Espectro clínico de los ANCA.

Espectro clínico de los ANCA.

Introducción: 

Los ANCA (anticuerpos contra los antígenos del citoplasma de los neutrófilos) fueron descriptos por primera vez en 1982 en pacientes con glomerulonefritis pauci-inmune (1). Inicialmente se consideró que estos anticuerpos estaban asociados a infecciones con el virus de Ross (Ross River virus). Sin embargo, en 1985, los ANCA se asociaron a la granulomatosis de Wegener (GW) (2) En pocos años más se estableció un nexo entre los ANCA y varias otras entidades relacionadas, la GW, la poliangeitis microscópica (PAM), y las vasculitis “limitadas al riñón” (glomerulonefritis pauci-inmunes sin evidencias de enfermedad extrarenal) (3,4) Los ANCA juegan un rol crítico actualmente en el diagnóstico y en la clasificación de las vasculitis. Además, existe todavía un debate acerca de la importancia de los ANCA en la patogénesis y patofisiología de estos trastornos.

Aspectos técnicos de laboratorio

Hay actualmente 2 tipos de tests de laboratorio usados para el diagnóstico de los ANCA:
· Tests de inmunofluorescencia, que usan alcohol como fijador de los leucocitos. 

· Estudio de antígenos específicos purificados, con el método de ELISA

De esas 2 técnicas, el test de inmunofluorescencia es más sensible y el ELISA más específico. Por lo tanto el “approach” más adecuado cuando se solicitan estos anticuerpos, utilizar como método de “screening” la inmunofluorescencia, y cuando son positivos, confirmarlos con el método de ELISA (5,6)
Sin embargo, como estas 2 técnicas no están estandarizadas, la sensibilidad y especificidad variará de acuerdo al laboratorio.
En las vasculitis, los 2 antígenos más relevantes son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Tanto los antígenos PR3 como los MPO están localizados en los gránulos azurófilos de los neutrófilos, y en en los lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. Los anticuerpos dirigidos específicamente a estos targets (PR3 y MPO) son denominados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente.

Patrones de inmunofluorescencia en vasculitis

Cuando el suero de los pacientes con vasculitis asociada a ANCA se incuba con neutrófilos humanos fijados con etanol, se pueden observar 2 patrones mayores de inmunofluorescencia (Figuras 1 y 2):

· Con el patrón ANCA-C la tinción es difusa en todo el citoplasma. En la mayoría de los casos, los que causan este patrón de inmunofluorescencia son los anticuerpos dirigidos a PR3 (Figura 1) (7,8), aunque ocasionalmente pueden causarlo los ANCA-MPO.
· Con el patrón ANCA-P o patrón perinuclear, se observa un patrón de tinción alrededor del núcleo, que en realidad representa un artefacto ocasionado por la fijación con etanol. Con la fijación de los neutrófilos con etanol, los gránulos se cargan positivamente y son atraidos por las cargas negativas de la membrana nuclear, dando el aspecto en la inmunofluorescencia de un patrón perinuclear. (3) Entre los pacientes con vasculitis, este patrón perinuclear es usualmente producido por anticuerpos dirigidos contra MPO (y solo ocasionalmente contra PR3).

Patrones de inmunofluorescencia en condiciones no vasculíticas.

Patrones de ANCA atípicos pueden aparecer en la inmunofluorescencia en pacientes con condiciones inmuno mediadas diferentes de las vasculitis (por ej colagenopatías, enfermedades inflamatorias intestinales, y hepatitis autoinmune) Tales pacientes, generalmente se confunden con patrones ANCA-P.

Precaución cuando se interpretan resultados positivos en la inmunofluorescencia.

Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de los patrones de inmunofluorescencia, tanto para ANCA C como para ANCA P. Esas razones son:

· Existe un componente subjetivo en la interpretación de los análisis de inmunofluorescencia, debido a que ellos se basan estrictamente en patrones visuales; esto a veces no es fácil, y así, el valor predictivo positivo o negativo de un test dado, depende de la experiencia del individuo que lleva a cabo el análisis. El valor predictivo positivo o negativo de un test es más confiable si proviene de un laboratorio de investigación que de un laboratorio comercial.

· El test de ANCA sigue aún siendo no estandarizado y no hay referencias para rangos normales. La mayor experiencia con este tipo de tests es en los centros de investigación, siendo difícil extrapolar esta experiencia a los centros comerciales.
· Los resultados de la inmunofluorescencia no son altamente específicos. El patrón ANCA-C para vasculitis, tiene mayor especificidad que el patrón ANCA-P. Sin embargo, en un centro de investigación se observó que aún los ANCA-C positivos en la inmunofluorescencia, solo presentaron vasculitis el 50% de los casos (9). En otro estudio, el valor predictivo positivo del ANCA-C para GW fue solo de 28% (10).

· Algunos anticuerpos dirigidos a las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar patrones de tinción ANCA-P en la inmunofluorescencia. Ellos incluyen anticuerpos contra la lactoferrina, elastasa, catepsina G, inhibidor bactericida de la permeabilidad, catalasa, lisozima, betaglucuronidasa, y otros. Un patrón ANCA-P positivo puede ser detectado en una amplia variedad de trastornos inflamatorios, y tiene baja especificidad para vasculitis. Un test positivo debe, por lo tanto, ser indicación de un test de ELISA para determinar el anticuerpo específico (o anticuerpos) responsable del patrón.

· Debido a la dificultad en distinguir el patrón inmunofluorescente de ANCA-P del patrón causado por los FAN (factores antinucleares), los individuos con FAN tienen frecuentemente ANCA-P “falsos positivos” en la inmunofluorescencia. Rigurosos testeos en la inmunofluorescencia para ANCA incluyen el uso de neutrófilos fijados con formalina y etanol como sustrato. Esto es debido a que los neutróflos fijados con formalina previene el reacomodamiento de los componentes cargados eléctricamente alrededor del núcleo. El uso de ambos sustratos permite la distinción entre anticuerpos que causan un patrón ANCA-P “verdadero” de aquellos dirigidos contra antígenos nucleares (FAN). Los tests de inmunofluorescencia fijados tanto con formalina como con alcohol deben ser hechos rutinariamente.

Enzimo-inmuno-ensayo (ELISA)

Los tests de ELISA específicos para PR3 como para MPO están comercialmente disponibles, y deben ser parte de cualquier approach estandarizado de ANCA. Tanto Los ANCA-PR3 como los ANCA-MPO tienen mayor especificidad, por lo tanto tienen mayor valor predictivo positivo que los tests de inmunofluorescencia, a los que ellos se corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente) (11). Sin embargo, pueden cometerse errores si estos tests no son llevados a cabo por laboratorios especializados. Hay también disponibles test de ELISA para otros antígenos, pero su indicación no está todavía clara. 

Asociación con enfermedades

Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM. Síndrome de Churg-Strauss (SCS), “vasculitis limitadas al riñón”, y ciertos síndromes vasculíticos inducidos por drogas. (12) En esas condiciones, los ANCA tienen especificidad para PR3 o para MPO, pero nunca para ambas.
En contraste a esas condiciones, la poliarteritis nodosa clásica (PAN) no está asociada a ANCA-PR3 ni ANCA-P, y la presencia de uno de estos anticuerpos sugiere otro diagnóstico. Los ANCA, que tienen diferentes especificidades antigénicas, pueden ser detectados en una variedad de trastornos gastrointestinales y otros trastornos reumáticos, particularmente en la inmunofluorescencia.

Granulomatosis de Wegener

Aproximadamente 90% de los pacientes con GW activa y generalizada tienen ANCA positivos. Hay un claro subgrupo de pacientes que a pesar de GW activa y generalizada no tienen ANCA positivos. Más aún, en formas limitadas de enfermedad (tales subgrupos en que predomina el compromiso de vías aéreas superiores sin afectación de pulmón ni riñón) hasta el 40% de los pacientes puede ser ANCA negativos.
Así, la ausencia de ANCA no excluye el diagnóstico de GW. En gran medida, la sensibilidad de ANCA- PR3 está directamente relacionada a la extensión severidad, y actividad de la enfermedad en el momento de realizado el test. (13)
Entre los pacientes con GW y ANCA positivos, 80% a 90% tienen ANCA-PR3. El resto tienen ANCA-MPO positivo.
La inflamación granulomatosa necrotizante, que es el marcador histopatológico de la GW, ha sido reportada tanto en pacientes con ANCA-PR3 como con ANCA-MPO.

Poliangeitis microscópica (PAM) 

Aproximadamente 70% de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo (14). En contraste a la GW, la mayoría tiene ANCA-MPO, y una minoría tienenANCA-PR3.
Debido a que ANCA-PR3 o ANCA-MPO pueden ocurrir tanto en GW como en PAM , los ANCA no sirven para diferenciar entre ambas enfermedades.
La distinción entre GW y PAM es importante, más allá de que el tratamiento es similar en ambos casos, en que hay tendencias distintas a las recidivas o brotes en ambas entidades, y si bien las dos pueden presentar reactivaciones o brotes una vez lograda la remisión es más probable que esto suceda en la GW.
Los ANCA son útiles para diferenciar la PAM de la poliarteritis nodosa (PAN), una vasculitis de arterias de tamaño mediano. Mientras que casi ¾ de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo, la PAN clásica no se asocia a anticuerpos contra PR3 ni MPO.

Síndrome de Churg-Strauss. (SCS) 

ANCA tanto PR3 como MPO han sido detectados en pacientes con SCS (16,21)
Aproximadamente 50% de todos los SCS tienen ANCA positivo, con un porcentaje mayor entre aquellos pacientes con enfermedad activa y no tratados. Los pacientes con SCS y ANCA positivo, tienen preferentemente ANCA-MPO. Como ejemplo, en una serie de 102 pacientes, 40 eran ANCA positivos y de ellos, 29 (73%) tenían ANCA-MPO. (21)
Algunos estudios sugieren la posibilidad de diferencias fenotípicas entre pacientes con SCS quienes son ANCA positivos en oposición a los ANCA negativos. (20,22) Los pacientes ANCA positivos más probablemente tengan glomerulonefritis, hemorragia alveolar, y enfermedad neurológica, mientras que los pacientes con SCS y ANCA negativos, más probablemente tengan compromiso cardíaco y otro compromiso pulmonar distinto de la hemorragia alveolar. Sin embargo, se está lejos de un consenso en este punto. Hay cierta superposición en los fenotipos entre pacientes con y sin ANCA (como pasa en GW y en PAM).

Vaculitis limitadas a riñón. 

La vasculitis pauci-inmunes limitadas a los riñones se caracterizan por glomerulonefritis con poco o ningún depósito de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, y componentes del complemento). La mayoría de los pacientes con vasculitis limitadas al riñón son ANCA-positivo, con 75% a 80% teniendo ANCA-MPO. Hay datos más limitados que sugieren que puede haber otros anticuerpos dirigidos contra otros subtipos de ANCA proteína-2 de membrana asociada al lisosoma (LAMP-2) que son patogenicamente importantes en este contexto (23).
Las glomerulonefritis pauci-inmunes ANCA positivo son consideradas parte del espectro de GW/PAM, debido a que los hallazgos histopatológicos en el riñón, son indistinguibles de aquellos encontrados en la glomerulonefritis de la GW o de la PAM, y debido a que algunos pacientes quienes se presentan con enfermedad limitada al riñón, eventualmente exhiben manifestaciones extrarrenales tanto sea de GW como de PAM (24).

Enfermadad por anticuerpos anti-membrana basal (AMB)

Entre 10 a 40% de pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular son ANCA positivo y el ANCA usualmente está dirigido contra MPO más que contra PR3 (25-28)

· Un estudio encontró que 38 de 100 sueros con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (26), 25 tenían ANCA-MPO, 12 tenían ANCA-PR3, y 1 tenía ambos.
· Otro estudio reportó que 27 de 121 muestras de suero con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (28). ANCA-MPO, ANCA-PR3, o ambos fueron detectados en 22, 1 y 4 muestras de suero respectivamente.

En pacientes que presentan ambos anticuerpos (ANCA y anticuerpos anti-membrana basal), la relación entre ambos anticuerpos es desconocida. La producción de ANCA puede preceder a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal, causando lesiones pulmonares y renales conduciendo a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal como consecuencia de la lesión renal. Sin embargo, casi todos los pacientes tienen ambos anticuerpos desde el primer examen.
La significación clínica de la asociación entre los dos anticuerpos no es clara. En algunos pacientes con ambos anticuerpos, no hay manifestaciones clínicas de GW, PAM ni de SCS. (27,29) Otros se presentan con signos no comunes para enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal, pero típicas de vasculitis sistémicas (púrpura, artralgias, e inflamación granulomatosa), sugiriendo la concurrencia de dos enfermedades (25). En algunos estudios, la presencia de ambos anticuerpos estuvo asociada con un peor pronóstico renal, que la presencia de un anticuerpo solo (29,30). En un estudio retrospectivo de biopsias renales con glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, la histología de los pacientes con ANCA-MPO y anti-membrana basal fue indistinguible, de la de los que tenían sólo ANCA-MPO(30).

Vasculitis por ANCA inducida por drogas.

Ciertas medicaciones pueden inducir vasculitis asociadas a ANCA. La mayoría de los pacientes con vasculitis inducida por drogas asociadas a ANCA tiene ANCA-MPO, frecuentemente en muy altos títulos (31) Además de los ANCA-MPO, la mayoría tienen anticuerpos contra la elastasa, o contra la lactoferrina. Un pequeño número tienen ANCA-PR3. En un estudio de 209 pacientes con hipertiroidismo, 13 pacientes (6%) fueron positivos para ya sea ANCA-MPO o ANCA-PR3, o ANCA dirigidos contra elastasa leucocitaria humana (32). La presencia de ANCA estuvo asociada con el tratamiento con drogas antitiroideas (odds ratio 11,8 95% IC de 1,5 a 93,3) La glomerulonefritis asociada a ANCA desarrolló en aproximadamente 1/3 de los pacientes (4 de 13).
Muchos casos de ANCA inducidos por drogas estan asociados con síntomas sistémicos, artralgias/artritis, y vasculitis cutánea. Sin embargo, pueden existir además, glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, y también hemorragia alveolar.
La asociación más fuerte entre el uso de medicamentos y la aparición de vasculitis asociada a ANCA es con el uso de antitiroideos: propiltiuracilo, metimazol, y carbimazol. Menos comunmente se han visto también con hidralazina, minociclina, penicilamina, allopurinol, procainamida, clozapina, fenitoína rifampicina, cefotaxima, isoniacida e indometacina. (33,37)
Las vasculitis asociadas a ANCA inducidas por drogas son tan poco frecuentes, que el temor a su aparición no debe hacer que nos abstengamos de usar cualquier droga cuando estas están bien indicadas. Sin embargo, cuando se usa cualquiera de estas drogas, el clínico debe estar atento a la aparición de algún signo o síntoma relacionado con la aparición de esta complicación, dado que la suspensión precoz de la medicación está en relación directa con el pronóstico.
Propiltiuracilo (PTU)El PTU puede ser la droga que más frecuentemente se ha asociado a vasculitis por drogas asociadas a ANCA. En general, los pacientes con esta complicación, vienen tomando la droga por meses o aún años. Un porcentage relativamente alto de los pacientes que toman PTU desarrollan ANCA, pero sólo una minoría presentan vasculitis. En un estudio de corte transversal de pacientes medicados con PTU, por ejemplo, el 27% de los pacientes presentó seropositividad de ANCA-MPO (38).
Aunque los mecanismos de la seropositividad de ANCA y vasculitis causados por PTU no están bien definidos, se sabe que el PTU se acumula en los neutrófilos y que éste se liga a los antígenos MPO alterándolos. (39,40) Esta alteración puede, potencialmente conducir a la formación de autoanticuerpos en individuos susceptibles.
En pacientes quienes desarrollan vasculitis, el síndrome usualmente se resuelve con la interrupción del PTU, pero los casos severos pueden requerir el uso de corticoides y otros inmunosupresores. Después de suspender el PTU los ANCA usualmente siguen siendo positivos en títulos bajos, aún después que la vasculitis ha desaparecido.
HidralazinaLa hidralazina puede estar asociada a 2 síndromes reumáticos inducidos por drogas:

· Lupus inducido por drogas.
· Vasculitis por drogas asociadas a ANCA.

A diferencia del síndrome lúpico causado por hidralazina, la vasculitis por ANCA asociada a hidralazina frecuentemente se asocia a compromiso renal (glomerulonefritis pauci-inmune), anticuerpos anti-DNA de doble cadena, y altos títulos de ANCA-MPO, requiriendo entonces tratamiento además de la suspensión de la droga (31,41). En un reporte de 10 casos de vasculitis asociadas a ANCA inducido por hidralazina, 9 tuvieron compromiso renal (31). A pesar de administrar corticoides y ciclofosfamida, 2 pacientes fallecieron y 3 requirieron hemodiálisis. A los 6 meses estaban todos en remisión.
Minociclina:La minociclina ha estado asociada a artritis, livedo reticularis, e inducción de ANCA en un reporte de 7 pacientes. (42) El patrón ANCA-P en la inmunofluorescencia, típicamente está dirigido contra antígenos menores tales como catepsina G, elastasa, y proteína bactericida de aumento de permeabilidad, más que contra MPO. (42,43) Los síntomas, típicamente se resuelven después de la suspensión de la minociclina., y recurren con la nueva administración. Algunos pacientes requieren tratamiento con corticosteroides.
Otras manifestaciones como glomerulonefritis con formación de semilunas y poliarteritis nodosa cutánea han sido descriptos con minociclina. (44,47)
TratamientoEl manejo óptimo de las vasculitis inducidas por drogas asociadas a ANCA y el curso de la enfermedad es incierto e imprevisible, y esto en parte es consecuencia de que no hay muchos casos en la literatura.
La suspensión del agente causal puede ser la única intervención necesaria para casos leves. Esta conducta es la adoptada en pacientes con síntomas generales, artralgias/artritis, o vasculitis cutáneas pero sin compromiso pulmonar ni renal.
Los pacientes con manifestaciones más severas y compromiso pulmonar o renal requieren tratamiento con altas dosis de corticoides y aún ciclofosfamida.
El riesgo de recurrencia con la re-exposición a la droga no es claro. Dado la potencial morbilidad asociada con las vasculitis por drogas asociadas a ANCA, no se recomienda la re-exposición.

Nefritis intersticial inducida por drogasLa nefritis intersticial aguda inducida por drogas ocasionalmente ha estado asociada al desarrollo de ANCA, que reaccionan contra MPO, elastasa, y lactoferrina (48). La nefritis intersticial puede verse en vasculitis asociadas a ANCA (36,37).

Trastornos reumáticos no vasculíticos.

Los ANCA han estado asociados virtualmente a todos las condiciones reumáticas, incluyendo artritis reumatoidea, LES, síndrome de Sjögren, miopatías inflamatorias, artritis crónica juvenil, artritis reactivas, policondritis recidivante, esclerodermia, y síndrome antifosfolipídico. En la mayoría de los casos, el patrón de inmunofluorescencia es ANCA-P. También ocurren patrones atípicos en la inmunofluorescencia en este contexto, mientras que el patrón ANCA-C es raro.
El significado de estos hallazgos no es claro. Muchos reportes de ANCA en estas enfermedades son de la época en que no se disponía de ELISA para PR3 y MPO, y los ANCA eran detectados sólo por inmunofluorescencia. Una multitud de antígenos target han sido descriptos en estos pacientes, incluyendo lactoferrina, elastasa, lysozima, catepsina G, y otros.En algunos casos el antígeno target permanece no identificado.

Trastornos gastrointestinales autoinmunes

La positividad de ANCA es vista en 60% a 80% de los pacientes con colitis ulcerosa y su trastorno relacionado colangitis esclerosante primaria. En la enfermedad de Crohn, sólo se ven en 10% a 27%, y en bajos títulos.
Los ANCA-P en estas condiciones aparecen dirigidos contra la proteína de cubierta nuclear mieloide específica de 50 kilo-daltons (49). Otros antígenos reportados son BPI, lactoferrina, catepsina G, elastasa +, lisosima y PR3 (50).
El significado patogénico de estos anticuerpos no es claro. Los títulos de ANCA no varían con la actividad ni con la severidad de la enfermedad, y en la colitis ulcerosa no disminuyen después de la colectomía.

Fibrosis quística. 

Los ANCA-MPO son comunes en pacientes con fibrosis quística, particularmente en aquellos con infecciones bacterianas de la vía aérea (51) El ANCA está dirigido contra BPI (bactericidal/permeability-increasing protein) (51) En una serie de 66 pacientes con fibrosis quística, BPI-IgA y BPI-IgG ANCA son encontrados en 83% y 91% respectivamente. Los títulos de anti-BPI están en relación directa a la severidad de la destrucción de la vía aérea. No está claro si esta relación representa un epifenómeno o una respuesta (adaptativa o maladaptativa) a la infección por gram-negativos con liberación de endotoxinas.

Otros.

Los ANCA han sido también observados en pacientes aislados con hepatitis autoinmune, lepra, enfermedad de Buerger, malaria, preeclampsia y eclampsia, endocarditis bacteriana subaguda, hemorragia alveolar difusa, nefritis lúpica, enfermedad de injerto vs huésped, infección por parvovirus B19, mononucleosis infecciosa aguda, y destrucción osteocondral inducida por cocaína (destrucción de la línea media por cocaína) (52,59).

Aplicaciones clínicas 

En la práctica médica un resultado de ANCA positivo hace que debamos contestarnos las siguientes preguntas: 

· El resultado es un “verdadero positivo”?

· Un ANCA negativo, descarta “vasculitis asociada a ANCA”? 

· Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?

· Un aumento de los títulos de ANCA anticipa un brote de la enfermedad?

· Un ANCA persistentemente negativo asegura la remisión de la enfermedad?

Sobre la siguiente discusión en respuesta a las preguntas formuladas, debe tenerse en cuenta que los reportes de la literatura en que esta discusión se basa, los resultados de los tests están basados en la tecnología de los laboratorios de ivestigación, los cuales tienen mayores valores predictivos positivos y negativos que los laboratorios comerciales.

El resultado es un “verdadero positivo”? 

Los errores de confiabilidad basados en los tests de inmunofluorescencia fueron descriptos antes. Tanto los resultados de ANCA-C como ANCA-P en la inmunofluorescencia deben ser confirmados siempre con el método de ELISA para ANCA-PR3 y ANCA-MPO.
Usando un test de inmunofluorescencia y ELISA en forma secuencial aumenta sustancialmente el valor predictivo positivo de los ANCA. En un estudio, el valor predictivo positivo del método de ELISA (combinando tests anti-PR3 y anti-MPO) para vasculitis asociadas a ANCA fue superior a la inmunofluorescencia (83% vs 45%) (9). Para pacientes con ambos tests positivos (inmunofluorescencia y ELISA) el valor predictivo positivo ascendió a 88%.

Un ANCA negativo, descarta “vasculitis asociada a ANCA”? (vasculitis de pequeños vasos como GW, PAM, SCS o vasculitis por ANCA limitada a riñón)

Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitadas a vía aérea superior (y 10% de aquellos con severa enfermedad) no tienen ANCA, un ANCA negativo no excluye GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de SCS tienen también ANCA negativos. Más aún, la positividad o negatividad de los ANCA puede cambiar con el tiempo; pacientes con ANCA en la presentación del cuadro, con síntomas generales e infiltrados pulmonares que tienen ANCA negativos, pueden transformarse en ANCA-PR3 positivos cuando la enfermedad se generaliza (por ejemplo cuando se agrega glomerulonefritis). Un ANCA negativo puede, por lo tanto dar la falsa sensación de tranquilidad en el momento de descartar la enfermedad. 

Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?
El valor predictivo de los ANCA, dependen de las manifestaciones clínicas del paciente en quien se lleva a cabo el test. Por ejemplo, el hallazgo de un test de ANCA positivo en un paciente con una glomerulonefritis rápidamente progresiva, es predictor de la presencia de GW, PAM, o glomérulonefritis idiopática pauciinmune con una certeza de 98% (7,60).
Sin embargo, la certeza es sustancialmente menor, en presencia de ANCA en pacientes con síntomas o signos clínicos menos importantes tales como sinusitis crónica.
La certeza deiagnóstica de los ANCA, fue evaluada en un gran estudio multicéntrico cooperativo Europeo. En él, los investigadores compararon 169 pacientes recientemente diagnosticados y 189 pacientes previamente diagnosticados con vasculitis sistémicas idiopáticas o glomerulonefritis rápidamente evolutivas, y 184 controles (pacientes con otras vasculitis, tales como Takayasu, arteritis de células gigantes o glomerulonefritis no vasculíticas), y 740 controles sanos (6).
A todos ellos se les realizaron tests de inmunofluorescencia para ANCA y ELISA anti-PR3 y anti-MPO.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
· En la granulomatosis de Wegener (GW), la sensibilidad de ANCA-C, ANCA-P, anti-PR3, y anti-MPO, fueron 64, 21, 66, y 24% respectivamente. En la poliangeítis microscópica (PAM), las sensibilidades fueron 23, 58, 26, y 58% respectivamente. En las glomerulonefritis rápidamente evolutivas idiopáticas, las sensibilidades fueron 36, 45, 50, y 64% respectivamente.
· La combinación de test de inmunofluorescencia indirecta y ELISA aumentaron la sensibilidad y la especificidad. La sensibilidad de ya sea ANCA-C más anti-PR3 o ANCA-P más anti-MPO fue 73,67, y 82% para GW, PAM, y glomerulonefritis idiopatica con formación de semilunas pauci-inmune, respectivamente. La especificidad fue 99% para ambas combinaciones.
La pregunta de si el tratamiento puede comenzarse sin necesidad de biopsia es controversial. Algunos clínicos inician tratamiento sin biopsia previa en casos seleccionados en que la presentación clínica es altamente consistente con vasculitis pauci-inmune y en las que los resultados de los tests de ANCA no dejan dudas (tanto ANCA-C y PR3 positivo)
Si embargo, nosotros creemos todo intento razonable que confirme la sospecha con pruebas histopatológicas debe realizarse, sobre todo porque estos pacientes deberán ser sometidos a tratamientos prolongados con medicaciones potencialmente tóxicas. Si la biopsia no puede ser obtenida en forma inmediata, no debe retrasarse el tratamiento, y la biopsia realizarla lo más pronto posible después de comenzado el tratamiento. La iniciación de la terapia sin confirmación anatomopatológica puede ser apropiada en casos seleccionados, tales como pacientes en insuficiencia respiratoria dependiente de respirador, con manifestaciones extrapulmonares, en quienes una biopsia pulmonar agregaría mucha morbimortalidad. Aún en este contexto, se debe hacer un intento de confirmar el diagnóstico por biopsia de tejido, una vez que el paciente se estabilice.
En resumen, la biopsia es todavía requerida para documentar la presencia o ausencia de glomerulonefritis pauci-inmunes con semilunas en pacientes ANCA positivos en quienes el diagnóstico anatomopatológico no puede realizarse de una manera menos invasiva (por ejemplo biopsia de lesión nasal).
Como se dijo antes, muchos análisis están disponibles, pero no son suficientemente precisos, y la potencial toxicidad de las terapias utilizadas en las enfermedades ANCA positivas es demasiado grande para basarse solamente en la serología.

Los aumentos de títulos de los ANCA anuncia una recidiva o recaida de la enfermedad?

Varios estudios han demostrado que la elevación de los títulos de ANCA en si mismos NO es predictor de brote o recidiva (61-63).
Las terapias de las vasculitis asociadas a ANCA (cursos agresivos de corticosteroides y agentes citotóxicos) conlleva sustanciales riesgos, incluyendo severas infecciones, cistitis, cáncer de vejiga, fibrosis pulmonar, y muerte. Tratar a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA resultaría en riesgos innecesarios de toxicidad en un porcentaje sustancial de pacientes. Debido a ello, el aumento del título de los ANCA, como único parámetro, no es indicación de tratamiento. Una recomendación razonable es seguir de cerca a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA pero no cambiar el tratamiento, a menos que haya signos claros de enfermedad activa.
Una revisión sistemática de 22 estudios con vasculitis asociadas a ANCA fue incapaz de demostrar que la solicitud seriada de ANCA tenga alguna utilidad (67). Sin embargo, una proporción sustancial de estas vasculitis pueden recidivar (65). La terapia solo debe ser instituida basada en evidencias de recidiva clínica.

Los títulos de ANCA persistentemente negativos aseguran quiescencia de la enfermedad? 

Si un paciente era ANCA-positivo durante el período de actividad de enfermedad, un status ANCA-negativo es consistente, (aunque no está absolutamente probado) con remisión. Esto fue ilustrado en un reporte en el que 37 de 100 pacientes con vasculitis asociadas a ANCA que sufrieron recidiva durante el período de observación (65) De esos, 13 (8%) tenían ANCA negativos al momento de la recidiva.

Resumen y recomendaciones:
Temas técnicos: 

Los tests de ANCA juegan un rol crítico en el diagnóstico y clasificación de las vasculitis. Dos tipos de tests de ANCA están disponibles y son de uso amplio:

1) Test de inmunofluorescencia indirecta.
2) ELISA.

De esas dos técnicas, el test de inmunofluoresccencia es más sensible y el ELISA es más específico. El approach óptimo para testear ANCA es, por lo tanto, utilizar los tests de inmunofluorescencia como metodología de screening, si está disponible, y confirmar todos los resultados positivos con ELISA dirigido a targets antigénicos específicos.
Dos patrones mayores de inmunofluorescencia han sido descriptos, el ANCA-C y el ANCA-P. Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de ambos patrones. Una de esas razones es que la interpretación del test es subjetiva. Otra razón es que no es un test altamente específico; los anticuerpos contra las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar un patrón de tinción ANCA-P; y que los individups con FAN positivos tienen frecuentemente falsos positivos de ANCA por inmunofluorescencia.
En vasculitis, los 2 target antigénicos para ANCA son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Los anticuerpos con target específicos para PR3 y MPO son llamados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente. Los kits comerciales para ELISA para anticuerpos PR3 y MPO están disponibles para la venta, y deben formar parte de cualquier estudio de ANCA. Los ANCA-PR3 y ANCA-MPO estan asociados con sustancialmente mayores especificidades y mayores valores predictivos positivos que los patrones de inmunofluorescencia, a los que ellos usualmente corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente)

Condiciones asociadas
Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM, SCS, vasculitis limitadas al riñón, y ciertas vasculitis inducidas por drogas. En esas condiciones, los ANCA tienen consistentemente especificidades para ya sea PR3, o MPO, pero casi nunca para ambos.
Los ANCA que tienen diferentes especificidades antigénicas pueden también ser detectadas en una variedad de trastornos reumáticos y gastrointestinales, particularmente por inmunofluorescencia. El significado clínico de este hallazgo inespecífico en esos trastornos no es claro.
Entre 10 y 40% de los pacientes con anticuerpos anti-membrana basal glomerular son también ANCA positivos.

Aplicaciones clínicas.

El uso extensivo y frecuente mal uso de ANCA en la práctica clínica trae a discusión algunos aspectos:
· Los resultados de la inmunofluorescencia tanto ANCA-C como ANCA-P, deben ser confirmados por los antígenos específicos por ELISA para ANCA-PR3 como ANCA MPO.
· Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitada (y 10% de aquellos con enfermedad severa) no tienen ANCA, un ANCA negativo no descarta GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de aquellos con SCS son tamnién ANCA negativos. Así, si el escenario clínico es sugestivo, una biopsia tisular debe ser obtenida.
· Cuando se evalua un paciente con “síndrome de pulmón-riñón”, nosotros sugerimos obtener ANCA y anticuerpos anti membrana-basal.
· El valor predictivo de un test de ANCA depende de la presentación clínica del paciente en quien el test es llevado a cabo, y del laboratorio que lleva a cabo el test. Creemos que todo intento razonable para confirmar la sospecha clínica con pruebas histopatológicas debe ser realizado antes de someter a los pacientes a tratamientos con medicaciones potencialmente tóxicas.
· El uso de los títulos crecientes de ANCA como único elemento para diagnosticar recidiva es insuficiente, y no debe recomenzar terapia inmunosupresora en base sólo a este dato.
· Si un paciente fue ANCA positivo durante un período de actividad de la enfremedad, un ANCA persistentemente negativo es consistente y sugestivo de remisión, aunque esto no es absolutamente cierto en todos los casos.

Mujer de 65 años con esclerosis sistémica progresiva y hemorragia digestiva. Estómago en sandía (Watermelon stomach)

Mujer de 65 años con esclerosis sistémica progresiva y hemorragia digestiva. Estómago en sandía (Watermelon stomach)

Una mujer de 65 años con esclerosis sistémica progresiva difusa consultó por anemia severa (hemogloina 5 g/dL) y sangre oculta en materia fecal positiva. Ella había estado tomando 30 mg de lansoprazol por día para enfermedad por reflujo esofágico sintomática.
Recibió 4 unidades de glóbulos rojos. La endoscopía digestiva alta practicada se muestra en la Figura 1.




Cuál es el diagnóstico? 



La endoscopía digestiva alta reveló ectasias vasculares gástricas antrales o GAVE (Gastric Antral Vascular Ectasia), Figura 1, también conocido como estómago en sandía (watermelon stomach).
Una biopsia del antro mostró pérdidad del epitelio de mucina, lámina propia hipocelular, vasos capilares dilatados y trombos de fibrina. Las ectasias vasculares fueron tratadas por coagulación endoscópica con láser argón. (Figura 2). Un total de 3 sesiones fueron llevadas a cabo, 1 por mes, durante 3 meses, para asegurar la erradicación completa. La hemoglobina de la paciente se estabilizó en 11,5 g/dl, no requiriendo más transfusiones. Se le aconsejó realizarse endoscopías anuales, con tratamientos de coagulación si el cuadro recurriera.
El nombre de estómago en sandía es por las características columnas rojas longitudinales irradiándose hacia el píloro (Figura 1), visible por endoscopía. (1) Esta condición puede ocurrir en pacientes con esclerosis sistémica, hipertensión portal, y fallo renal crónico. (2) Los vasos ectásicos submucosos pueden erosionarse a través de la mucosa gástrica, conduciendo a pérdida crónica de sangre con déficit de hierro consecuente. El estómago en sandía es considerado como una de las manifestaciones de la amplia vasculopatía asociada con la esclerodermia. Los resultados histológicos muestran capilares dilatados y trombosados en la lámina propia e hiperplasia fibromuscular reactiva. Las terapias convencionales con terapias para la enfermedad ácido-péptica no son efectivas; sin embargo, la coagulación con láser argón es a menudo exitoso y es el tratamiento de elección. (2)
Ver también:
http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2008/09/cual-es-el-diagnstico_05.html

Traducción de: 
Watermelon stomach

Soumya Chatterjee, MD MS
Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University, Department of Rheumatic and Immunologic Diseases, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio lta en
CMAJ. 2008 July 15; 179(2): 162.
doi: 10.1503/cmaj.080461.

Paciente varón de 46 años con fiebre, poliartritis y exantema generalizado. Enfermedad del suero.

Paciente varón de 46 años con fiebre, poliartritis y exantema generalizado. Enfermedad del suero.

Paciente masculino de 46 años. 
Motivo de consulta: Mal estado general, fiebre, poliartritis, prurito generalizado, dolor abdominal, diarrea y vómitos.
Enfermedad actual: comienza 24 horas antes con mal estado general, escalofríos, fiebre de 39,5ºC, cefalea, lumbalgia intensa poliartralgias generalizadas que comprometían pequeñas articulaciones de manos muñecas codos, tobillos y rodillas. En rodillas nota aumento de tamaño e imposibilidad de movilizarlas por dolor. Coincidiendo con el cuadro se instala un intenso dolor centroabdominal con exacerbaciones cólicas acompañado de diarrea y vómitos. Nota también la aparición de un exantema urticariano generalizado, intensamente pruriginoso. Se automedica con AINES sin mejoría del cuadro, que atribuye a una intoxicación alimentaria, persistiendo fiebre alta en picos por lo que decide la consulta.
Es visto por un servicio médico de emergencias, interpretándose el cuadro como gastroenteritis y reacción alérgica, medicándoselo con dipirona inyectable, difenhidramina, y dieta líquida.
El paciente evoluciona con persistencia de la fiebre, y quebrantamiento general, por lo que se interna.
Antecedentes de enfermedad actual: Dos semanas antes del comienzo de su enfermedad actual había presentado lumbociatalgia derecha medicada con indometacina parenteral y kinesioterapia.
Antecedentes patológicos:
HTA, dislipemia.
Cirugía por hernia discal lumbar hace 3 meses por lumbociatalgia derecha con compromiso neurológico deficitario progresivo a pesar del tratamiento médico que había incluido varios cursos de medicación analgésica parenteral consistente en AINES y corticosteroides, así como complejos vitamínicos y gangliósidos desde 1 año antes de la cirugía, así como tratamientos kinésicos, y quiroprácticos.
Antecedentes familiares: s/p

Examen físico:
Paciente febril, en mal estado general, impresiona muy comprometido, y con limitación de movimientos por poliartralgias generalizadas.
TA 110/50 mmHg, fcia cardíaca 110 por minuto, frecuencia respiratoria 24 por minuto.
Cicatriz de cirugía lumbar que impresiona sin complicaciones
Se observa erupción urticariana generalizada con componente purpúrico en miembros inferiores. Artritis en ambas rodillas a predominio en la derecha donde presenta un choque rotuliano. La erupción es generalizada y es más intensa en la región glútea derecha, donde se observa intensa tumefacción, mayor aumento de temperatura que el resto de la superficie cutánea e intenso dolor a la palpación que deja signo de godet. En el centro de esa zona se observan evidencias de inyecciones intramusculares previas. No hay crepitación.
Se palpan adenomegalias inguinales bilaterales a predominio derecho, de 2 cm de diámetro, levemente dolorosas.
Abdomen distendido y blando, con aumento de los ruidos intestinales.
Resto del examen físico sp.
Laboratorio:
Gr 4850000. Hto 46% Hb 13,8. Gb 12600 a predominio neutrofílico 6% en cayados, 2% eosinófilos. VSG 45 mm/h.
Urea 69 mg/dl creatinina 1,1 mg/dl, uricemia 9,8 mg/dl
Hepatograma sp.
FAN negativos, Latex AR neg. Rose Ragan negativo. Ferritina plasmática 600 ng/ml (normal 15 a 400). ASTO neg. HIV negativo (ELISA) CMV, HCV, HBV, parvovirus B19 neg, C3 50 mg/dl (88 a 252), C4 10 mg/dl (12 a 72) CH 50: 80 U/ml (75 a 160). Investigación de crioglobulinas negativas.
Proteinograma electroforético sp.
Orina: microhematuria, proteinuria +++, cilindros hialinos +++
Rx de tórax sp
ECG: taquicardia sinusal

Se llevó a cabo una punción de la región glútea no obteniéndose líquido. Se realizó ecografía que no mostró colección a ese nivel, y a nivel inguinal bilateral demostró adenomegalias bilaterales de 2 cm de diámetro, homogéneas, sin necrosis central.

Cuál es el diagnóstico?

Se sospechó diagnóstico de enfermedad del suero-like, y se comenzó tratamiento con hidratación parenteral, metoclopramida/8hs, ibuprofeno 600 mg/8 horas, metilprednisona 60 mg/día, omeprazol todos por vía oral.
La mejoría del cuadro fue espectacular en el curso de 24 hs. Desaparecieron la fiebre, las poliartralgias, el rash cutáneo, el dolor abdominal, la diarrea y los vómitos, a la vez que el paciente sintió una notable mejoría en su estado general.
A las 48 horas se obtuvieron nuevos exámenes de laboratorio que mostraron una función renal normal y normalización del sedimento de orina.
Se comenzo un descenso rápido de la metilprednisona para suspenderla en 10 días. El paciente se recuperó completamente de su cuadro y no se observó recidiva al suspender los corticoides.
Se interpretó el cuadro como una enfermedad del suero-like desencadenada por indometacina. Es de hacer notar que el paciente había recibido indometacina IM 3 meses antes después de lo cual presentó en la región glútea una “reacción inflamatoria” que desapareció con “frio local”


Enfermedad de suero 

Antecedentes:
Históricamente, la enfermedad del suero se conoce como una enfermedad autolimitada causada por exposición a proteínas extrañas o haptenos. La formación de complejos inmunes es un evento común, y, típicamente no causan síntomas. Sin embargo, en determinadas circunstancias, la presencia de estos inmunocomplejos pueden dar síntomas, como en el caso de la enfermedad del suero. (1)
Von Pirquet y Shick describieron por primera vez este síndrome en 1905, describiéndolo como fiebre, erupción cutánea (principalmente consistente en urticaria), dolor articular, y linfadenopatías en regiones que drenan el sitio de inyección, en pacientes a los que se le había administrado suero con antitoxina equina. (2) Ciertas medicaciones (por ej penicilina y AINES) han estado asociadas a enfermedad del suero.

Patofisiología: 
La enfermedad del suero es un ejemplo de enfermedad por hipersensibilidad tipo 3, o mediada por complejos inmunes. El tamaño molecular, carga, estructura, cantidad, y valencia del antígeno involucrado influencian el tipo de complejo inmune formado. (2)
Después de la exposición inicial a un antígeno extraño, en ausencia de anticuerpos preexistentes, la enfermedad del suero puede desarrollar dentro de 1 a 2 semanas. Después de una exposición subsecuente al antígeno, la enfermedad del suero puede aparecer más rápidamente. El mecanismo fisiopatogénico de la enfermedad comienza a medida que comienza la formación de anticuerpos, y la patogénesis de la enfermedad del suero se relaciona a la prolongada interacción entre antígenos y anticuerpos en circulación, con la formación de inmunocomplejos en un contexto de exceso de antígeno.
La interacción inmunológica observada en la enfermedad del suero ocurre cuando el antígeno es capaz de permanecer en la circulación por largos períodos, disparando la formación de anticuerpos. (3)
Típicamente, las moléculas proteicas séricas son eliminadas de la circulación por procesos no inmunes no totalmente comprendidos. Los pequeños complejos, habitualmente circulan sin causar inflamación, y los grandes complejos son aclarados por el sistema retículoendotelial. Sin embargo, los complejos de tamaño intermedio, que desarrollan en el contexto de un exceso de antígenos pueden depositarse en la pared de los vasos, donde inducen daño tisular resultando de la activación de complemento y de granulocitos. (4)
Las células endoteliales aumentan la expresión de moléculas de adhesión, y los monocitos y macrófagos liberan citoquinas proinflamatorias. Subsecuentemente, se agrega reclutamiento de células inflamatorias que desarrollan necrosis de los pequeños vasos. La activación del complemento promueve la quimiotaxis y adherencia de los neutrófilos en el sitio de depósito de los complejos inmunes. Esto puede ser facilitado por el aumento de la permeabilidad vascular debido a aminas vasoactivas derivadas de las células cebadas tisulares. (4) En este punto, el nivel del complemento cae a la mitad de sus niveles antes de la respuesta de anticuerpos. (3) Este síndrome clínicopatológico desarrolla usualmente 1 a 2 semanas después de la inyección del antígeno.
Los antígenos libres continúan aclarándose de la sangre, llevando a un exceso de anticuerpos y a la formación de grandes inmunocomplejos, que son rápidamente removidos de la circulación por los macrófagos. Finalmente, los antígenos dejan de detectarse, y el nivel de anticuerpos sigue aumentando. La recuperación clínica es usualmente aparente después de 7 a 28 días, a medida que los inmunocomplejos de tamaño mediano son aclarados por el sistema retículoendotelial.
La enfermedad del suero secundaria es el resultado del reconocimiento del antígeno por las células presensibilizadas, y se caracteriza por un período de latencia más corto, síntomas más exagerados, y un breve curso clínico.
Porqué las enfermedades por complejos inmunes ocurren bajo determinadas circunstancias no se sabe. Los posibles factores incluyen el alto nivel de inmunocomplejos, y una relativa deficiencia de algunos componentes del complemento, lo cual conduce a la disminuida capacidad de eliminar los inmunocomplejos. (1)

Frecuencia: 

En los EE UU la enfermedad del suero es cada vez menos frecuente desde la disminución de la administración de antígenos extraños en terapéutica médica. (5)
La probabilidad de desarrollar enfermedad del suero está relacionada a la dosis. En un estudio, 10% de los pacientes que recibieron 10 ml de antitoxina antitetánica; la administración de 80 ml de antitoxina o más, produjo la enfermedad en casi todos los pacientes. (5)
La probabilidad también varía con el tipo de antígeno. El suero antirrábico estuvo asociado a mayor probabilidad (16,3%) de enfermedad del suero que la antitoxina tetánica (2,5% -5%). (5) La tasa reportada de enfermedad del suero-like en EE UU por cursos de cefaclor es de 0,2%.
En un ensayo clínico conducido para evaluar la eficacia y la seguridad del anticuerpo monoclonal murino recombinante contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) en pacientes con sepsis, la enfermedad del suero se vio en 2,3% de de 645 pacientes en el grupo de tratamiento.

Morbi/mortalidadAunque hay reportes de muertes resultante de glomerulonefritis progresiva severa, o complicaciones neurológicas, la enfermedad del suero es usualmente autolimitada, y la recuperación es la regla.

EdadEn un estudio, la enfermedad del suero fue más frecuente en pacientes mayores de 15 años en enfermedad del suero relacionada al suero antirrábico. (8) La enfermedad de suero-like asociada a antibióticos, sin embargo, es más frecuente en niños menores de 5 años

ClínicaLa enfermedad del suero desarrolla 1 a 3 semanas después de la administración del agente causal (en muchos casos una medicación), aunque puede ocurrir dentro de las 12 a 36 horas en individuos previamente sensibilizados a través de una exposición anterior. (9)

Los síntomas descriptos en la enfermedad del suero incluyen los siguientes. (10)
* Fiebre/malestar 100%
* Erupción cutánea 93%
* Artralgias 77%
* Síntomas gastrointestinales 67%
* Cefalea 57%
* Mialgias 37%
* Visión borrosa 37%
* Disnea/sibilancias 20%
* Linfadenopatía 17%

Los síntomas gastrointestinales incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, o diarrea. (2)
Dolor torácico o dificultad respiratoria debido a pleuritis, pericarditis, o miocarditis son posibles pero raros.

Examen físico:Fiebre. Esta desarrolla en casi todos los pacientes con enfermedad del suero. La fiebre se caracteriza por altos picos, que se normalizan el mismo día. (4)
Síntomas cutáneos: rash (92% urticariano) típicamente comienza en región anterior del tronco, o la región periumbilical o axilares y se disemina a la región dorsal y a las extremidades. (4) El rash morbiliforme o escarlatiniforme, púrpura palpable, eritema simple o multiforme son menos comunes. Hay prurito y eritema en el sitio de la inyección.
Artritis (10 a 50%) usualmente metacarpofalángicas y articulaciones de rodilla, usualmente simétricas. (5)
Edema, que puede estar limitado al sitio de la inyección pero puede ser también observado en la cara. (2)
Linfadenopatía regional. 82)
Carditis.
Fallo renal agudo (raro), proteinuria, hemoglobinuria. (2)
Complicaciones neurológicas: neuritis periférica, neuritis del plexo braquial, neuritis óptica, parálisis de nervios craneales, síndrome de Guillain Barre, mielitis, encefalitis.
Causas:Actualmente, la causa más común de enfermedad del suero es la reacción por hipersensibilidad a drogas. (9)
Proteínas de otras especies, tales como antitoxinas, antivenenos, hormonas de otras especies, estreptokinasa.
Antibióticos y otros antimicrobianos, tales como cefalosporinas, ciprofloxacina, griseofulvina, lincomicina, metronidazol, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas y tetraciclinas.
Otras drogas tales como allopurinol, barbituratos, carbamazepina, fluoxetina, hidantoinas, indometacina, hierro dextran, metimazol, fenilbutazona, procarbazida, propanolol y tiouracilo.
Los anticuerpos policlonales y monoclonales preparados del suero del caballo, conejo, o ratón (por ej globulina antitimocítica, OKT-3) han sido encontrados causales de enfermedad del suero. (11)
Omalizumab, un anticuerpo monoclonal usado para tratar la alergia relacionada al asma ha sido recientemente reportado como causa de enfermedad del suero. (12)
Varios diferentes estudios de casos (20 casos en la literatura hasta Agosto 2007) han asociado la enfermedad del suero a terapias con rituximab, usada para tratar crioglobulinemia mixta, y linfoma. (13)
Picaduras de insectos del orden de himenópteros (por ej abejas y mosquitos) y picadura de garrapatas pueden ser causa de enfermedad del suero.
Las enfermedades infecciosas que cursan con inmunocomplejos circulantes (por ej hepatitis B, endocarditis) pueden causar enfermedad del suero-like. Esas condiciones estan a menudo asociadas a crioglobulinas circulantes.

Diagnóstico diferencial: 
Crioglobulinemia
Glomerulonefritis post estreptocóccica.
Hepatitis viral.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata.
Mononucleosis infecciosa.
Endocarditis infecciosa.
Enfermedad de Kawasaki.
Vasculitis leucocitoclástica.
Drepanocitosis.
Lupus eritematoso sistémico.
Dermatitis herpetiforme.
Síndrome de Guillain-Barre.
Púrpura de Schönlein-Henoch.
Poliangeitis microscópica.
Nefritis por shunt.
Enfermedad de Still.

Diagnóstico
Laboratorio:Los pacientes con enfermedad del suero pueden tener leucopenia o leucocitosis leve, con o sin eosinofilia. Pueden observarse células plasmáticas en un frotis de sangre periférica.
La eritrosedimentación usualmente está elevada. (2)
Puede haber gamapatía monoclonal o un pico de IgG monoclonal. (5)
Los análisis de orina pueden revelar leve proteinuria o hematuria, y los niveles de creatinina sérica pueden estar levemente elevados.
C3 y C4 del complemento a menudo descendidos. (2)
Crioglobulinas a menudo mixtas IgM-IgG pueden estar presentes. 

Histología:Numerosos cambios histológicos pueden ser encontrados en la enfermedad del suero, dependiendo del órgano afectado, y posiblemente la naturaleza del antígeno. Los tejidos más comúnmente afectados son, el corazón, arterias, articulaciones, y los riñones. Las lesiones arteríticas son focales, necrotizantes, inflamatorios, que generalmente afectan todas las capas de la arteria. El exudado inflamatorio agudo, la necrosis de la pared arterial, material fibrinoide en la sinovial. Los riñones desarrollan proliferación endotelial de los capilares glomerulares con engrosamiento leve de la membrana basal.

TratamientoEl retiro del agente causal es la piedra angular del tratamiento de la enfermedad del suero. Los antiinflamatorios (Ibuprofeno 200 a 800 mg/6 hs) y antihistamínicos (difenhidramina 50 mg/6hs) proveen alivio sintomático. Los casos severos con compromiso sistémico y sintomatología muy significativa requieren un breve curso de corticoides (metilprednisona 20-40 mg/día).
En algunos casos la plasmaféresis puede atenuar la enfermedad del suero. (9)

BibliografíaPichler, WJ. Drug hypersensitivity. In: Rich RR, ed. Clinical Immunology Principles and Practice. 3rd ed. St Louis, Mo: Mosby/Elsevier; 2008:714.

Dermatomiositis en una mujer de 47 años.

Dermatomiositis en una mujer de 47 años.

Paciente femenina de 47 años
Motivo de consulta:
Dolores generalizados, pérdida de fuerzas, rash cutáneo.
Enfermedad actual:
Dice que hace 45 días le diagnosticaron síndrome gripal, a raiz de una consulta telefónica hecha por mialgias y rash cutáneo en plena epidemia de gripe A H1N1. Simultaneamente, su hijo cursó un episodio de gripe por lo que se le aconsejó a ella, reposo y analgésicos.
Desde entonces refiere pérdida de fuerzas generalizadas que le impiden su trabajo habitual de maestra rural, las que continúa realizando a expensas de un gran esfuerzo. En los últimos 30 días comenzó a notar dificultad en la marcha por debilidad y dolor en miembros inferiores, sobre todo a nivel de muslo. También refiere dolor en cintura escapular e imposibilidad de llevar a cabo tareas que demanden esfuerzo con los brazos y más recientemente, notó dificultad para elevar sus brazos, lo que dificulta maniobras como por ejemplo peinarse.
El rash cutáneo afecta la cara, donde tiene compromiso malar bilateral (eritema en vespertilio o “butterfly rash”) y compromiso en frente. Refiere fotosensibilidad. También refiere rash intensamente pruriginoso en cuero cabelludo, cuello, en raiz de muslos cara lateral externa, y región lumbar baja.
Durante este tiempo no refiere haber presentado fiebre, escalofrios, sudoración nocturna ni otros síntomas que orienten hacia determinado sistema. No refiere síndrome de Raynaud. No adelgazó. No hay un predominio horario para su sintomatología.
En los últimos 20 días nota disnea significativa de esfuerzo clase funcional 2/3, de la que se repone al cesar su esfuerzo, y últimamente dificultad para tragar, presentando durante la deglución, crisis de tos y disnea, por lo que decide consultar.

Antecedentes de enfermedad actual:

Según la paciente hace más de 1 año que nota pérdida de fuerzas para realizar esfuerzos moderados como llevar un peso de 2 o 3 kg y caminar con él durante 100 metros, habiendo llegado “agotada” en varias oportunidades a su casa después de realizar las compras de rutina. De esta sintomatología se recuperaba después de descansar unos minutos.

Antecedentes personales:

Rinitis estacional, sinusitis alérgica. Dos cesáreas. Dos hijos vivos y sanos.
No fuma, no ingiere bebidas alcohólicas, ni ha usado drogas.

Antecedentes familiares:

Padre asmático. Madre con malformación cardíaca congénita. HTA.
Hermanos 2. Una hermana con psoriasis, y un hermano con parálisis facial periférica.

Examen físico:

Paciente en mal estado general, con severa dificultad para movilizarse, le cuesta levantarse de la silla y tiene una marcha lenta y dificultosa con ayuda de otra persona.
Afebril, TA 110/80, fcia cardíaca 100 por minuto.

Piel:

Se observa un tenue rash cutáneo en frente y en ambas regiones malares que desaparecen a la vitropresión. Rash eritematoso en el cuello, en ambas regiones laterales externas de muslo a nivel de la raiz del miembro inferior, y en región lumbar baja, todos ellos con lesiones de rascado, por intenso prurito. En cuero cabelludo, donde refiere prurito, se palpan lesiones ligeramente elevadas con trauma por rascado e impetiginización sobreagregada. No hay alopecía.

Tejido celular subcutáneo:

Llama la atención un importante edema duro, generalizado que no deja godet franco, y que predomina en brazos, antebrazos, y región lateral del cuello, y que recuerda al del hipotiroidismo (mixedema, mucinosis cutánea).

Mucosas:

Se observan en región gingival inferior y piso de la boca lesiones ulcerosas en número de dos de 5 mm intensamente dolorosas.
El resto del examen de la boca es normal, con buena movilidad del paladar blando, pilares amigdalinos, y lengua. Tiene dificultad para abrir completamente la boca, no sabe si es por dolor.
La paciente refiere odinofagia, y su voz tiene un tono nasal. Sialorrea.

Aparato locomotor:

Se observa una pérdida de fuerzas generalizadas, a predominio de miembros inferiores y superiores proximal. El compromiso es más evidente en cuádriceps y deltoides, con casi imposibilidad de levantarse de la silla sin ayuda de los brazos. Imposibilidad de la abeducción de miembros superiores.
La palpación de los músculos del cuello y brazos es dolorosa, así como a nivel de muslos. Pérdida de fuerzas en la flexión anterior, posterior, y lateralización de la cabeza, notando que no puede mantener la cabeza erguida por mucho tiempo. Cuando permanece sentada, la cabeza tiene tendencia a caer hacia atrás o hacia adelante con intenso dolor, que hace que rehuse estar en dicha posición por mucho tiempo. Solicita que se le sostenga la cabeza en los cambios de postura de acostada a sentada por la anormal movilidad cefálica, y el dolor que esto provoca en el intento de hacerlo.

Aparato respiratorio:

Buena entrada de aire bilateral. Se auscultan algunos roncus y secreciones gruesas, a predominio de base pulmonar izquierda, que son aclaradas con la tos.

Aparato cardiovascular:

Taquicardia sinusal. Normotensa.

`

Abdomen: sp

Sistema nervioso: 

Sensibilidad conservada, fuerza muscular descripta arriba francamente disminuída. Reflejos osteotendinosos disminuidos por probable compromiso miopático
No hay fasciculaciones.

Laboratorio:

GR 3.770.000 Hto 34%, Hb 11,4 g/dl, GB 11300 fórmula conservada, Plaquetas 189.000. Eritrosedimentación 32 mm/hora. Urea 36 mg/dl, creatinina 0,60 mg/dl. TGP 120 U/L (Normal hasta 48) TGO 182 U/L (Normal hasta 48), resto de hepatograma normal. Aldolasa 24,0 U/L (Normal hasta 7,6) Colesterol 320 mg/dl. Ionograma normal.

TSH 2,94.
FAN (+) 1/160.

Sedimento urinario: normal.

CPK 3712 U/L (Valor normal hasta 80)

Tele Rx de tórax: normal.

Rx de partes blandas: no se observa calcinosis.

Examen ginecológico, PAP, y mamografía: normales.

Espirometría:

CVF 2,71 (93%) 
VEF1 seg 2,18 (89%)
Pico espiratorio flujo 2,8 (50%)

Resonancia magnética de cintura escapular:
Se observa líquido laminar subdérmico rodeando ambos músculos deltoides a predominio izquierdo. Existe también líquido entre el plano muscular supraespinoso y deltoides de ambos hombros. Se aprecian cambios internos de señal de fibras de la porción lateral y central de la masa muscular del deltoides derecho (miolisis). La región subescapular bilateral también demuestra líquido laminar en distribución subaponeurótica.

Biopsia de deltoides izquierdo:
Estructura muscular estriada con infiltrados linfocitarios leves de endomisio y perimisio.

Biopsia de piel:
Estructura epidérmica conservada con áreas focales y paraqueratósicas de infiltrados linfocíticos de la dermis papilar perivascular y perianexial.
Ambos hallazgos configuran un cuadro de dermatomiositis.

Video deglución:
Mediante ingesta de semisólidos con el agregado de sustancia de contraste (vista lateral), se observa dificultad en primer tiempo deglutorio. Disfunción lingual, caída precoz del alimento. Retención en el esfínter esofágico superior. Con líquido se observa correcto desplazamiento del contenido.
La paciente requiere ejercitar la maniobra de chin-down para compensar deglución. Se sugiere realizar tratamiento fonoaudiológico para desarrollo de praxias orofaciales y pautas de alimentación cuando su estado lo permita.
No se pudo realizar estudio electromiográfico por carecer en nuestro hospital de equipamiento para dicho test, y no estar la paciente en condiciones de ser trasladada para realizarlo.

TAC abdomino-pelviana:
Normal.

Se estableció diagnóstico de dermatomiositis.

Tratamiento:

Se colocó sonda nasogástrica para alimentación.
Se hicieron tres días de pulsos con 40 mg de dexametasona, y al cuarto día comenzó con:
Metilprednisona 60 mg/día.
Metotrexato 15 mg/semana.
Bactrim fuerte 1 comprimido por día.
Clonazepan 0,5 mg 2 veces por día.

Tuvo buena tolerancia al tratamiento y buena respuesta clínica al cabo de 15 días, objetivándose mejoría en la motilidad y la fuerza muscular en cintura escapular y pelviana, así como en los grupos musculares del cuello con recuperación de la capacidad de mantener la cabeza erguida, como también de elevar los brazos para realizar movimientos como peinarse. Recuperó la capacidad de rotar su cuerpo en la cama así como mantenerse sentada sin ayuda por varias horas. Se ha objetivado capacidad de caminar con menor dificultad, con ayuda, y de movilizarse hasta el baño.
Hubo una notable mejoría en las lesiones dermatológicas sin necesidad de recurrir a tratamientos más específicos (antipalúdicos). Desapareció el prurito y las lesiones han disminuido la intensidad del eritema, persistiendo una pálida erupción macular en región lumbar y región lateral de cuello. Desaparecieron las lesiones cutáneas faciales.
También se observó una notable mejoría del edema duro (de aspecto mixedematoso) que presentaba en ambos brazos, en cuello y muslos.
La desaparición de este edema infiltrativo, puso en evidencia la intensa atrofia muscular generalizada que presenta actualmente la paciente, a pesar de la mejoría de su fuerza. El tratamiento de rehabilitación con ejercicios activos de fortalecimiento muscular, fue diferido por indicación reumatológica, hasta tener más controlado el proceso inflamatorio.
A pesar de la mejoría general de la paciente persiste la dificultad deglutoria, con mal manejo de secreciones, sialorrea y odinofagia por lo que se solicita estudio endoscópico de vía aérea superior y cavum, por la posibilidad de lesión orgánica a ese nivel, no visualizado en el estudio de video-deglución.

Al cabo de 20 días de tratamiento se realizó dosaje de CPK de control obteniéndose un resultado de 237 U/L (anterior 3712 U/L).

Estudios pendientes:

Anti-Jo1. Anti SRP. Anti-Mi-2.

Fibroendoscopía de cavum y vías aéreas superiores



Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) en adultos.

Introducción: 

La dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) son clasificadas como miopatías inflamatorias (1-3) La prevalencia de ambos trastornos es de 1/100.000 en la población general. Hay una predilección por el sexo femenino en una relación de 2/1. El pico de incidencia en adultos ocurre entre los 40 y los 50 años, pero puede comenzar a cualquier edad. (4-5)>









Diferencias entre la DM y la PM 

Aunque la DM y la PM comparten la debilidad muscular, hay diferencias tanto clínicas como patogénicas entre ambos trastornos:
La DM se asocia a una variedad de manifestaciones en piel, incluyendo el signo de Gottron (piel eritematosa, engrosada y descamativa en los nudillos), el signo del manto o del chal (lesiones eritematosas en la “V” del cuello y en la parte anterior y posterior del tórax así como los hombros, justamente en la zonas
que cubre un chal), el exantema en heliotropo (coloración lila o violácea en los párpados), y la eritrodermia generalizada.
La DM se asocia más probablemente a cáncer que la PM.
La DM se caracteriza por deposición de inmunocomplejos en los vasos y es considerada en parte, como una vasculopatía mediada por complemento. En contraste, la PM parece reflejar la injuria muscular directa, mediadas por células-T.

Criterios de clasificación:>Varios sets de clasificación han sido desarrollados para clasificar la DM y la PM.
Criterios de Bohan y Peter
Los criterios originales de Bohan y Peter formulados en 1975 incluyen los siguientes elementos:

1) Debilidad muscular proximal simétrica.
2) Rash típico de DM, que es el único hallazgo distintivo entre la DM y la PM.
3) Enzimas musculares elevadas.
4) Cambios miopáticos en la electromiografía.
5) Hallazgos característicos en la biopsia muscular, y ausencia de signos histopatológicos de otras miopatías.

Estos criterios fueron formulados antes de existir los autoanticuerpos específicos de miositis (ver más abajo). Además, la miositis por cuerpos de inclusión, que comparte hallazgos clínicos con DM y PM, no se conoció hasta 1980.
Por lo tanto, pacientes diagnosticados de DM y PM con estos criterios, pueden tener otros trastornos. Muchas enfermedades clasificadas como PM con los criterios actuales se clasifican como miositis de superposición (“overlap” myositis) (9)
Esquemas alternativos de clasificación

Dos nuevos esquemas de clasificación alternativos han aparecido desde 2004 (9,10). Los nuevos dos sistemas utilizan poblaciones significativamente diferentes. Además una clasificación se basa principalmente en criterios histológicos mientras que la otra se basa principalmente en elementos clínicos.
Un approach, la clasifica de acuerdo a elementos “clínico-serológicos” específicamente el testeo de autoanticuerpos. Excluyendo la miositis por cuerpos de inclusión, 4 categorías de miopatías inflamatorias fueron reconocidas:

1) PM pura. 

2) DM pura.

3) Miositis de superposición, que fue definida como miositis más cualquier hallazgo clínico de superposición aparte del rash, y/cualquier autoanticuerpo de superposición. (ver más abajo).


4) Miositis asociada a cáncer, que fue definida como una miositis con elementos clínicos paraneoplásicos, y sin autoanticuerpos de superposición o anticuerpos anti-Mi-2.
El segundo esquema propuesto por un workshop de expertos, excluye las miositis asociadas a otras enfermedades del tejido conectivo o enfermedades malignas, pero incluye las siguientes categorías (10):
>1) Miositis por cuerpos de inclusión. 

2) PM definitiva.

3) PM probable.

4) DM definitiva.

5) DM probable.

6) DM amiopática, también llamada dermatomiositis sin miositis.

7) Posible DM sin dermatitis.

8) Miositis inespecífica.


9) Miopatía necrotizante inmuno-mediada.


Estas dos categorías de clasificación están basadas en criterios clínicos, histopatológicos, y hallazgos de laboratorio, incluyendo determinación de autoanticuerpos.
Estas dos nuevas clasificaciones permiten mayor precisión diagnóstica, y predecir el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento que la antigua clasificación de Bohan y Peter.>
Inmunopatogénesis:
Aunque los hallazgos histológicos tanto de DM como de PM incluyen: necrosis de fibras musculares, degeneración y regeneración, y un infiltrado celular inflamatorio, ciertos hallazgos característicos en esas dos diferentes enfermedades, reflejan diferentes vías patofisiológicas:
· La DM es considerada un trastorno mediado-humoralmente, en el que el infiltrado celular, localizado principalmente en la región perifascicular, está focalizado alrededor de los vasos (Figura 1)(12-14).


Figura 1. Tinción con hematoxilina-eosina (x20) de una biopsia muscular de un paciente con DM, mostrando inflamación perivascular y perimisial así como necrosis perifascicular.
(Fuente: UpToDate)

La DM y PM deben ser distinguidos de otras condiciones que causan debilidad muscular, con o sin elevación de enzimas musculares. El diagnóstico diferencial incluye otras miopatías inflamatorias, enfermedades de motoneurona, miastenia gravis, y las distrofias musculares. Además, una variedad de trastornos heredados, metabólicos, inducidos por drogas, endocrinos y miopatías infecciosas deben ser consideradas (55)

Miositis por cuerpos de inclusión (MCI)

Es la miopatía inflamatoria más comúnmente confundida con la PM. Muchos “casos refractarios” de PM son en realidad MCI. Establecer el diagnóstico diferencial entre estas dos entidades es fundamental, ya que el pronóstico es completamente diferente.
En contraste con la PM, la MCI es más insidiosa en su inicio y con debilidad distal más prominente. Se da más frecuentemente en los hombres al revés que la DM y la PM, y se ve generalmente en edades más avanzadas de la vida que la DM y la PM. La atrofia muscular y debilidad de las muñecas y los flexores de los dedos en las extremidades superiores y los cuádriceps y músculos tibiales anteriores en las piernas es característico
En promedio, el nivel de enzimas musculares es menor que en PM, aunque pueden existir elevaciones importantes. La presencia de cuerpos de inclusión en la biopsia es característica de esta entidad, pero la obtención de una única biopsia da un rédito diagnóstico de sólo 20 a 30% (56).
La RMN puede ayudar a distinguir entre PM y MCI. Mientras que, cambios sugestivos de inflamación son notados a lo largo de los planos fasciales en PM, tales cambios son observados a lo largo de todo el músculo en la MCI. La infiltración grasa y la atrofia son más prominentes en la MCI que en la PM.

Hipotiroidismo:

La miopatía asociada al hipotiroidismo puede mimetizar la presentación de una miopatía inflamatoria, causando debilidad muscular y elevación de enzimas musculares

Miopatía inducida por drogas:

Un número de drogas puede producir miopatía inflamatorias. Ellas incluyen corticosteroides, estatinas, antipalúdicos, colchicina, penicilamina, alcohol, cocaína, y ciertas drogas antiretrovirales.

Infección por HIV:

La debilidad en un paciente infectado por HIV representa un desafío diagnóstico. Además de causar la debilidad propia de toda enfermedad crónica y caquexia, la infección por HIV puede estar asociada a miopatía inflamatoria que es idéntica a la PM. La miopatía puede presentarse ya sea como manifestación de infección por HIV u ocurrir tardiamente en el curso de la infección. También algunas drogas antiretrovirales pueden causar miopatía.

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

ELA, también llamada enfermedad de neurona motora inferior, tiene un número de elementos clínicos que la diferencian de la DM y de la PM
· La ELA puede presentarse con compromiso distal más que proximal y en su inicio no es generalmente simétrica.
· Signos de fibras largas como liberación piramidal son típicos en la ELA ya que la disfunción es tanto de neurona motora inferior como superior.
· La ELA no está asociada con cambios miopáticos en el EMG debido a que el problema es la muerte neuronal.
· Las enzimas musculares usualmente son normales en ELA aunque puede haber elevaciones de CPK hasta aproximadamente 1000.

Miastenia gravis (MG):

MG es un trastorno de la unión neuromuscular, causado por anticuerpos contra el receptor de acetilcolina. Aunque el examen físico clásico en la MG es la fatigabilidad desencadenada por el ejercicio, ocasionalmente puede haber debilidad difusa sin fatigabilidad al ejercicio.
MG es distinguida de la PM por la frecuente afectación de la musculatura facial, enzimas musculares normales, cambios característicos en la EMG y la presencia de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina.
En contraste a la MG, la DM y la PM raramente comprometen los músculos oculomotores. Una condición relacionada con MG es el síndroe de Eaton-Lambert, que puede mimetizar la PM y la DM dado que no afecta los músculos extraoculares.

Distrofias musculares y distrofia miotónica:

Las distrofias musculares son un grupo heredado de trastornos miopáticos progresivos que resultan de un defecto en un número de genes necesarios para una función muscular normal. Los pacientes con distrofia muscular ocasionalmente tienen un infiltrado inflamatorio en endomisio. Esto puede causar confusión, particularmente en la distrofia facio-escápulo-humeral, y en la distrofia de cintura pelviana. Sin embargo, el infiltrado inflamatorio de las distrofias típicamente está limitado a áreas adyacentes a las fibras necróticas.
La miopatía miotónica proximal, también conocida como distrofia miotónica tipo 2 debe ser también considerada en el diagnóstico diferencial.

Miopatías metabólicas heredadas:

Las miopatías metabólicas heredadas tales como los trastornos en el metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos como las deficiencias de carnitina y mioadenilato deaminasa. Estas se caracterizan por episodios intermitentes de dolor muscular agudo usualmente inducidos por ejercicio. Esos episodios se acompañan de mioglobinuria. Ocasionalmente los pacientes desarrollan debilidad crónica después de años de episodios repetidos. (58)

Otros: Una variedad de miopatías puede mimetizar a la PM.
Las infecciones virales o bacterianas (piomiositis), la inmovilización, y el trauma, pueden caracterizarse por presentación aguda, fulminante, a menudo acompañado de rabdomiolisis. Sin embargo, la rabdomiolisis ha sido descripta en casos de miopatías inflamatorias (59,60).
La debilidad muscular ocurriendo en múltiples miembros de la familia no siempre es debido a defectos metabólicos heredados o distrofias, pero puede resultar del desarrollo de miositis idiopática en varios miembros de la misma familia.
Los hallazgos clínicos de la miopatía inflamatoria idiopática familiar son similares a aquellos con enfermedad esporádica, aunque la frecuencia de autoanticuerpos específicos de miositis es menor en la forma familiar. (61)
Una enfermedad que es clínica e histopatológicamente similar a la PM es la descripta en la enfermedad de transplante versus huésped. La frecuencia estimada es 0,6%. El inicio de la miositis es típicamente 1 año después del transplante (63)
Algunos raros pacientes se presentan con miositis focal, que, usualmente, pero no siempre progresa a la generalizada típica con el tiempo. (19)
La miopatía amiloide, que puede ocurrir en amiloidosis relacionada a inmunoglobulinas o amiloidosis familiar. (64)
Miopatía sarcoide.
Infecciones parasitarias por ejemplo triquinelosis.

Tratamiento inicial de la DM y PM en adultos.

Predictores de resultados:

La severidad de la enfermedad en DM y PM es altamente variable, yendo desde debilidad leve que responde bien al tratamiento, a la disfunción muscular generalizada y que no responde a ninguna modalidad de tratamiento. Algunos elementos clínicos y de laboratorio están asociados a peor pronóstico.

Predictores de pronóstico:

La mayoría de los estudios que han investigado pronóstico no distinguieron entre DM y PM. Había seguramente entre estos casos, muchas miositis por cuerpos de inclusión, que tienen peor pronóstico, y que no fueron descriptos hasta 1980.

Los siguientes elementos estuvieron relacionados a peor pronóstico:

1) Retraso en la iniciación del tratamiento por más de 6 meses del comienzo de los síntomas.

2) Mayor debilidad en la presentación.

3) Presencia de disfagia.

4) Debilidad de los músculos respiratorios.

5) Enfermedad pulmonar intersticial.

6) Cáncer asociado.

7) Compromiso cardiovascular.

Tipos de miositis:

Un nuevo approach a la clasificación de miopatías inflamatorias sugiere que los pacientes con PM tienen menos probabilidad de responder a los glucocorticoides solos, que los pacientes con DM, o con miositis asociadas a enfermedades del tejido conectivo (las llamadas miositis de superposición).

· Entre los pacientes con PM, 50% fueron refractarios a los glucocorticoides.

· Entre los pacientes con DM, 87% respondieron a los cursos iniciales de glucocorticoides. Sin embargo, 92% presentaron recidivas cuando se descendió la dosis de corticosteroides.

· Entre los pacientes con miositis de superposición, la tasa de respuesta a los glucocorticoides varió desde 89 a 100%

Ciertos autoanticuerpos específicos de miositis pueden definir clínicamente distintos subgrupos que tienen algún valor predictivo de la respuesta al tratamiento.
El autoanticuerpo específico de miositis más común en DM y en PM es el anticuerpo anti-jo-1. Los pacientes con anti-jo-1, tienen respuestas incompletas al tratamiento, y peor pronóstico a largo plazo. El peor escenario es la evolución a compromiso intersticial pulmonar.
Algunos pacientes con anticuerpos contra partícula reconocimiento de señal ( anti SRP) (anti-signal recognition particle), tienen un más fulminante inicio de debilidad proximal, muy altos niveles séricos de CPK, y biopsias musculares que muestran necrosis y regeneración de fibras musculares, pero poca inflamación. El tratamiento temprano con corticosteroides es beneficioso en algunos de estos pacientes.
Los pacientes con anti-Mi-2, que solo ocurre en DM, a menudo tienen un inicio fulminante, y hallazgos cutáneos floridos. Sin embargo, responden bien al tratamiento y tienen buen pronóstico a largo plazo.
Resumiendo, en el futuro, los anticuerpos específicos de miositis jugarán un rol importante en la selección del tratamiento para DM y PM y en establecer un pronóstico.

Terapia inicial:

El objetivo del tratamiento es mejorar la fuerza muscular, y evitar el desarrollo de complicaciones extramusculares. En pacientes con DM, la resolución de la enfermedad cutánea es un objetivo adicional.
A pesar de ausencia de estudios controlados contra placebo, los corticosteroides son la piedra angular del tratamiento para DM y PM. Algunos clínicos también empiezan el tratamiento con agentes “ahorradores de corticosteroides”, generalmente azatioprina o metotrexato, particularmente en pacientes severamente enfermos.

Corticosteroides.

Los médicos deben informar a los pacientes al comenzar la terapia que tendrán que seguir tomando prednisona, o equivalentes en dosis que irán descendiéndose, al menos durante un año, dependiendo de la respuesta a la terapia y del control de la enfermedad. La información y discusión con el paciente de los efectos colaterales de los corticosteroides es esencial, para que ellos sepan a que anticiparse.
No hay un régimen corticoideo standard para el comienzo del tratamiento de las miopatías inflamatorias, pero se pueden aplicar 2 principios básicos para todas ellas:

1) La iniciación del tratamiento con altas dosis por varios meses para establecer el control de la enfermedad.

2) Descenso lento hasta llegar a la menor dosis efectiva con una duración de entre 9 meses y 1 año.

Terapia inicial con corticosteroides.

La terapia con corticosteroides en DM y en PM es típicamente iniciada con prednisona o metilprednisona a la dosis de 1 mg/kg de peso por día, hasta una dosis máxima de 80 mg/día. Pulsos de metilprednisolona (1000 mg/día por 3 días) puede ser utilizada al comienzo de la terapia para pacientes severamente enfermos.
Para las primeras 4 a 6 semanas de terapia, la prednisona se continúa a 1 mg/kg de peso por día con evaluación periódica de las respuesta clínica. El mantenimiento de la prednisona a esa dosis más allá de 6 semanas no debe hacerse debido a que a partir de entonces existe el riesgo potencial de desarrollo de miopatía corticosteroidea.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La respuesta a los corticosteroides debe ser medida a las pocas semanas de comenzado el tratamiento. Algunos pacientes comienzan a mostrar mejoramiento en la fuerza muscular en algunas semanas. Otros, mejoran lentamente, sin mejoría evidente hasta 3 meses. En la DM, la respuesta cutánea al tratamiento se comporta igual que la miopatía, algunos responden rápidamente, y otros tardan varias semanas o meses.
Una vez comenzado el tratamiento, el clínico debe seleccionar varios grupos musculares para testear regularmente y evaluar la respuesta terapéutica.

Los siguientes grupos musculares son a menudo testeados:

1) Cuádriceps. Decir al paciente que cruce los brazos, y que trate de incorporarse (pararse) de la silla, usando sólo los músculos proximales de las piernas.

2) Deltoides: Decir al paciente que flexione el brazo a nivel del codo, y que después intente separar el brazo del tórax contra la oposición del médico examinador.

3) Flexores del cuello. Decir al paciente que empuje su cabeza hacia adelante mientras el examinador opone resistencia presionando sobre su frente.

El principio central de la respuesta al tratamiento es el mejoramiento de la fuerza muscular, que es el mejor indicador de respuesta clínica, mucho mayor que la concentración de enzimas musculares.
El descenso de las enzimas musculares séricas debe esperarse dentro de 2 semanas de la iniciación de la terapia, pero la normalización puede tomar un tiempo considerablemente mayor. Ajustar la dosis de prednisona en un intento de normalizar la concentración de enzimas musculares puede llevar a sobretratamiento.

Descenso de la dosis de corticosteroides.

Después de 4 a 6 semanas se comienza el descenso de la dosis. Si el paciente no ha mostrado signos clínicos de mejoría hasta este momento, se debe agregar agentes “ahorradores de corticosteroides”, si es que no se habían comenzado junto con la prednisona desde el inicio.
No hay un régimen standard de descenso de dosis para las miopatías inflamatorias, pero una de las formas es la siguiente:
Asumiendo que se empezó con 60 mg/día de prednisona, y se mantuvo esta dosis 6 semanas, el descenso requerirá 26 semanas hasta llegar a la dosis de 5 mg:

· La prednisona debe ser descendida 10 mg por semana hasta llegar a 40 mg/día.

· Después de 1 semana de 40 mg por día, la prednisona debe ser descendida de a 5 mg por semana, hasta llegar a 20 mg por semana hasta llegar a 20 mg/día.

· Después de 1 semana tomando 20 mg, la dosis de prednisona debe ser descendida 2,5 mg por semana hasta alcanzar 10 mg por día.

· Después de 1 semana de tomar 10 mg por día, la prednisona debe ser descendida 1 mg por semana hasta llegar a 5 mg por día.

Cambios en este esquema deben realizarse según criterio médico, si la miopatía experimenta recidivas durante el descenso.
Descensos de la dosis de corticosteroides aún mayores (menos de 5 mg por día) puede considerarse si el paciente ha logrado y mantenido un buen control de la enfermedad. El retiro de la prednisona nunca debe ser más rápido de 1 mg cada 2 semanas en esta etapa del tratamiento.
El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente durante el período de descenso, observándose y buscándose signos de recurrencia de la debilidad muscular, complicaciones extramusculares de la DM o de la PM, y buscando signos de toxicidad corticoidea. La recurrencia de debilidad proximal en un paciente tratado por períodos prolongados con corticosteroides, plantea el siguiente acertijo: es la debilidad muscular secundaria a la miopatía inflamatoria, o es producto de miopatía corticosteroidea?

Descenso a días alternos.

Aunque algunos clínicos usan el descenso de los corticoides a días alternos para el tratamiento de las miopatías inflamatorias, hay pocas evidencias de que este régimen tenga menor toxicidad comparado con la terapia convencional descripta arriba.

Respuesta a los corticoides

Más de 80% de los pacientes con miopatías inflamatorias, mejoran con corticosteroides solos. Sin embargo, como se dijo antes, tanto como el 50% de las PM no responden al tratamiento con corticosteroides sólos. Más aún, entre los pacientes que no responden, la mayoría no vuelve a recuperar totalmente su fuerza muscular.

Aparentes fallos de respuesta corticosteroidea.

En el contexto de un fallo aparente de respuesta a corticosteroides, antes de comenzar un aumento de la inmunosupresión tres posibles causas deben ser investigadas antes:

1) Considerar error de diagnóstico, y sospechar diagnósticos alternativos como miositis por cuerpos de inclusión, distrofia muscular, o hipotiroidismo. Repetir la biopsia muscular puede ser necesario.

2) Si el diagnóstico de DM o PM es confirmado, debe considerarse la miopatía por corticosteroides, sobre todo si el paciente permanece con debilidad permanente o recurrente, en el contexto de enzimas musculares normales. En estos casos, el EMG puede ser de ayuda. La persistencia de potenciales de fibrilación y ondas positivas agudas son sugestivas de miositis. Debido a que la naturaleza parcelar (“parcheada”) de la inflamación, y al hecho de que la inactividad puede causar atrofia de fibras musculares tipo2, la biopsia muscular no siempre ayuda en la distinción de miopatía inducida por corticosteroides y miopatía mal controlada. El rol de la RMN en estos casos todavía es incierto. Un ensayo empírico de descenso de la prednisona en estos casos observando la respuesta es un approach a este dilema.

3) Una enfermedad maligna no diagnosticada puede ser la causa de una miositis que no responde al tratamiento. La mayoría de los cánceres asociados a miositis se diagnostican dentro de los dos años desde el comienzo de la miositis.

Cuando se evalúa a un paciente con miositis en busca de alguna neoplasia asociada, el approach recomendado es una historia clínica detallada, y un examen físico minucioso, exámenes de laboratorio de rutina, y Rx de tórax. No se justifican la solicitud de estudios sin sentido, a no ser que de acuerdo a la edad del paciente correspondan por screening oncológico. Este tema será desarrollado más abajo.

Agentes “ahorradores de corticosteroides”.

Algunos clínicos inician de entrada el tratamiento con estos agentes asociados a los corticosteroides. Otros los reservan para los fracasos de los corticosteroides solos. Es aconsejable comenzar con estos agentes de entrada junto a los esteroides.
Actualmente, los agentes de primera línea son azatioprina (50 mg/día) o metotrexato (MTX) (15mg/semana). Esas drogas no han sido comparadas entre si en ensayos clínicos. Debido a la toxicidad hepática del MTX, se prefiere la azatioprina, sobre todo en pacientes con afectación pulmonar asociada a la miositis, enfermedad hepática de base, o alcoholismo.

Efectos adversos del MTX y azatioprina

Una reacción de tipo gripal con fiebre y síntomas gastrointestinales desarrollan en hasta 12% de los pacientes tratados con azatioprina, y requieren discontinuación de la droga. Otros efectos incluyen supresión de la médula ósea, pancreatitis, y toxicidad hepática. El uso a largo plazo aumenta el riesgo de cáncer.
Los recuentos hematológicos deben realizarse inicialmente 1 vez por mes y después cada 3 meses.
Con MTX, se pueden ver estomatitis, síntomas gastrointestinales, y leucopenia con dosis bajas. El riesgo puede ser minimizado con la administración de ácido fólico (1 a 2 mg/día) o en pacientes que no responden al ácido fólico usar ácido folínico (5 mg/semana, 8 a 12 horas después de la dosis de MTX).
Debido a su hepatotoxicidad el uso de MTX, el uso de esta droga es problemática entre los que toman alcohol, aunque sea en pequeñas cantidades.
No hay evidencias de que la toxicidad pulmonar con MTX sea más común en pacientes con enfermedad pulmonar asociada a la miositis.

Duración de la terapia

La mayoría de los pacientes y los clínicos prefieren discontinuar antes los corticosteroides que azatioprina o MTX.
El descenso de la dosis de azatioprina y MTX debe ser realizada a intervalos mensuales después que el paciente entró en remisión, con la idea de suspenderlos a los 6 meses de comenzados.

Seguimiento a largo plazo.

Los efectos colaterales de la terapia vistos en pacientes con miositis a largo plazo son:
· Aspecto cushingoide (71%).
· Síntomas psicológicos o psiquiátricos (35%).
· Osteoporosis (29%).
· Infecciones (29%)

En un seguimiento de 110 pacientes, 34 murieron en el curso del seguimiento, 18 por causas relacionadas con la miositis, 7 de cáncer, 4 de complicaciones pulmonares y 4 por complicaciones de la medicación.
Entre los 110 pacientes (84% de 131 sobrevivientes), reexaminados después de un promedio de 5 años, 24% tuvieron severa discapacidad, 25% tuvieron debilidad muscular residual significativa, y 84% tuvieron una calidad de vida anormal.

Medidas generales y manifestaciones extramusculares.

Además de la terapia con drogas, hay una variedad de otras importantes consideraciones en el tratamiento de las miopatías inflamatorias. Ellas incluyen la iniciación de un programa de ejercicios bajo la supervisión de un terapista físico; los pasos para prevenir la broncoaspiración en pacientes con disfunción esofágica; consejos acerca de la necesidad (para pacientes con DM) de evitar la luz ultravioleta, y profilaxis de la osteoporosis y de las infecciones oportunistas.

Ejercicio.

La terapia física y la rehabilitación deben comenzar temprano en el curso del tratamiento. Se deben realizar ejercicios de movilización activa y pasiva para prevenir contracturas articulares. Cuidado de los sitios de presión por la posibilidad de lesiones de decúbito.
Ejercicios isométricos y de resistencia deben comenzarse tan pronto el paciente haya recuperado las fuerzas y pueda realizarlos.

Riesgo de aspiración.

Los pacientes con disfagia debido a disfunción del músculo cricofaringeo están en riesgo de aspiración. Varias intervenciones pueden reducir el riesgo:

· Consulta a fonoaudiología para consejos y precaución por riesgo de aspiración.
· Elevación de la cabecera de la cama. Dietas semi-sólidas.
· Una sonda de alimentación nasogástrica puede ayudar a protejer la vía aérea en pacientes con severa disfagia.
· Los pacientes con miositis y superposición con esclerodermia pueden desarrollar esofagitis por reflujo debido a incompetencia del esfínter esofágico inferior. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones disminuye el riesgo de estenosis pépticas y síntomas de reflujo.
· Evitar la luz del sol. Muchos pacientes tienen fotosensibilidad cuando se los expone a la luz del sol. Para evitarlo deben usar cremas pantalla y en lo posible evitar la exposición a la luz solar.

Prevención de osteoporosis.

Todos los pacientes tratados con altas dosis de corticosteroides están en riesgo de osteoporosis inducida por corticosteroides. Así, todos los pacientes que se embarquen en tratamientos a largo plazo con corticosteroides, son candidatos a la terapia antireabsortiva para evitar la pérdida de hueso.

Infecciones oportunistas.

Debido a la alta dosis de corticosteroides y otras medicaciones inmunosupresoras existe riesgo de infección oportunista.
Pneumocystis jirovecii, un patógeno común en huéspedes inmunosuprimidos pueden causar infecciones letales.
En pacientes tratados con altas dosis de prednisona y otros agentes inmunosupresores se recomienda profilaxis contra Pneumocystis con TMS/SMZ (doble dosis) (160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol) por día. Dado que la trimetoprima y el metotrexato son ambos anti-fólicos pueden producir supresión de médula ósea significativa.

Cáncer en DM y PM.

Incidencia de cáncer:
La incidencia de cáncer está aumentada 5 a 7 veces en pacientes con miopatías inflamatorias cuando se los compara con la población general.

Factores de riesgo.

La DM tiene más riesgo de cáncer que la PM. Otros factores de riesgo incluyen:

· Evidencias de daño capilar en la biopsia muscular.
· DM complicada con necrosis cutánea del tronco.
· Vasculitis cutánea leucocitoclástica.
· Edad avanzada al momento del diagnóstico de DM o PM.

En un reporte, 11 de 23 pacientes (48%) con DM o PM mayores de 65 años tuvieron cáncer, comparados con 9% de los pacientes con menos de 65 años. Diez de las once neoplasias en el grupo de edad avanzada ocurrieron en pacientes con DM y 1 en PM.

Autoanticuerpos séricos

“Miositis asociada a cáncer” en adultos ha estado asociada con un autoanticuerpo (anti-p155/p140 o anti-p155). Este autoanticuerpo se ha visto asociado también a DM en general, a DM juevenil, pero la frecuencia en pacientes con enfermedades malignas parece ser mayor que en otros grupos.

Tipos de cáncer.

Adenocarcinoma de cuello uterino, pulmón, ovario, páncreas, vejiga, y estómago dan cuenta de 70% de los cánceres asociados a miopatías inflamatorias.

Marcadores tumorales.

Los marcadores tumorales pueden proveer la pista de la presencia de una neoplasia oculta en pacientes con DM o PM. Estos marcadores tumorales incluyen CA125, CA19,-9, y CEA.

Screening para cáncer.
La investigación de pacientes con miopatías inflamatorias para cáncer debe ser guiada por 3 principios:

· Un interrogatorio exhaustivo y un prolijo examen físico, así como análisis de laboratorio de rutina son esenciales para hacer el diagnóstico de cáncer.
· Los tests de screening que correspondan según la edad (por ejemplo mamografía, y colonoscopía) son fundamentales en pacientes con DM o PM.
· Tests adicionales como TAC tóraco-abdómino-pélvica de rutina, se recomiendan para pacientes con aumento del riesgo de cáncer.

Todos los pacientes adultos con reciente diagnóstico de DM o PM deben someterse a un completo examen físico con exámenes de mama, rectal, y ginecológico.

Evaluación de laboratorio en screening de cáncer.

· Hemograma completo.
· VSG y PCR.
· Análisis clínicos de rutina.
· CA125 y CA19-9.
· PSA.
· Investigación de sangre oculta en materia fecal.

Evaluación con imágenes
El examen por imágenes debe incluir TAC tóraco-abdómino-pélvica, y algunos expertos recomiendan eco transvaginal para mujeres con DM.

Repetición del screening

El riesgo de que aparezca un cáncer es mayor en el primer año (6 veces más riesgo) de diagnosticada la miopatía inflamatoria, disminuyendo a los 2 años (2,5 veces más riesgo).
Esto indica que debe repetirse el screening los primeros 2 a 3 años años, aunque parece razonable vigilar la aparición de cualquier síntoma que oriente hacia alguna investigación especial durante toda la vida.
Hay raros casos de cáncer de ovario que aparecen 5 años después del diagnóstico de DM.

Tratamiento de los casos recurrentes y resistentes de DM y PM.

Enfermedad recurrrente.

Después de lograr control de la enfermedad con el tratamiento, algunos pacientes experimentan recurrencias (brotes) durante o después del período de descenso de la dosis.

Enfermedad resistente.

En otros pacientes, la enfermedad no responde totalmente a la inducción de la remisión con la terapia convencional inicial, por lo que deben considerarse otras alternativas terapéuticas.

Tratamiento de la enfermedad recurrente.

La suspensión total del tratamiento no tiene éxito en la mayoría de los pacientes.
Si el brote o recidiva se produce ctomando más de 10 mg de prednisona, se puede hacer 2 cosas: 1) agregado de drogas ahorradoras de corticosteroides (metotrexato o azatioprina) si ya no los estaba recibiendo, o 2) si el paciente ya estaba con azatioprina o metotrexato, recomenzar con prednisona 1 mg/kg/día para restablecer nuevamente el control de la enfermedad.
Si el brote se produce tomando 10 mg de prednisona o menos por día, se puede hacer 2 cosas que no son mutuamente excluyentes: 1) aumentar prednisona a la menor dosis requerida para restablecer el control. La dosis mínima usual es 20 mg/día. 2) Aumentar azatioprina o metotrexato a dosis mayores.
Una vez restaurado el control de la enfermedad, se sugiere descenso más lento que el descenso que ocasionó el brote. Algunos pacientes son mantenidos con dosis bajas (prednisona 5 mg/día durante 1 año o más)

Tratamiento de la enfermedad resistente.

Hay múltiples opciones para estos pacientes que no responden a corticosteroides, azatioprina y metotrexato.
Para ellos se han utilizado el rituximab (anti-CD20), la inmunoglobulina intravenosa, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus), ciclofosfamida, clorambucilo, inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) etanercept e infliximab.

Rash refractario.

Se puede usar tacrolimus tópico, antimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina), y micofenolato mofetil.

Fuente:
Clinical manifestations and diagnosis of adult dermatomyositis and polymyositis
Author Marc L Miller, MD
Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults
Authors Marc L Miller, MDStacy A Rudnicki, MD
Malignancy in dermatomyositis and polymyositis
Author Marc L Miller, MD
UpToDate