procesos neoplásicos o paraneoplásicos como tumores sinoviales y osteoartropatía hipertrofiante pulmonar, enfermedad crónica inducida por cristales (poco probable porque no hay historia de episodios de artritis aguda o cambios radiográficos ) o un proceso infeccioso indolente, incluyendo artritis micótica, artritis tuberculosa y enfermedad de Lyme.
Las monoartritis inflamatorias siempre deben considerarse infecciosas hasta que no se demuestre lo contrario. La biopsia sinovial puede hacerse por vía artroscópica y es la opción correcta porque la artritis micótica o tuberculosa no pueden descartarse por otro medio en esta paciente.
La serología negativa para enfermedad de Lyme descarta prácticamente el diagnóstico. El factor reumatoideo positivo o negativo no será útil para definir el diagnóstico porque el cuadro clínico no es el de una artritis reumatoidea. Aunque 25% de los pacientes con artritis reumatoidea posteriormente desarrollan monoartritis, la enfermedad suele evolucionar en forma gradual. Sería inadecuado continuar observando a la paciente sin descartar procesos infecciosos.
La artritis de esta paciente fue de origen tuberculoso. La artritis por micobacterias típicamente es indolente y ocurre principalmente en personas de más de 50 años de edad. La mayoría tiene una prueba de tuberculina positiva y 50% Rx de tórax normales. El diagnóstico requiere cultivo de Mycobacterium tuberculosis de la sinovial o líquido articular, pero con frecuencia puede presumirse por encontrar granulomas en la muestra de biopsia en un paciente con historia de prueba cutánea de tuberculina positiva.
La imagen por RMN podría ser útil al definir la sinovial y estructuras ligamentarias de la articulación, e identificar erosiones con más exactitud que la Rx convencional. Sin embargo, no ayudará a distinguir entre las causas no infecciosas e infecciosas. Podrá mostrar ruptura de ligamentos, pero no descartará infección activa en la articulación.


Bibliografía:
Martín M, Ouhaes M. Bone and joint tuberculosis: a review of 652 cases. Orthopedics. 11: 861-6