Dermatomiositis en una mujer de 47 años.

Dermatomiositis en una mujer de 47 años.

Paciente femenina de 47 años
Motivo de consulta:
Dolores generalizados, pérdida de fuerzas, rash cutáneo.
Enfermedad actual:
Dice que hace 45 días le diagnosticaron síndrome gripal, a raiz de una consulta telefónica hecha por mialgias y rash cutáneo en plena epidemia de gripe A H1N1. Simultaneamente, su hijo cursó un episodio de gripe por lo que se le aconsejó a ella, reposo y analgésicos.
Desde entonces refiere pérdida de fuerzas generalizadas que le impiden su trabajo habitual de maestra rural, las que continúa realizando a expensas de un gran esfuerzo. En los últimos 30 días comenzó a notar dificultad en la marcha por debilidad y dolor en miembros inferiores, sobre todo a nivel de muslo. También refiere dolor en cintura escapular e imposibilidad de llevar a cabo tareas que demanden esfuerzo con los brazos y más recientemente, notó dificultad para elevar sus brazos, lo que dificulta maniobras como por ejemplo peinarse.
El rash cutáneo afecta la cara, donde tiene compromiso malar bilateral (eritema en vespertilio o “butterfly rash”) y compromiso en frente. Refiere fotosensibilidad. También refiere rash intensamente pruriginoso en cuero cabelludo, cuello, en raiz de muslos cara lateral externa, y región lumbar baja.
Durante este tiempo no refiere haber presentado fiebre, escalofrios, sudoración nocturna ni otros síntomas que orienten hacia determinado sistema. No refiere síndrome de Raynaud. No adelgazó. No hay un predominio horario para su sintomatología.
En los últimos 20 días nota disnea significativa de esfuerzo clase funcional 2/3, de la que se repone al cesar su esfuerzo, y últimamente dificultad para tragar, presentando durante la deglución, crisis de tos y disnea, por lo que decide consultar.

Antecedentes de enfermedad actual:

Según la paciente hace más de 1 año que nota pérdida de fuerzas para realizar esfuerzos moderados como llevar un peso de 2 o 3 kg y caminar con él durante 100 metros, habiendo llegado “agotada” en varias oportunidades a su casa después de realizar las compras de rutina. De esta sintomatología se recuperaba después de descansar unos minutos.

Antecedentes personales:

Rinitis estacional, sinusitis alérgica. Dos cesáreas. Dos hijos vivos y sanos.
No fuma, no ingiere bebidas alcohólicas, ni ha usado drogas.

Antecedentes familiares:

Padre asmático. Madre con malformación cardíaca congénita. HTA.
Hermanos 2. Una hermana con psoriasis, y un hermano con parálisis facial periférica.

Examen físico:

Paciente en mal estado general, con severa dificultad para movilizarse, le cuesta levantarse de la silla y tiene una marcha lenta y dificultosa con ayuda de otra persona.
Afebril, TA 110/80, fcia cardíaca 100 por minuto.

Piel:

Se observa un tenue rash cutáneo en frente y en ambas regiones malares que desaparecen a la vitropresión. Rash eritematoso en el cuello, en ambas regiones laterales externas de muslo a nivel de la raiz del miembro inferior, y en región lumbar baja, todos ellos con lesiones de rascado, por intenso prurito. En cuero cabelludo, donde refiere prurito, se palpan lesiones ligeramente elevadas con trauma por rascado e impetiginización sobreagregada. No hay alopecía.

Tejido celular subcutáneo:

Llama la atención un importante edema duro, generalizado que no deja godet franco, y que predomina en brazos, antebrazos, y región lateral del cuello, y que recuerda al del hipotiroidismo (mixedema, mucinosis cutánea).

Mucosas:

Se observan en región gingival inferior y piso de la boca lesiones ulcerosas en número de dos de 5 mm intensamente dolorosas.
El resto del examen de la boca es normal, con buena movilidad del paladar blando, pilares amigdalinos, y lengua. Tiene dificultad para abrir completamente la boca, no sabe si es por dolor.
La paciente refiere odinofagia, y su voz tiene un tono nasal. Sialorrea.

Aparato locomotor:

Se observa una pérdida de fuerzas generalizadas, a predominio de miembros inferiores y superiores proximal. El compromiso es más evidente en cuádriceps y deltoides, con casi imposibilidad de levantarse de la silla sin ayuda de los brazos. Imposibilidad de la abeducción de miembros superiores.
La palpación de los músculos del cuello y brazos es dolorosa, así como a nivel de muslos. Pérdida de fuerzas en la flexión anterior, posterior, y lateralización de la cabeza, notando que no puede mantener la cabeza erguida por mucho tiempo. Cuando permanece sentada, la cabeza tiene tendencia a caer hacia atrás o hacia adelante con intenso dolor, que hace que rehuse estar en dicha posición por mucho tiempo. Solicita que se le sostenga la cabeza en los cambios de postura de acostada a sentada por la anormal movilidad cefálica, y el dolor que esto provoca en el intento de hacerlo.

Aparato respiratorio:

Buena entrada de aire bilateral. Se auscultan algunos roncus y secreciones gruesas, a predominio de base pulmonar izquierda, que son aclaradas con la tos.

Aparato cardiovascular:

Taquicardia sinusal. Normotensa.

`

Abdomen: sp

Sistema nervioso: 

Sensibilidad conservada, fuerza muscular descripta arriba francamente disminuída. Reflejos osteotendinosos disminuidos por probable compromiso miopático
No hay fasciculaciones.

Laboratorio:

GR 3.770.000 Hto 34%, Hb 11,4 g/dl, GB 11300 fórmula conservada, Plaquetas 189.000. Eritrosedimentación 32 mm/hora. Urea 36 mg/dl, creatinina 0,60 mg/dl. TGP 120 U/L (Normal hasta 48) TGO 182 U/L (Normal hasta 48), resto de hepatograma normal. Aldolasa 24,0 U/L (Normal hasta 7,6) Colesterol 320 mg/dl. Ionograma normal.

TSH 2,94.
FAN (+) 1/160.

Sedimento urinario: normal.

CPK 3712 U/L (Valor normal hasta 80)

Tele Rx de tórax: normal.

Rx de partes blandas: no se observa calcinosis.

Examen ginecológico, PAP, y mamografía: normales.

Espirometría:

CVF 2,71 (93%) 
VEF1 seg 2,18 (89%)
Pico espiratorio flujo 2,8 (50%)

Resonancia magnética de cintura escapular:
Se observa líquido laminar subdérmico rodeando ambos músculos deltoides a predominio izquierdo. Existe también líquido entre el plano muscular supraespinoso y deltoides de ambos hombros. Se aprecian cambios internos de señal de fibras de la porción lateral y central de la masa muscular del deltoides derecho (miolisis). La región subescapular bilateral también demuestra líquido laminar en distribución subaponeurótica.

Biopsia de deltoides izquierdo:
Estructura muscular estriada con infiltrados linfocitarios leves de endomisio y perimisio.

Biopsia de piel:
Estructura epidérmica conservada con áreas focales y paraqueratósicas de infiltrados linfocíticos de la dermis papilar perivascular y perianexial.
Ambos hallazgos configuran un cuadro de dermatomiositis.

Video deglución:
Mediante ingesta de semisólidos con el agregado de sustancia de contraste (vista lateral), se observa dificultad en primer tiempo deglutorio. Disfunción lingual, caída precoz del alimento. Retención en el esfínter esofágico superior. Con líquido se observa correcto desplazamiento del contenido.
La paciente requiere ejercitar la maniobra de chin-down para compensar deglución. Se sugiere realizar tratamiento fonoaudiológico para desarrollo de praxias orofaciales y pautas de alimentación cuando su estado lo permita.
No se pudo realizar estudio electromiográfico por carecer en nuestro hospital de equipamiento para dicho test, y no estar la paciente en condiciones de ser trasladada para realizarlo.

TAC abdomino-pelviana:
Normal.

Se estableció diagnóstico de dermatomiositis.

Tratamiento:

Se colocó sonda nasogástrica para alimentación.
Se hicieron tres días de pulsos con 40 mg de dexametasona, y al cuarto día comenzó con:
Metilprednisona 60 mg/día.
Metotrexato 15 mg/semana.
Bactrim fuerte 1 comprimido por día.
Clonazepan 0,5 mg 2 veces por día.

Tuvo buena tolerancia al tratamiento y buena respuesta clínica al cabo de 15 días, objetivándose mejoría en la motilidad y la fuerza muscular en cintura escapular y pelviana, así como en los grupos musculares del cuello con recuperación de la capacidad de mantener la cabeza erguida, como también de elevar los brazos para realizar movimientos como peinarse. Recuperó la capacidad de rotar su cuerpo en la cama así como mantenerse sentada sin ayuda por varias horas. Se ha objetivado capacidad de caminar con menor dificultad, con ayuda, y de movilizarse hasta el baño.
Hubo una notable mejoría en las lesiones dermatológicas sin necesidad de recurrir a tratamientos más específicos (antipalúdicos). Desapareció el prurito y las lesiones han disminuido la intensidad del eritema, persistiendo una pálida erupción macular en región lumbar y región lateral de cuello. Desaparecieron las lesiones cutáneas faciales.
También se observó una notable mejoría del edema duro (de aspecto mixedematoso) que presentaba en ambos brazos, en cuello y muslos.
La desaparición de este edema infiltrativo, puso en evidencia la intensa atrofia muscular generalizada que presenta actualmente la paciente, a pesar de la mejoría de su fuerza. El tratamiento de rehabilitación con ejercicios activos de fortalecimiento muscular, fue diferido por indicación reumatológica, hasta tener más controlado el proceso inflamatorio.
A pesar de la mejoría general de la paciente persiste la dificultad deglutoria, con mal manejo de secreciones, sialorrea y odinofagia por lo que se solicita estudio endoscópico de vía aérea superior y cavum, por la posibilidad de lesión orgánica a ese nivel, no visualizado en el estudio de video-deglución.

Al cabo de 20 días de tratamiento se realizó dosaje de CPK de control obteniéndose un resultado de 237 U/L (anterior 3712 U/L).

Estudios pendientes:

Anti-Jo1. Anti SRP. Anti-Mi-2.

Fibroendoscopía de cavum y vías aéreas superiores



Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) en adultos.

Introducción: 

La dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) son clasificadas como miopatías inflamatorias (1-3) La prevalencia de ambos trastornos es de 1/100.000 en la población general. Hay una predilección por el sexo femenino en una relación de 2/1. El pico de incidencia en adultos ocurre entre los 40 y los 50 años, pero puede comenzar a cualquier edad. (4-5)>









Diferencias entre la DM y la PM 

Aunque la DM y la PM comparten la debilidad muscular, hay diferencias tanto clínicas como patogénicas entre ambos trastornos:
La DM se asocia a una variedad de manifestaciones en piel, incluyendo el signo de Gottron (piel eritematosa, engrosada y descamativa en los nudillos), el signo del manto o del chal (lesiones eritematosas en la “V” del cuello y en la parte anterior y posterior del tórax así como los hombros, justamente en la zonas
que cubre un chal), el exantema en heliotropo (coloración lila o violácea en los párpados), y la eritrodermia generalizada.
La DM se asocia más probablemente a cáncer que la PM.
La DM se caracteriza por deposición de inmunocomplejos en los vasos y es considerada en parte, como una vasculopatía mediada por complemento. En contraste, la PM parece reflejar la injuria muscular directa, mediadas por células-T.

Criterios de clasificación:>Varios sets de clasificación han sido desarrollados para clasificar la DM y la PM.
Criterios de Bohan y Peter
Los criterios originales de Bohan y Peter formulados en 1975 incluyen los siguientes elementos:

1) Debilidad muscular proximal simétrica.
2) Rash típico de DM, que es el único hallazgo distintivo entre la DM y la PM.
3) Enzimas musculares elevadas.
4) Cambios miopáticos en la electromiografía.
5) Hallazgos característicos en la biopsia muscular, y ausencia de signos histopatológicos de otras miopatías.

Estos criterios fueron formulados antes de existir los autoanticuerpos específicos de miositis (ver más abajo). Además, la miositis por cuerpos de inclusión, que comparte hallazgos clínicos con DM y PM, no se conoció hasta 1980.
Por lo tanto, pacientes diagnosticados de DM y PM con estos criterios, pueden tener otros trastornos. Muchas enfermedades clasificadas como PM con los criterios actuales se clasifican como miositis de superposición (“overlap” myositis) (9)
Esquemas alternativos de clasificación

Dos nuevos esquemas de clasificación alternativos han aparecido desde 2004 (9,10). Los nuevos dos sistemas utilizan poblaciones significativamente diferentes. Además una clasificación se basa principalmente en criterios histológicos mientras que la otra se basa principalmente en elementos clínicos.
Un approach, la clasifica de acuerdo a elementos “clínico-serológicos” específicamente el testeo de autoanticuerpos. Excluyendo la miositis por cuerpos de inclusión, 4 categorías de miopatías inflamatorias fueron reconocidas:

1) PM pura. 

2) DM pura.

3) Miositis de superposición, que fue definida como miositis más cualquier hallazgo clínico de superposición aparte del rash, y/cualquier autoanticuerpo de superposición. (ver más abajo).


4) Miositis asociada a cáncer, que fue definida como una miositis con elementos clínicos paraneoplásicos, y sin autoanticuerpos de superposición o anticuerpos anti-Mi-2.
El segundo esquema propuesto por un workshop de expertos, excluye las miositis asociadas a otras enfermedades del tejido conectivo o enfermedades malignas, pero incluye las siguientes categorías (10):
>1) Miositis por cuerpos de inclusión. 

2) PM definitiva.

3) PM probable.

4) DM definitiva.

5) DM probable.

6) DM amiopática, también llamada dermatomiositis sin miositis.

7) Posible DM sin dermatitis.

8) Miositis inespecífica.


9) Miopatía necrotizante inmuno-mediada.


Estas dos categorías de clasificación están basadas en criterios clínicos, histopatológicos, y hallazgos de laboratorio, incluyendo determinación de autoanticuerpos.
Estas dos nuevas clasificaciones permiten mayor precisión diagnóstica, y predecir el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento que la antigua clasificación de Bohan y Peter.>
Inmunopatogénesis:
Aunque los hallazgos histológicos tanto de DM como de PM incluyen: necrosis de fibras musculares, degeneración y regeneración, y un infiltrado celular inflamatorio, ciertos hallazgos característicos en esas dos diferentes enfermedades, reflejan diferentes vías patofisiológicas:
· La DM es considerada un trastorno mediado-humoralmente, en el que el infiltrado celular, localizado principalmente en la región perifascicular, está focalizado alrededor de los vasos (Figura 1)(12-14).


Figura 1. Tinción con hematoxilina-eosina (x20) de una biopsia muscular de un paciente con DM, mostrando inflamación perivascular y perimisial así como necrosis perifascicular.
(Fuente: UpToDate)

La DM y PM deben ser distinguidos de otras condiciones que causan debilidad muscular, con o sin elevación de enzimas musculares. El diagnóstico diferencial incluye otras miopatías inflamatorias, enfermedades de motoneurona, miastenia gravis, y las distrofias musculares. Además, una variedad de trastornos heredados, metabólicos, inducidos por drogas, endocrinos y miopatías infecciosas deben ser consideradas (55)

Miositis por cuerpos de inclusión (MCI)

Es la miopatía inflamatoria más comúnmente confundida con la PM. Muchos “casos refractarios” de PM son en realidad MCI. Establecer el diagnóstico diferencial entre estas dos entidades es fundamental, ya que el pronóstico es completamente diferente.
En contraste con la PM, la MCI es más insidiosa en su inicio y con debilidad distal más prominente. Se da más frecuentemente en los hombres al revés que la DM y la PM, y se ve generalmente en edades más avanzadas de la vida que la DM y la PM. La atrofia muscular y debilidad de las muñecas y los flexores de los dedos en las extremidades superiores y los cuádriceps y músculos tibiales anteriores en las piernas es característico
En promedio, el nivel de enzimas musculares es menor que en PM, aunque pueden existir elevaciones importantes. La presencia de cuerpos de inclusión en la biopsia es característica de esta entidad, pero la obtención de una única biopsia da un rédito diagnóstico de sólo 20 a 30% (56).
La RMN puede ayudar a distinguir entre PM y MCI. Mientras que, cambios sugestivos de inflamación son notados a lo largo de los planos fasciales en PM, tales cambios son observados a lo largo de todo el músculo en la MCI. La infiltración grasa y la atrofia son más prominentes en la MCI que en la PM.

Hipotiroidismo:

La miopatía asociada al hipotiroidismo puede mimetizar la presentación de una miopatía inflamatoria, causando debilidad muscular y elevación de enzimas musculares

Miopatía inducida por drogas:

Un número de drogas puede producir miopatía inflamatorias. Ellas incluyen corticosteroides, estatinas, antipalúdicos, colchicina, penicilamina, alcohol, cocaína, y ciertas drogas antiretrovirales.

Infección por HIV:

La debilidad en un paciente infectado por HIV representa un desafío diagnóstico. Además de causar la debilidad propia de toda enfermedad crónica y caquexia, la infección por HIV puede estar asociada a miopatía inflamatoria que es idéntica a la PM. La miopatía puede presentarse ya sea como manifestación de infección por HIV u ocurrir tardiamente en el curso de la infección. También algunas drogas antiretrovirales pueden causar miopatía.

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

ELA, también llamada enfermedad de neurona motora inferior, tiene un número de elementos clínicos que la diferencian de la DM y de la PM
· La ELA puede presentarse con compromiso distal más que proximal y en su inicio no es generalmente simétrica.
· Signos de fibras largas como liberación piramidal son típicos en la ELA ya que la disfunción es tanto de neurona motora inferior como superior.
· La ELA no está asociada con cambios miopáticos en el EMG debido a que el problema es la muerte neuronal.
· Las enzimas musculares usualmente son normales en ELA aunque puede haber elevaciones de CPK hasta aproximadamente 1000.

Miastenia gravis (MG):

MG es un trastorno de la unión neuromuscular, causado por anticuerpos contra el receptor de acetilcolina. Aunque el examen físico clásico en la MG es la fatigabilidad desencadenada por el ejercicio, ocasionalmente puede haber debilidad difusa sin fatigabilidad al ejercicio.
MG es distinguida de la PM por la frecuente afectación de la musculatura facial, enzimas musculares normales, cambios característicos en la EMG y la presencia de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina.
En contraste a la MG, la DM y la PM raramente comprometen los músculos oculomotores. Una condición relacionada con MG es el síndroe de Eaton-Lambert, que puede mimetizar la PM y la DM dado que no afecta los músculos extraoculares.

Distrofias musculares y distrofia miotónica:

Las distrofias musculares son un grupo heredado de trastornos miopáticos progresivos que resultan de un defecto en un número de genes necesarios para una función muscular normal. Los pacientes con distrofia muscular ocasionalmente tienen un infiltrado inflamatorio en endomisio. Esto puede causar confusión, particularmente en la distrofia facio-escápulo-humeral, y en la distrofia de cintura pelviana. Sin embargo, el infiltrado inflamatorio de las distrofias típicamente está limitado a áreas adyacentes a las fibras necróticas.
La miopatía miotónica proximal, también conocida como distrofia miotónica tipo 2 debe ser también considerada en el diagnóstico diferencial.

Miopatías metabólicas heredadas:

Las miopatías metabólicas heredadas tales como los trastornos en el metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos como las deficiencias de carnitina y mioadenilato deaminasa. Estas se caracterizan por episodios intermitentes de dolor muscular agudo usualmente inducidos por ejercicio. Esos episodios se acompañan de mioglobinuria. Ocasionalmente los pacientes desarrollan debilidad crónica después de años de episodios repetidos. (58)

Otros: Una variedad de miopatías puede mimetizar a la PM.
Las infecciones virales o bacterianas (piomiositis), la inmovilización, y el trauma, pueden caracterizarse por presentación aguda, fulminante, a menudo acompañado de rabdomiolisis. Sin embargo, la rabdomiolisis ha sido descripta en casos de miopatías inflamatorias (59,60).
La debilidad muscular ocurriendo en múltiples miembros de la familia no siempre es debido a defectos metabólicos heredados o distrofias, pero puede resultar del desarrollo de miositis idiopática en varios miembros de la misma familia.
Los hallazgos clínicos de la miopatía inflamatoria idiopática familiar son similares a aquellos con enfermedad esporádica, aunque la frecuencia de autoanticuerpos específicos de miositis es menor en la forma familiar. (61)
Una enfermedad que es clínica e histopatológicamente similar a la PM es la descripta en la enfermedad de transplante versus huésped. La frecuencia estimada es 0,6%. El inicio de la miositis es típicamente 1 año después del transplante (63)
Algunos raros pacientes se presentan con miositis focal, que, usualmente, pero no siempre progresa a la generalizada típica con el tiempo. (19)
La miopatía amiloide, que puede ocurrir en amiloidosis relacionada a inmunoglobulinas o amiloidosis familiar. (64)
Miopatía sarcoide.
Infecciones parasitarias por ejemplo triquinelosis.

Tratamiento inicial de la DM y PM en adultos.

Predictores de resultados:

La severidad de la enfermedad en DM y PM es altamente variable, yendo desde debilidad leve que responde bien al tratamiento, a la disfunción muscular generalizada y que no responde a ninguna modalidad de tratamiento. Algunos elementos clínicos y de laboratorio están asociados a peor pronóstico.

Predictores de pronóstico:

La mayoría de los estudios que han investigado pronóstico no distinguieron entre DM y PM. Había seguramente entre estos casos, muchas miositis por cuerpos de inclusión, que tienen peor pronóstico, y que no fueron descriptos hasta 1980.

Los siguientes elementos estuvieron relacionados a peor pronóstico:

1) Retraso en la iniciación del tratamiento por más de 6 meses del comienzo de los síntomas.

2) Mayor debilidad en la presentación.

3) Presencia de disfagia.

4) Debilidad de los músculos respiratorios.

5) Enfermedad pulmonar intersticial.

6) Cáncer asociado.

7) Compromiso cardiovascular.

Tipos de miositis:

Un nuevo approach a la clasificación de miopatías inflamatorias sugiere que los pacientes con PM tienen menos probabilidad de responder a los glucocorticoides solos, que los pacientes con DM, o con miositis asociadas a enfermedades del tejido conectivo (las llamadas miositis de superposición).

· Entre los pacientes con PM, 50% fueron refractarios a los glucocorticoides.

· Entre los pacientes con DM, 87% respondieron a los cursos iniciales de glucocorticoides. Sin embargo, 92% presentaron recidivas cuando se descendió la dosis de corticosteroides.

· Entre los pacientes con miositis de superposición, la tasa de respuesta a los glucocorticoides varió desde 89 a 100%

Ciertos autoanticuerpos específicos de miositis pueden definir clínicamente distintos subgrupos que tienen algún valor predictivo de la respuesta al tratamiento.
El autoanticuerpo específico de miositis más común en DM y en PM es el anticuerpo anti-jo-1. Los pacientes con anti-jo-1, tienen respuestas incompletas al tratamiento, y peor pronóstico a largo plazo. El peor escenario es la evolución a compromiso intersticial pulmonar.
Algunos pacientes con anticuerpos contra partícula reconocimiento de señal ( anti SRP) (anti-signal recognition particle), tienen un más fulminante inicio de debilidad proximal, muy altos niveles séricos de CPK, y biopsias musculares que muestran necrosis y regeneración de fibras musculares, pero poca inflamación. El tratamiento temprano con corticosteroides es beneficioso en algunos de estos pacientes.
Los pacientes con anti-Mi-2, que solo ocurre en DM, a menudo tienen un inicio fulminante, y hallazgos cutáneos floridos. Sin embargo, responden bien al tratamiento y tienen buen pronóstico a largo plazo.
Resumiendo, en el futuro, los anticuerpos específicos de miositis jugarán un rol importante en la selección del tratamiento para DM y PM y en establecer un pronóstico.

Terapia inicial:

El objetivo del tratamiento es mejorar la fuerza muscular, y evitar el desarrollo de complicaciones extramusculares. En pacientes con DM, la resolución de la enfermedad cutánea es un objetivo adicional.
A pesar de ausencia de estudios controlados contra placebo, los corticosteroides son la piedra angular del tratamiento para DM y PM. Algunos clínicos también empiezan el tratamiento con agentes “ahorradores de corticosteroides”, generalmente azatioprina o metotrexato, particularmente en pacientes severamente enfermos.

Corticosteroides.

Los médicos deben informar a los pacientes al comenzar la terapia que tendrán que seguir tomando prednisona, o equivalentes en dosis que irán descendiéndose, al menos durante un año, dependiendo de la respuesta a la terapia y del control de la enfermedad. La información y discusión con el paciente de los efectos colaterales de los corticosteroides es esencial, para que ellos sepan a que anticiparse.
No hay un régimen corticoideo standard para el comienzo del tratamiento de las miopatías inflamatorias, pero se pueden aplicar 2 principios básicos para todas ellas:

1) La iniciación del tratamiento con altas dosis por varios meses para establecer el control de la enfermedad.

2) Descenso lento hasta llegar a la menor dosis efectiva con una duración de entre 9 meses y 1 año.

Terapia inicial con corticosteroides.

La terapia con corticosteroides en DM y en PM es típicamente iniciada con prednisona o metilprednisona a la dosis de 1 mg/kg de peso por día, hasta una dosis máxima de 80 mg/día. Pulsos de metilprednisolona (1000 mg/día por 3 días) puede ser utilizada al comienzo de la terapia para pacientes severamente enfermos.
Para las primeras 4 a 6 semanas de terapia, la prednisona se continúa a 1 mg/kg de peso por día con evaluación periódica de las respuesta clínica. El mantenimiento de la prednisona a esa dosis más allá de 6 semanas no debe hacerse debido a que a partir de entonces existe el riesgo potencial de desarrollo de miopatía corticosteroidea.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La respuesta a los corticosteroides debe ser medida a las pocas semanas de comenzado el tratamiento. Algunos pacientes comienzan a mostrar mejoramiento en la fuerza muscular en algunas semanas. Otros, mejoran lentamente, sin mejoría evidente hasta 3 meses. En la DM, la respuesta cutánea al tratamiento se comporta igual que la miopatía, algunos responden rápidamente, y otros tardan varias semanas o meses.
Una vez comenzado el tratamiento, el clínico debe seleccionar varios grupos musculares para testear regularmente y evaluar la respuesta terapéutica.

Los siguientes grupos musculares son a menudo testeados:

1) Cuádriceps. Decir al paciente que cruce los brazos, y que trate de incorporarse (pararse) de la silla, usando sólo los músculos proximales de las piernas.

2) Deltoides: Decir al paciente que flexione el brazo a nivel del codo, y que después intente separar el brazo del tórax contra la oposición del médico examinador.

3) Flexores del cuello. Decir al paciente que empuje su cabeza hacia adelante mientras el examinador opone resistencia presionando sobre su frente.

El principio central de la respuesta al tratamiento es el mejoramiento de la fuerza muscular, que es el mejor indicador de respuesta clínica, mucho mayor que la concentración de enzimas musculares.
El descenso de las enzimas musculares séricas debe esperarse dentro de 2 semanas de la iniciación de la terapia, pero la normalización puede tomar un tiempo considerablemente mayor. Ajustar la dosis de prednisona en un intento de normalizar la concentración de enzimas musculares puede llevar a sobretratamiento.

Descenso de la dosis de corticosteroides.

Después de 4 a 6 semanas se comienza el descenso de la dosis. Si el paciente no ha mostrado signos clínicos de mejoría hasta este momento, se debe agregar agentes “ahorradores de corticosteroides”, si es que no se habían comenzado junto con la prednisona desde el inicio.
No hay un régimen standard de descenso de dosis para las miopatías inflamatorias, pero una de las formas es la siguiente:
Asumiendo que se empezó con 60 mg/día de prednisona, y se mantuvo esta dosis 6 semanas, el descenso requerirá 26 semanas hasta llegar a la dosis de 5 mg:

· La prednisona debe ser descendida 10 mg por semana hasta llegar a 40 mg/día.

· Después de 1 semana de 40 mg por día, la prednisona debe ser descendida de a 5 mg por semana, hasta llegar a 20 mg por semana hasta llegar a 20 mg/día.

· Después de 1 semana tomando 20 mg, la dosis de prednisona debe ser descendida 2,5 mg por semana hasta alcanzar 10 mg por día.

· Después de 1 semana de tomar 10 mg por día, la prednisona debe ser descendida 1 mg por semana hasta llegar a 5 mg por día.

Cambios en este esquema deben realizarse según criterio médico, si la miopatía experimenta recidivas durante el descenso.
Descensos de la dosis de corticosteroides aún mayores (menos de 5 mg por día) puede considerarse si el paciente ha logrado y mantenido un buen control de la enfermedad. El retiro de la prednisona nunca debe ser más rápido de 1 mg cada 2 semanas en esta etapa del tratamiento.
El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente durante el período de descenso, observándose y buscándose signos de recurrencia de la debilidad muscular, complicaciones extramusculares de la DM o de la PM, y buscando signos de toxicidad corticoidea. La recurrencia de debilidad proximal en un paciente tratado por períodos prolongados con corticosteroides, plantea el siguiente acertijo: es la debilidad muscular secundaria a la miopatía inflamatoria, o es producto de miopatía corticosteroidea?

Descenso a días alternos.

Aunque algunos clínicos usan el descenso de los corticoides a días alternos para el tratamiento de las miopatías inflamatorias, hay pocas evidencias de que este régimen tenga menor toxicidad comparado con la terapia convencional descripta arriba.

Respuesta a los corticoides

Más de 80% de los pacientes con miopatías inflamatorias, mejoran con corticosteroides solos. Sin embargo, como se dijo antes, tanto como el 50% de las PM no responden al tratamiento con corticosteroides sólos. Más aún, entre los pacientes que no responden, la mayoría no vuelve a recuperar totalmente su fuerza muscular.

Aparentes fallos de respuesta corticosteroidea.

En el contexto de un fallo aparente de respuesta a corticosteroides, antes de comenzar un aumento de la inmunosupresión tres posibles causas deben ser investigadas antes:

1) Considerar error de diagnóstico, y sospechar diagnósticos alternativos como miositis por cuerpos de inclusión, distrofia muscular, o hipotiroidismo. Repetir la biopsia muscular puede ser necesario.

2) Si el diagnóstico de DM o PM es confirmado, debe considerarse la miopatía por corticosteroides, sobre todo si el paciente permanece con debilidad permanente o recurrente, en el contexto de enzimas musculares normales. En estos casos, el EMG puede ser de ayuda. La persistencia de potenciales de fibrilación y ondas positivas agudas son sugestivas de miositis. Debido a que la naturaleza parcelar (“parcheada”) de la inflamación, y al hecho de que la inactividad puede causar atrofia de fibras musculares tipo2, la biopsia muscular no siempre ayuda en la distinción de miopatía inducida por corticosteroides y miopatía mal controlada. El rol de la RMN en estos casos todavía es incierto. Un ensayo empírico de descenso de la prednisona en estos casos observando la respuesta es un approach a este dilema.

3) Una enfermedad maligna no diagnosticada puede ser la causa de una miositis que no responde al tratamiento. La mayoría de los cánceres asociados a miositis se diagnostican dentro de los dos años desde el comienzo de la miositis.

Cuando se evalúa a un paciente con miositis en busca de alguna neoplasia asociada, el approach recomendado es una historia clínica detallada, y un examen físico minucioso, exámenes de laboratorio de rutina, y Rx de tórax. No se justifican la solicitud de estudios sin sentido, a no ser que de acuerdo a la edad del paciente correspondan por screening oncológico. Este tema será desarrollado más abajo.

Agentes “ahorradores de corticosteroides”.

Algunos clínicos inician de entrada el tratamiento con estos agentes asociados a los corticosteroides. Otros los reservan para los fracasos de los corticosteroides solos. Es aconsejable comenzar con estos agentes de entrada junto a los esteroides.
Actualmente, los agentes de primera línea son azatioprina (50 mg/día) o metotrexato (MTX) (15mg/semana). Esas drogas no han sido comparadas entre si en ensayos clínicos. Debido a la toxicidad hepática del MTX, se prefiere la azatioprina, sobre todo en pacientes con afectación pulmonar asociada a la miositis, enfermedad hepática de base, o alcoholismo.

Efectos adversos del MTX y azatioprina

Una reacción de tipo gripal con fiebre y síntomas gastrointestinales desarrollan en hasta 12% de los pacientes tratados con azatioprina, y requieren discontinuación de la droga. Otros efectos incluyen supresión de la médula ósea, pancreatitis, y toxicidad hepática. El uso a largo plazo aumenta el riesgo de cáncer.
Los recuentos hematológicos deben realizarse inicialmente 1 vez por mes y después cada 3 meses.
Con MTX, se pueden ver estomatitis, síntomas gastrointestinales, y leucopenia con dosis bajas. El riesgo puede ser minimizado con la administración de ácido fólico (1 a 2 mg/día) o en pacientes que no responden al ácido fólico usar ácido folínico (5 mg/semana, 8 a 12 horas después de la dosis de MTX).
Debido a su hepatotoxicidad el uso de MTX, el uso de esta droga es problemática entre los que toman alcohol, aunque sea en pequeñas cantidades.
No hay evidencias de que la toxicidad pulmonar con MTX sea más común en pacientes con enfermedad pulmonar asociada a la miositis.

Duración de la terapia

La mayoría de los pacientes y los clínicos prefieren discontinuar antes los corticosteroides que azatioprina o MTX.
El descenso de la dosis de azatioprina y MTX debe ser realizada a intervalos mensuales después que el paciente entró en remisión, con la idea de suspenderlos a los 6 meses de comenzados.

Seguimiento a largo plazo.

Los efectos colaterales de la terapia vistos en pacientes con miositis a largo plazo son:
· Aspecto cushingoide (71%).
· Síntomas psicológicos o psiquiátricos (35%).
· Osteoporosis (29%).
· Infecciones (29%)

En un seguimiento de 110 pacientes, 34 murieron en el curso del seguimiento, 18 por causas relacionadas con la miositis, 7 de cáncer, 4 de complicaciones pulmonares y 4 por complicaciones de la medicación.
Entre los 110 pacientes (84% de 131 sobrevivientes), reexaminados después de un promedio de 5 años, 24% tuvieron severa discapacidad, 25% tuvieron debilidad muscular residual significativa, y 84% tuvieron una calidad de vida anormal.

Medidas generales y manifestaciones extramusculares.

Además de la terapia con drogas, hay una variedad de otras importantes consideraciones en el tratamiento de las miopatías inflamatorias. Ellas incluyen la iniciación de un programa de ejercicios bajo la supervisión de un terapista físico; los pasos para prevenir la broncoaspiración en pacientes con disfunción esofágica; consejos acerca de la necesidad (para pacientes con DM) de evitar la luz ultravioleta, y profilaxis de la osteoporosis y de las infecciones oportunistas.

Ejercicio.

La terapia física y la rehabilitación deben comenzar temprano en el curso del tratamiento. Se deben realizar ejercicios de movilización activa y pasiva para prevenir contracturas articulares. Cuidado de los sitios de presión por la posibilidad de lesiones de decúbito.
Ejercicios isométricos y de resistencia deben comenzarse tan pronto el paciente haya recuperado las fuerzas y pueda realizarlos.

Riesgo de aspiración.

Los pacientes con disfagia debido a disfunción del músculo cricofaringeo están en riesgo de aspiración. Varias intervenciones pueden reducir el riesgo:

· Consulta a fonoaudiología para consejos y precaución por riesgo de aspiración.
· Elevación de la cabecera de la cama. Dietas semi-sólidas.
· Una sonda de alimentación nasogástrica puede ayudar a protejer la vía aérea en pacientes con severa disfagia.
· Los pacientes con miositis y superposición con esclerodermia pueden desarrollar esofagitis por reflujo debido a incompetencia del esfínter esofágico inferior. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones disminuye el riesgo de estenosis pépticas y síntomas de reflujo.
· Evitar la luz del sol. Muchos pacientes tienen fotosensibilidad cuando se los expone a la luz del sol. Para evitarlo deben usar cremas pantalla y en lo posible evitar la exposición a la luz solar.

Prevención de osteoporosis.

Todos los pacientes tratados con altas dosis de corticosteroides están en riesgo de osteoporosis inducida por corticosteroides. Así, todos los pacientes que se embarquen en tratamientos a largo plazo con corticosteroides, son candidatos a la terapia antireabsortiva para evitar la pérdida de hueso.

Infecciones oportunistas.

Debido a la alta dosis de corticosteroides y otras medicaciones inmunosupresoras existe riesgo de infección oportunista.
Pneumocystis jirovecii, un patógeno común en huéspedes inmunosuprimidos pueden causar infecciones letales.
En pacientes tratados con altas dosis de prednisona y otros agentes inmunosupresores se recomienda profilaxis contra Pneumocystis con TMS/SMZ (doble dosis) (160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol) por día. Dado que la trimetoprima y el metotrexato son ambos anti-fólicos pueden producir supresión de médula ósea significativa.

Cáncer en DM y PM.

Incidencia de cáncer:
La incidencia de cáncer está aumentada 5 a 7 veces en pacientes con miopatías inflamatorias cuando se los compara con la población general.

Factores de riesgo.

La DM tiene más riesgo de cáncer que la PM. Otros factores de riesgo incluyen:

· Evidencias de daño capilar en la biopsia muscular.
· DM complicada con necrosis cutánea del tronco.
· Vasculitis cutánea leucocitoclástica.
· Edad avanzada al momento del diagnóstico de DM o PM.

En un reporte, 11 de 23 pacientes (48%) con DM o PM mayores de 65 años tuvieron cáncer, comparados con 9% de los pacientes con menos de 65 años. Diez de las once neoplasias en el grupo de edad avanzada ocurrieron en pacientes con DM y 1 en PM.

Autoanticuerpos séricos

“Miositis asociada a cáncer” en adultos ha estado asociada con un autoanticuerpo (anti-p155/p140 o anti-p155). Este autoanticuerpo se ha visto asociado también a DM en general, a DM juevenil, pero la frecuencia en pacientes con enfermedades malignas parece ser mayor que en otros grupos.

Tipos de cáncer.

Adenocarcinoma de cuello uterino, pulmón, ovario, páncreas, vejiga, y estómago dan cuenta de 70% de los cánceres asociados a miopatías inflamatorias.

Marcadores tumorales.

Los marcadores tumorales pueden proveer la pista de la presencia de una neoplasia oculta en pacientes con DM o PM. Estos marcadores tumorales incluyen CA125, CA19,-9, y CEA.

Screening para cáncer.
La investigación de pacientes con miopatías inflamatorias para cáncer debe ser guiada por 3 principios:

· Un interrogatorio exhaustivo y un prolijo examen físico, así como análisis de laboratorio de rutina son esenciales para hacer el diagnóstico de cáncer.
· Los tests de screening que correspondan según la edad (por ejemplo mamografía, y colonoscopía) son fundamentales en pacientes con DM o PM.
· Tests adicionales como TAC tóraco-abdómino-pélvica de rutina, se recomiendan para pacientes con aumento del riesgo de cáncer.

Todos los pacientes adultos con reciente diagnóstico de DM o PM deben someterse a un completo examen físico con exámenes de mama, rectal, y ginecológico.

Evaluación de laboratorio en screening de cáncer.

· Hemograma completo.
· VSG y PCR.
· Análisis clínicos de rutina.
· CA125 y CA19-9.
· PSA.
· Investigación de sangre oculta en materia fecal.

Evaluación con imágenes
El examen por imágenes debe incluir TAC tóraco-abdómino-pélvica, y algunos expertos recomiendan eco transvaginal para mujeres con DM.

Repetición del screening

El riesgo de que aparezca un cáncer es mayor en el primer año (6 veces más riesgo) de diagnosticada la miopatía inflamatoria, disminuyendo a los 2 años (2,5 veces más riesgo).
Esto indica que debe repetirse el screening los primeros 2 a 3 años años, aunque parece razonable vigilar la aparición de cualquier síntoma que oriente hacia alguna investigación especial durante toda la vida.
Hay raros casos de cáncer de ovario que aparecen 5 años después del diagnóstico de DM.

Tratamiento de los casos recurrentes y resistentes de DM y PM.

Enfermedad recurrrente.

Después de lograr control de la enfermedad con el tratamiento, algunos pacientes experimentan recurrencias (brotes) durante o después del período de descenso de la dosis.

Enfermedad resistente.

En otros pacientes, la enfermedad no responde totalmente a la inducción de la remisión con la terapia convencional inicial, por lo que deben considerarse otras alternativas terapéuticas.

Tratamiento de la enfermedad recurrente.

La suspensión total del tratamiento no tiene éxito en la mayoría de los pacientes.
Si el brote o recidiva se produce ctomando más de 10 mg de prednisona, se puede hacer 2 cosas: 1) agregado de drogas ahorradoras de corticosteroides (metotrexato o azatioprina) si ya no los estaba recibiendo, o 2) si el paciente ya estaba con azatioprina o metotrexato, recomenzar con prednisona 1 mg/kg/día para restablecer nuevamente el control de la enfermedad.
Si el brote se produce tomando 10 mg de prednisona o menos por día, se puede hacer 2 cosas que no son mutuamente excluyentes: 1) aumentar prednisona a la menor dosis requerida para restablecer el control. La dosis mínima usual es 20 mg/día. 2) Aumentar azatioprina o metotrexato a dosis mayores.
Una vez restaurado el control de la enfermedad, se sugiere descenso más lento que el descenso que ocasionó el brote. Algunos pacientes son mantenidos con dosis bajas (prednisona 5 mg/día durante 1 año o más)

Tratamiento de la enfermedad resistente.

Hay múltiples opciones para estos pacientes que no responden a corticosteroides, azatioprina y metotrexato.
Para ellos se han utilizado el rituximab (anti-CD20), la inmunoglobulina intravenosa, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus), ciclofosfamida, clorambucilo, inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) etanercept e infliximab.

Rash refractario.

Se puede usar tacrolimus tópico, antimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina), y micofenolato mofetil.

Fuente:
Clinical manifestations and diagnosis of adult dermatomyositis and polymyositis
Author Marc L Miller, MD
Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults
Authors Marc L Miller, MDStacy A Rudnicki, MD
Malignancy in dermatomyositis and polymyositis
Author Marc L Miller, MD
UpToDate

Mujer de 46años con dolores oseos

Mujer de 46 años con dolores óseos.

Una mujer de 46 años fue vista en una clínica de ortopedia oncológica debido a dolor en cadera y pierna derechas. Varios meses antes, había presentado dolor en la parte media y alta del muslo derecho, que aumentó gradualmente en intensidad a pesar del tratamiento con ibuprofen, pantoprazol, y acetaminofen-codeína. 
Cuatro semanas antes de esta evaluación, ella fue vista en otro hospital. En el examen, sus signos vitales estaban normales; su altura era de 156,2 cm, y su peso 44,5 kg. Había dolor en los músculos aductores medios, no había limitación en la movilidad activa ni pasiva de la cadera, y había dolor en la posición de pie. Dos semanas más tarde, una radiografía fue obtenida mostrando osteopenia difusa, una hiperclaridad mal definida en la región metadiafisaria de la tibia izquierda y elementos metálicos quirúrgicos en la cadera y cuello femoral derechos. Un centelleograma óseo mostró áreas de captación aumentada en hemipelvis derecha, en la región proximal de la tibia izquierda, y en el cráneo. Se derivó al servicio de ortopedia oncológica de este hospital.
A la edad de 25 años se hizo diagnóstico de enfermedad celíaca en base al examen de una biopsia de intestino delgado, al que la paciente había sido sometida, después de 3 meses de diarrea asociada a pérdida de 13,6 kg de peso en ese tiempo. En ese momento, su altura era de 162,6 cm y su peso de 41,7 kg, y se diagnosticó osteoporosis. Una fractura de muñeca derecha había ocurrido en la niñez, y a la edad de 12 años sufrió una epifisiolisis traumática de cadera derecha que había sido tratada con una reducción abierta y fijación interna.
Quince meses antes de la actual evaluación en este hospital, la paciente había tenido un accidente automovilístico; en ese momento se hicieron Rx de pelvis, cadera derecha, columna cervical, y tórax, las cuales revelaron profunda osteopenia y moderada cifosis pero no fracturas.
Los resultados de los tests de laboratorio realizados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de laboratorio. 

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La paciente estaba casada, trabajaba en una oficina, y tenía dos hijos, ambos nacidos por cesárea. No refería alergias. Su medicación incluia clonacepan, oxicodona-acetaminofen, alendronato (intermitentemente por 1 año) y suplementos de hierro. Tomaba vitamina D y suplementos de calcio intermitentemente y seguía una dieta libre de gluten en forma intermitente. No tomaba diuréticos ni tenía historia de exposición a radiaciones. Su padre tenía epilepsia postraumática y cáncer de colon, su madre tenía enfermedad de Parkinson y osteoporosis, y su abuela, cáncer de pulmón.
En el examen, la paciente impresionaba en buen estado general. Su marcha era antálgica, y había dolor en la rotación externa e interna de la cadera derecha. No había dolor a la movilización activa ni pasiva de otras articulaciones, ni dolía la compresión de la pelvis. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos, glucosa, y bilirrubina fue normal. Los resultados de otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.

Estudios de imágenes fueron llevados a cabo durante el mes siguiente. La RMN de las piernas y de la pelvis, llevada a cabo después de la administración de gadolinio, reveló múltiples masas intraóseas, incluyendo una gran masa (8 cm por 7 cm por 3,5 cm) en la región posterior de la hemipelvis derecha, y una lesión menor (3,3 cm por 1,5 cm por 1,8 cm)en la región anterosuperior de la tibia izquierda. Otras pequeñas anormalidades fueron también vistas. Había realce homogéneo de las lesiones. Esos hallazgos estaban sobreimpuestos sobre una alteración generalizada de la señal de la médula ósea, caracterizada por baja intensidad de señal en T1 y alta intensidad de señal en T2 (hallazgos sugestivos de un proceso infiltrativo reemplazando la médula ósea).
Las Rx de cráneo mostraron profunda osteopenia con distribución en parches. Las Rx de caderas y pelvis, mostraron la presencia de objetos ortopédicos metálicos en cuello femoral derecho y una pequeña hipodensidad a lo largo de la rama isquiopubiana derecha.
La TAC de tórax, abdomen y pelvis sugirió la posibilidad de lesiones líticas en ambas cabezas humerales. También mostraron resorción de la unión esterno-manubrial; un nódulo de 2 mm de diámetro, en cada lóbulo pulmonar superior; una lesión de aspecto de partes blandas de alta densidad hacía procidencia en el esófago cervical hacia a derecha; una lesión destructiva del hueso ilíaco derecho por una masa de partes blandas; una lesión lítica mas chica en isquion; y cambios difusos en el resto de los huesos ilíacos y sacro bilateralmente. Una RMN de cerebro fue normal.

Cuatro semanas después de la evaluación inicial, la paciente fue derivada a un cirujano oncólogico con orientación endocrinológica. Además del dolor óseo, la paciente tenía fatiga, pero no tenía constipación, dolor abdominal, pérdida de peso, debilidad muscular, pérdida de memoria, úlcera péptica, o pancreatitis. Su altura era de 154,9 cm, y el peso era de 48,4 kg. Su presión sanguínea era de 92/56 mmHg, y su pulso de 68 por minuto; la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. La temperatura era normal. El examen de la glándula tiroides mostró que esta era normal; no había ganglios linfáticos agrandados palpables. El resto del examen físico no había variado de los hallazgos de 4 semanas antes. Un examen ultrasónico del cuello llevado a cabo en consultorio reveló una tiroides normal, y una estructura hipoecoica oval de 1,2 cm de diámetro, cerca del polo inferior derecho que era sugestivo de glándula paratiroides agrandada.

Se comenzó tratamiento con vitamina D (50.000 UI por semana), y se le aconsejo a la paciente que recomenzara una dieta libre de gluten. Se derivó a un endocrinólogo; en la primera visita, 1 semana más tarde, el examen físico mostró inflamación, pero sin dolor sobre la tibia izquierda en su región anterior; el resto del examen no mostró cambios; los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Diez días más tarde, se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.


Diagnóstico diferencial: 

Dr. Marie B. Demay: Esta mujer de 46 años, con antecedentes de enfermedad celíaca de larga data, y mala adherencia al tratamiento dietético, desarrolló dolor óseo, y en las radografías mostró lesiones óseas, que no estaban presentes 15 meses antes de la presentación. Son las lesiones esqueléticas consecuencia de enfermedad ósea metabólica o de un tumor maligno?

La osteoporosis no causa lesiones osteolíticas, pero otras enfermedades óseas metabólicas, como la enfermedad de Paget, la osteomalacia, y la osteítis fibrosa quística deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial. Las imágenes serán de utilidad en el diagnóstico diferencial de estas entidades.

Dr. Daniel I. Rosenthal: Las radiografías de la columna y pelvis, obtenidas 1 año antes de la actual admisión debido a un accidente automovilístico, mostró severa osteopenia sin evidencia de fracturas (Figura 1 A).

Figura 1. Radiografías de pelvis y cráneo

Una radiografía de pelvis obtenidad debido a un accidente automovilístico 15 meses antes de la actual evaluación (Panel A) muestra profunda pérdida de hueso. Tornillos están presentes en cabeza y cuello femoral derecho. Una radiografía de pelvis de la actual evaluación (Panel B) muestra una lesión lítica de la rama isquiopubiana con fractura patológica (flecha). Una radiografía lateral de cráneo (Panel C) es difusamente anormal. El cráneo tiene un aspecto moteado, con áreas de densidad normal alternando con áreas de diminutas hipodensidades. Una vista amplificada del cráneo (Panel D) muestra la anormalidad ósea.

Se observan elementos metálicos en la región proximal del fémur de una fijación previa. En la región posterior del ilion, una débilmente visible línea esclerótica parece demarcar los bordes. Una radiografía de pelvis obtenida para la actual evaluación muestra una lesión lítica en el ilion derecho, delimitado por una débil línea esclerótica; la lesión es similar a la observada en una radiografía de pelvis previa (Figura 1 B). Además, hay una hipodensidad en el pubis inferior, que probablemente representa una fractura no desplazada. Una Rx de cráneo (Figuras 1 C y 1 D) muestran un patrón generalizado de densidad moteada, entremezclada con zonas óseas de desnsidad preservada.
La RMN de la pierna, llevada a cabo en la actual evaluación (Figura 2 Ay 2 B) muestra un área de anormalidad focal en la médula ósea de la tibia, sobreimpuesta en una médula ósea anormal dentro de la tibia. Un realce marcado de contraste es observado en el área anormal. La RMN de pelvis (Figura 2 C y 2 D) muestra reemplazo focal de la médula en la región posterior del ilion. Hay áreas centrales punteadas de baja intensidad de señal, que sugieren calcificación, o fragmentos óseos trabeculares retenidos. Un patrón de anormalidad difusa similar a la observada en la tibia, es también evidente.

Figura 2. RMN de pierna derecha y pelvis. 
Una RMN de pierna (Panel A) muestra una lesión ósea focal de la médula (flecha), con marcado realce de contraste indicando flujo sanguíneo aumentado. En un corte sagital de RMN en T2 de la pierna (Panel B), la médula ósea tiene una apariencia parcheada difusa. Hay reemplazo focal de la médula del ileon posterior derecho (Panel C, flechas). Las cortezas anterior y posterior parecen ausentes (Panel D
La TAC de las dos lesiones pélvicas (Figura 3 A, y 3B) muestra una masa de partes blandas en la médula ósea del ileon posterior derecho, extendiéndose anteriormente en los tejidos blandos debajo del músculo psoas.

Figura 3. TAC de pelvis.

Los estudios con TAC confirman la presencia de lesiones destructivas del ileon posterior (Panel A, flecha) Una imagen más caudal muestra lesiones líticas y un fractura patológica del pubis. (Panel B, flecha).

Dr. Demay: La enfermedad celíaca, que afecta aproximadamente 1% de la población de los EE UU, es consecuencia de sensibilidad al gluten del trigo ingerido y a proteínas relacionadas en la cebada y centeno. Esto lleva a la injuria mucosa del intestino delgado, pérdida de la estructura vellosa intestinal, y malabsorción.

Tumores malignos en la enfermedad celíaca.

Las lesiones esqueléticas de esta paciente despiertan preocupación acerca de cáncer. Los pacientes con enfermedad celíaca no tratada o tratada sin respuesta tienen una incidencia aumentada de linfomas intestinales de células T y adenocarcinomas. (1,2) El diagnóstico temprano y el tratamiento de la enfermedad celíaca pueden reducir el riesgo de neoplasia. (2) El diagnóstico en este caso fue hecho cuando la paciente tenía 21 años, pero su adherencia al tratamiento dietético fue pobre. Así, tanto un linfoma, como un carcinoma metastásico son causas potenciales de lesiones esqueléticas en este caso. Sin embargo, las metástasis esqueléticas de origen en el tubo digestivo serían muy inusuales, en ausencia de metástasis hepáticas, y la ausencia de dolor abdominal, síntomas generales, y citopenias en sangre periférica, hacen improbable también el compromiso de la médula ósea por un linfoma intestinal.

Hiperparatiroidismo en la enfermedad celíaca.

Los tests de laboratorio llevados a cabo 15 meses antes de la presentación reveláron una anemia microcítica, hallazgo consistente con deficiencia de hierro debido a malabsorción.
El calcio sérico del paciente estaba en el rango normal a bajo; sin embargo, ella tuvo hipofosfatemia, y un nivel de fosfatasa alcalina que era más de 3 veces el límite superior normal. En ausencia de enfermedad hepática, o niveles de calcio y fósforo anormales, un aumento aislado de la fosfatasa alcalina en una persona sana, sugiere el diagnóstico de enfermedad de Paget. Sin embargo, el bajo nivel de fósforo, sugiere otra causa de aumento de la fosfatasa alcalina. Aunque la hormona paratiroidea y los niveles de 25-hidroxivitamina D no fueron chequeados en ese momento, la presencia de hipofosfatemia en el contexto de nivel de calcio sérico normal a bajo, sugiere hiperparatiroidismo secundario, debido a malabsorción de calcio, y deficiencia de vitamina D. En el momento de la consulta, la paciente tenía hipocalcemia, hipofosfatemia, y un impresionante aumento de la hormona paratiroidea, acompañado de una deficiencia de vitamina D.

La presencia de hiperparatiroidismo es una respuesta homeostática a la hipocalcemia. La hormona paratiroidea aumenta la resorción ósea, a través de una actividad osteoclástica aumentada, (3) disminuye el clearence renal de calcio, aumenta el clearence renal de fósforo, y aumenta el nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D, estimulando la absorción intestinal de calcio.
Sin embargo, en esta paciente, la injuria a la mucosa intestinal, puede haber evitado un aumento en la absorción intestinal de calcio. Más aún, la hipofosfatemia y la hipocalcemia crónica, llevan a un fracaso en la mineralización de la matriz ósea, condición conocida como osteomalacia.

Con la osteomalacia, hay un marcado trastorno en la resorción de hueso debido a que la mayor parte del hueso mineralizado está cubierto por una matriz osteoide no mineralizada, que no puede entonces ser reabsorbida por los osteoclastos. Así, la hipocalcemia, puede ocurrir a pesar de la presencia de hiperparatiroidismo secundario, estimulando más aún las glándulas paratiroideas, y conduciendo a su agrandamiento.

En este caso, la presencia de un nivel de paratormona alta, en el contexto de un bajo nivel de vitamina D, bajo nivel de calcio y fósforo, y niveles normales de creatinina, son indicativos de hiperparatiroidismo secundario de larga data, asociado a deficiencia de vitamina D y malabsorción de calcio.

Sin embargo, las lesiones óseas, no son típicas de este trastorno. Los clásicos hallazgos observados en la osteomalacia son las seudofracturas, que corresponden a regiones de hueso no mineralizado que impresiona radiograficamente como una fractura. Esta paciente tiene lesiones líticas, que son más consistentes con osteítis fibrosa quística.

Osteítis Fibrosa Quística.

La Osteítis Fibrosa Quística (también conocida como enfermedad de Von Recklinghausen), es clásicamente vista en pacientes con hiperparatiroidismo primario. (4) Aunque era una condición común en el siglo pasado, es raramente vista hoy en día, probablemente debido a que los tests bioquímicos de rutina identifican antes a los pacientes con hiperparatiroidismo primario, sin darle al proceso el tiempo necesario para que desarrollen las complicaciones esqueléticas. (5) La osteítis fibrosa quística se caracteriza por desmineralización esquelética generalizada, resorción ósea subperióstica que conduce al afinamiento cortical, la presencia de tumores pardos (osteoclastomas) que son manifestados como lesiones líticas, y quistes óseos que pueden disrumpir la corteza que los recubre. Las Rx de cráneo revela una apariencia en “sal y pimienta”, con pérdida de la definición de la corteza, como se vió en esta paciente, y reemplazo fibrovascular de la médula ósea, que puede dar cuenta de los cambios de la médula ósea observados en la RMN.

La osteítis fibrosa quística es extremadamente rara en el hiperparatiroidismo secundario asociado a malabsorción de calcio debido a que los osteoclastos no pueden reabsorber el hueso no mineralizado.

Sin embargo, la adherencia intermitente al régimen dietético de esta paciente puede haber llevado a normalización de sus niveles de calcio y fósforo, y a mineralización de las lesiones osteomalácicas. En casos de hiperparatiroidismo de larga data, puede llevar varios meses la normalización de los niveles de hormona paratiroidea; consecuentemente, elevaciones persistentes de esos niveles, cuando las lesiones osteomalácicas han sido mineralizadas, conduciría al desarrolllo de tumores pardos y de quistes óseos. Un nivel de parathormona crónicamente elevada podría esperarse que lleve a cambios fibrovasculares en la médula ósea. Un reciente reporte notó la presencia de lesiones líticas en un paciente con hiperparatiroidismo secundario (6) que se resolvió con terapia con vitamina D.

Adenoma o carcinoma paratiroideo
Los marcadamente elevados niveles de hormona paratiroidea son compatibles con el diagnóstico de hiperparatiroidismo secundario debido a deficiencia de calcio y vitamina D, pero ellos pueden estar asociados con adenoma o carcinoma paratiroideo. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la autonomía paratiroidea puede desarrollar debido a cambios genéticos que resultan en expansión clonal de células, que lleva a función autónoma de una o más glándulas. En este caso, la presencia en el examen ultrasónico de lo que parece ser una glándula paratiroidea agrandada puede reflejar hiperplasia asimétrica, o la presencia de adenoma. Sin embargo, no hay evidencia que este paciente tuviera autonomía paratiroidea.
Tampoco se puede descartar la remota posibilidad que esta paciente tenga carcinoma paratiroideo con metástasis óseas. Los cánceres paratiroideos han sido reportados en pacientes con enfermedad celíaca (7,8) así como en aquellos con hiperplasia paratiroidea por insuficiencia renal crónica. En tales pacientes, se ha propuesto que la estimulación crónica de las glándulas paratiroides conduce no solo a la autonomía, sino también a la transformación maligna; sin embargo, los carcinomas paratiroideos son extremadamente raros, y ese diagnóstico es improbable.

Resumen:

Yo creo que este paciente tiene osteítis fibrosa quística debido a hiperparatiroidismo secundario, a consecuencia de enfermedad celíaca, con malabsorción de vitamina D y calcio. Aunque la apariencia del cráneo en “sal y pimienta” es un hallazgo clásico en el hiperparatiroidismo, y las lesiones tibiales tienen características de tumor pardo, la naturaleza destructiva de las lesiones de la cresta ilíaca son de alguna preocupación. Para establecer el diagnóstico y descartar tumor maligno, una biopsia de cresta ilíaca debe ser llevada a cabo.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Podemos saber cuál es el diagnóstico de los estudiantes?

Diagnóstico de estudiantes de la Harvard Medical School : Esta paciente tenía una enfermedad celíaca, osteopenia, y dolor óseo, con bajos niveles séricos de calcio, fósforo y vitamina D, y un alto nivel de hormona paratiroidea. Las imágenes radiográficas mostraron lesiones líticas pero con realce, una apariencia craneal en “sal y pimienta” y había un nódulo en el cuello sugestivo de agrandamiento de la glándula paratiroidea. Juntos, esos hallazgos sugieren el diagnóstico de deficiencia de vitamina D debido a malabsorción, que condujo a severa hipocalcemia de larga data, hiperparatiroidismo secundario y tumores pardos de hueso.

Dr. Harris: Drs. Stephen and Barbesino, podrían decirnos qué pensaron cuando vieron por primera vez a esta paciente?

Dr. Antonia Stephen (Cirugía endocrinológica): Esta paciente me fue derivada por un cirujano ortopédico en el momento de la presentación inicial, antes de la consulta al servicio de Clínica Médica. Yo creí que los resultados de los tests de laboratorio eran consistentes con hiperparatiroidismo secundario. Llevé a cabo un examen con ultrasonido en mi consultorio y noté una lesión oval, hipoecoica, de 1,2 cm de diámetro lindante con el polo inferior derecho de la tiroides, que sugirió adenoma paratiroideo inferior derecho; no fueron vistas otras zonas de agrandamiento paratiroideo. Esto no es típico de hiperparatiroidismo secundario, en el que se hubiera esperado agrandamiento de las cuatro glándulas. Sin embargo, yo sospeché que la paciente tenía agrandamiento de las cuatro glándulas, con una glándula dominante vista en la ultrasonografía.

Dr. Giuseppe Barbesino (Endocrinología): Cuando ví por primera vez a esta paciente, pensé que tenía un severo hiperparatiroidismo secundario con osteítis fibrosa quística por malabsorción de calcio y vitamina D de larga data. Yo solicité una biopsia guiada por TAC de las cresta ilíaca.

Discusión patológica

Dr. Vikram Deshpande: El diagnóstico de la muestra de biopsia no contenía hueso cortical, y consistía en células gigantes multinucleadas, consistentes con osteoclastos, y células del estroma, que iban desde ovales hasta algunas con forma de huso. (Figura 4) Abundante pigmento de hemosiderina estaba presente. En el examen macroscópico, la hemosiderina le daba a la muestra una apariencia marrón o “parda”. La apariencia histológica era característica de un tumor pardo. Una muestra de biopsia intestinal llevada acabo 25 años antes no estaba disponible para revisión, aunque fue informada como atrofia vellositaria consistente con enfermedad celíaca.

Figura 4: Biopsia del hueso ilíaco (Hematoxilina y eosina)
A baja magnificación (Panel A), el hueso es visto siendo reemplazado por un infiltrado de células gigantes en aguja. A mayor aumento (Panel B), las células gigantes osteoclásticas, y las células mononucleares del estroma son vistas, hallazgos consistentes con tumor pardo de hiperparatiroidismo.

El marcador histológico de la osteítis fibrosa quística es la osteítis disecante y la proliferación paratrabecular de células en huso que muestran diferenciación con la línea osteoblástica. (9) La muestra de biopsia de esta paciente no tenía hueso lamelar, por lo tanto no se pudo evaluar para esos cambios histológicos. Los llamados tumores pardos se forman cuando hay una extensa destrucción ósea, con hemorragias y acumulación de gran número de células gigantes osteoclásticas.

Discusión de manejo.

Dr. Demay: La osteítis fibrosa quística debe responder a la terapia médica, incluyendo adherencia a la dieta libre de gluten, suplementación de calcio, y reposición de vitamina D (6); al normalizar los niveles séricos de calcio, cabría esperar un descenso de los niveles de parathormona. Sin embargo, debido a la cronicidad del hiperparatiroidismo secundario, esta paciente tiene agrandamiento de sus glándulas paratiroideas, lo que significa que los niveles de parathormona pueden no normalizarse hasta que las glándulas involucionen en tamaño, lo que podría tomar varios meses de normocalcemia. La adecuación de los niveles de vitamina D y calcio a través de la suplementación, debe ser monitoreada midiendo niveles séricos de calcio y 25-hidroxivitamina D, así como evaluar la orina de 24 hs para evaluar niveles de calcio. Aunque los hallazgos del ultrasonido en este caso no son consistentes con el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario; así , la paratiroidectomía no está indicada a menos que el tratamiento desenmascare autonomía paratiroidea.

Dr. Harris: Dr. Barbesino, como manejó a la paciente?

Dr. Barbesino: Yo recomendé a la paciente que reasumiera la dieta libre de gluten, y que tome vitamina D y altas dosis de calcio. Le recomendé visitas frecuentes para tests en sangre.
Mi preocupación era que como tenía una sola glándula agrandada, con niveles de parathormona marcadamente elevados, podría tener un hiperparatiroidismo terciario (autónomo) enmascarado por la hipocalcemia o normocalcemia por la malabsorción, y que cuando comenzara a cumplir correctamente con la dieta pudiese manifestarse la hipercalcemia, potenciada por las altas dosis de calcio y vitamina D en la dieta.
Desafortunadamente la paciente no regresó a visitas de seguimiento a pesar de numerosos llamados telefónicos y cartas enviadas

Dr. Harris: Usted cree que la corta estatura de la paciente y las fracturas que ella tuvo antes del diagnóstico de enfermedad celíaca fueron consecuencia de enfermedad celíaca no diagnosticada hasta ese momento?

Dr. Demay: A los 21 años, cuando la enfermedad celíaca fue diagnosticada, ella tenía marcada osteopenia, sugiriendo que ella había tenido enfermedad celíaca de mucho tiempo de evolución, que pudo haber afectado tanto su crecimiento potencial como el desarrollo del pico de masa ósea.

Dr. Rosenthal: Con la osteomalacia o con el raquitismo en los niños, el cartílago de crecimiento está agrandado debido a mineralización retardada, que puede predisponer a los niños a la epifisiolisis; quizás fue ese el caso de esta paciente.

Diagnóstico anatómico:

Tumor pardo asociado a osteítis fibrosa quística en una paciente con enfermedad celíaca, malabsorción, deficiencia de vitamina D, hipocalcemia, e hiperparatiroidismo secundario.

Fuente
From the Endocrine Unit (M.B.D.) and the Departments of Radiology (D.I.R.) and Pathology (V.D.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.B.D.), Radiology (D.I.R.), and Pathology (V.D.), Harvard Medical School.
Traducción de:
Case 16-2008 — A 46-Year-Old Woman with Bone Pain
Marie B. Demay, M.D., Daniel I. Rosenthal, M.D., and Vikram Deshpande, M.D.
The New England of MedicineVolume 358:2266-2274 May 22, 2008 Number 21
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Paciente femenina de 51 años con poliartritis febril, adenomegalias hiliares y uveítis.Sarcoidosis.

Paciente femenina de 51 años con poliartritis febril, adenomegalias hiliares y uveítis.Sarcoidosis.

Paciente femenina de 51 años 

Motivo de consulta: poliartritis febril.

Antecedentes personales y familiares:
Migraña crónica.
Síndrome depresivo menor, actualmente en remisión sin medicación.
Hipertrigliceridemia.
Hipotiroidismo.
Padre fallecido de cáncer de pulmón. Hermanos 2, ambos fallecidos uno por tumor cerebral a los 70 años, madre fallecida por “leucemia” a los 42 años, y otro por ruptura de aneurisma inflamatorio de aorta abdominal por Salmonella tiphy.Hijos 2 vivos y sanos.

Enfermedad actual: Paciente oriunda de Azul, que en pleno estado de salud comienza en Agosto de 2009 a sentir dolores generalizados de tipo gripales, seguido al cabo de unos días de artritis de tobillo derecho, al que se agrega rodilla homolateral al cabo de 24 hs. Posteriormente, en el término de 4 días agrega artritis de metacarpofalángicas, y hombro derecho. Los dolores de dichas articulaciones le impiden realizar sus actividades. La poliartritis tenía características de migratriz. El cuadro presentaba además registros subfebriles que no superaban los 38ºC durante casi todo el día con escasa variación circadiana aumentando levemente a la tarde.
El resto del examen físico era normal.
No existía sudoración nocturna, cambios de coloración de la orina, escalofríos, rash cutáneo,conjuntivitis, piodermitis ni forunculosis, flujo ginecológico, síntomas urinarios bajos, ni alteraciones del tránsito intestinal. No había mayor compromiso del estado general, con apetito conservado.
Al cabo de 1 semana se agrega tos seca, y disnea de esfuerzo clase funcional 2/3, y dolor ocular con instalación de “ojo rojo” derecho.
Se solicitan análisis de laboratorio: Gr 4350000 Hb 11,6, Hto 38%. Gb 9500 granulocitos 70%. Linfocitos 22% eosinófilos 1%. ESD 42 mm. Hepatograma normal.
Hemocultivos negativos. Urocultivo negativo.
Latex AR negativo. FAN (+) 1/80. ASTO 73. Ferritina plasmática normal. Serología para Hepatitis A,B y C negativas. CMV negativos Epstein-Barr negativo. Parvovirus y Rubeola negativos. PPD negativa. 
Dosaje de enzima convertidora de angiotensina 57,4 U/L (normal 8 a 52)
Proteinograma electroforético normal.
Se le realizó una Rx de tórax que mostró dudosos hilios adenopáticos bilaterales por lo que se solicitó una TAC tóraco-abdómino-pélvica.
Se solicitó examen ginecológico que fue normal no considerándose necesario la toma de muestras para examen de gonococo, Chlamydia, micoplasma.

TAC de tórax:
Presencia de adenomegalias axilares izquierdas. Mediastino adenomegalias pretraqueales, en ventana aórtico-pulmonar, subcarinales, pre-aórticas y en ambos hilios pulmonares. Se observa la presencia de micronódulos en ambas bases pulmonares.

ECG: taquicardia sinusal.
Se realizó un eco-cardiograma que mostró función ventricular izquierda normal con cavidades de tamaño normal, y pequeño derrame pericárdico leve a moderado. 
Se realizó interconsulta a oftalmología quien interpretó el cuadro ocular como uveítis anterior.
Se comenzó tratamiento con AINES (Naproxeno 500 mg/12 hs) con lo que se obtuvo mejoría parcial.
La paciente siguió refiriendo dolores articulares y agregó malestar general, anorexia, y continuó por 1 semana con registros subfebriles. Intensificó la tos seca y la disnea que se hizo aún para esfuerzos menores.


Cuál es el diagnóstico?

La paciente fue derivada al Hospital Italiano de Buenos Aires con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis para realizar estudios anatomopatológicos de adenomegalias mediastinales.

En dicho establecimiento se realizaron los siguientes estudios:
Examen funcional respiratorio sin hallazgos patológicos en la espirometría.
DLCO (difusión de CO), normal. 

Barrido corporal con Galio 67:
Se realizó barrido corporal total, con adquisición de imágenes planares a las 24 y 48 hs y tomográficas (SPECT) de tórax a las 48 hs.
Se observa un aumento de captación del trazador en proyección de ambos hilios pulmonares (signo de Lambda) y en proyección de ambas glándulas lagrimales y fosas nasales.
Las imágenes descriptas se corroboran con la adquisición Spect de tórax.
Los patrones centelleográficos descriptos son compatibles con el diagnóstico de sarcoidosis en actividad . 


Se realizó mediastinoscopía con toma de muestras de adenomegalias mediastinales. El informe preliminar del profesional que llevó a cabo la biopsia por congelación del ganglio obtenido por mediastinoscopía fue de “granulomas no caseosos compatibles con sarcoidosis”.

Se comienza tratamiento con:
Deltisona 40 mg/día.
Carbonato de calcio 1 comp por día.
Raquiferol 7 gotas por semana.
Omeprazol 20 mg/ día.
Clonacepan 0,5 mg/día.

A las 48 horas de comenzado el tratamiento mejora el estado general, desaparecen los dolores y la inflamación articular. La febrícula había desaparecido antes de comenzar el tratamiento con corticosteroides. La uveítis desapareció rápidamente.

Se recibió el informe final de anatomía patológica de un ganglio mediastinal con el diagnóstico definitivo de sarcoidosis

Sarcoidosis

Introducción:
La sarcoidosis es un trastorno granulomatoso sistémico de etiología desconocida, caracterizado por la presencia de granulomas no caseosos en los órganos afectados. Típicamente afecta adultos jóvenes, e inicialmente se presenta con una o más de las siguientes anormalidades:

* Adenopatías hiliares bilaterales.
* Opacidades reticulares pulmonares.
* Lesiones de piel, articulaciones u ojos.

Epidemiología:
La prevalencia es de aproximadamente es de 10 a 20 por 100.000, y la incidencia anual no se conoce.
Los negros tienen más predisposición a padecerla. Además, hay un "background" inmunogénico, que puede jugar un rol en las manifestaciones clínicas de la sarcoidosis. Por ejemplo, los negros suelen tener formas más agresivas que los blancos.
Hay numerosos reportes de familias con muchos miembros que padecen la enfermedad. El hallazgo más prominente de vínculo se ve a nivel del antígeno mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA) en el brazo corto del cromosoma 6 Parece ser que varios alelos confieren susceptibilidad a padecer la enfermedad (por ej HLA DR 11, 12,14,15,17) y otros parecen protectores (ej HLA DR1, DR4, y posiblemente DQ*0202)

Etiología:
La etiología y patogenia son desconocidas. Sin embargo, existen varias hipótesis sobre la misma:
A pesar de los avances en el conocimiento de la inmunopatogénesis de la sarcoidosis, el estímulo antigénico que inicia la enfermedad permanece desconocido. Sin embargo, se han inculpado a algunos tipos de exposición ocupacional, dentro de las cuales las sales de berilio han mostrado que producen granulomas similares a los vistos en la sarcoidosis.
Una serie de casos sugiere que la exposición al polvo del World Trade Center después del desastre del 11 S, produjo entre las personas que colaboraron en el rescate o aquellos rescatados, un aumento de la incidencia de sarcoidosis durante los 5 años posteriores al desastre.
Dentro de los agentes infecciosos que han sido inculpados, están principalmente las micobacterias sobre todo a Mycobacterium tuberculosis. El Propionibacterium acnes, y el herpes virus humano tipo-8
Patología:
La lesión inicial dentro del sistema pulmonar es una alveolitis por células T CD4(+), seguido por la formación de un granuloma no caseoso. Los granulomas tienen un centro cerrado compuesto de macrófagos, células epitelioides, y células gigantes multinucleadas, rodeadas por linfocitos, monocitos, células cebadas, y fibroblastos. Dentro del pulmón, los granulomas tienden a ubicarse de una manera broncocéntrica, lo que puede conducir a obstrucción o restricción pulmonar.
El granuloma sarcoide puede resolverse sin secuela, o puede sufrir una fibrosis obliterativa, con el resultado de una fibrosis intersticial


Manifestaciones Clínicas:
La sarcoidosis se presenta en el 70 a 90% de los casos, en pacientes de entre 10 y 40 años de edad. En la mitad de los casos la enfermedad se detecta incidentalmente por alteraciones radiológicas (por ej adenopatías hiliares bilaterales, opacidades intersticiales pulmonares) en una Rx de tórax de rutina, antes de presentar síntomas.
La sarcoidosis afecta principalmente pulmón, y los síntomas comunes de presentación son tos, disnea y dolor torácico. Las manifestaciones extrapulmonares son fundamentalmente a nivel de piel y ojos.
Otros síntomas incluyen fatiga, malestar, fiebre y pérdida de peso.
En el examen físico no es común auscultar rales, pero si sibilancias.

Imágenes Pulmonares:
El compromiso pulmonar ocurre en 90% de los pacientes. El patrón clásico revela adenopatías hiliares bilaterales. Este hallazgo, sin embargo, puede estar ausente, o si está presente, puede ocurrir en combinación con opacidades parenquimatosas. Las opacidades parenquimatosas pueden ser intersticiales, alveolares, o ambas. El compromiso de la pleura es raro (menos del 5% de los casos), pero puede, cuando se presenta ser un derrame pleural exudativo linfocitario, quilotórax, hemotórax o neumotórax.

Se han descripto 4 estadios en el compromiso pulmonar de la sarcoidosis.

Estadio I.

Es definido por la presencia de adenopatías hiliares bilaterales, que a menudo se acompaña de agrandamiento ganglionar paratraqueal derecho. El 50% de los pacientes muestran adenopatías hiliares bilaterales como primera expresión de sarcoidosis. La regresión de los ganglios hiliares dentro de 1 a 3 años, ocurre en 75% de los pacientes. Hay un 10% que persisten con adenopatías hiliares crónicas por 10 años o más.

Estadio II.

Consiste en adenopatías hiliares bilaterales y opacidades reticulares (estas últimas se observan en las bases pulmonares). Solo el 25% de los pacientes debutan en este estadio. Usualmente los pacientes tienen tos, disnea, fiebre, y fatiga fácil.

Estadio III.

Consiste en opacidades reticulares parenquimatosas con desaparición o achicamiento de las adenopatías hiliares. Las opacidades reticulares se observan predominantemente en las zonas superiores.

Estadio IV.

Se caracteriza por opacidades reticulares, con evidencia de pérdida de volumen, predominantemente distribuidas en las zonas superiores de ambos pulmones. Puede haber conglomerados en forma de masas con marcadas bronquiectasias por tracción. También puede verse cavitación o formación de quistes.

Sarcoidosis nodular.

En esta forma de presentación radiológica la Rx muestra múltiples nódulos bilaterales, y mínimas adenopatías hiliares, hallazgo que suele confundir con metástasis pulmonares. En la TAC se ven nódulos de bordes mal definidos.

Tomografía Computada.
La TAC muestra una variedad de alteraciones en pacientes con sarcoidosis:

* Linfadenopatía hiliar bilateral.
* Arrosariamiento o engrosamiento irregular de la trama broncovascular.
* Nódulos siguiendo bronquios, vasos, y regiones subpleurales.
* Engrosamiento de las paredes bronquiales.
* Opacidades pulmonares en “vidrio esmerilado”.
* Consolidación o masas parenquimatosas.
* Trazos fibrosos parenquimatosos.
* Quistes.
* Bronquiectasias por tracción.
* Fibrosis con distorsión de la arquitectura pulmonar.

La TAC de alta resolución pulmonar revela que las lesiones afectan más comúnmente las zonas medias y superiores de los pulmones. Estas alteraciones pueden no ser vistas en la Rx de tórax.
Los hallazgos en la TAC de alta resolución pueden correlacionarse con los hallazgos histológicos. Por ejemplo las opacidades en “vidrio esmerilado” se asocian a granulomas sarcoides más que a alveolitis.

PET scan.

El PET scan con 18-fluorodeoxiglucosa, puede ayudar a identificar lesiones ocultas y posiblemente enfermedad granulomatosa reversible. Este método no discrimina entre neoplasia y sarcoidosis ya que puede ser positivo en ambos procesos.

Scan con Galio-67

es un test no invasivo, útil para estadificar la alveolitis.

Sarcoidosis Extrapulmonar.


Piel:
El compromiso cutáneo se ve en 20% de los pacientes con sarcoidosis y a menudo es un hallazgo temprano.
Puede haber rash máculo-papular que es la lesión subaguda más común. Usualmente compromete alas de la nariz, labios, párpados, frente, región de cuello, y sitios con trauma previo (cicatrices o tatuajes).
Frecuentemente hay lesiones como placas de color violáceo, llamadas lupus pernio, sobre todo en sarcoidosis crónica, en nariz, mejillas, mentón y orejas.
Eritema nodoso es una paniculitis, que puede formar parte del síndrome de Lofgren de muy buen pronóstico.
Puede haber lesiones atípicas ulcerativas, psoriasiformes, hipopigmentadas, foliculares, angiolupoides, rosácea-like, o de tipo morfea.


Lesiones Oftalmológicas.
Un 20% de los pacientes presentan lesiones oculares. Estas lesiones incluyen:
Uveítis anterior (iridociclitis), uveítis posterior (coriorretinitis), vasculitis retiniana, queratoconjuntivitis, folículos conjuntivales.Además, el glaucoma secundario, cataratas, y ceguera son complicaciones tardías. La combinación de uveítis anterior, agrandamiento parotídeo, parálisis facial y fiebre (fiebre uveoparotídea) se conoce como síndrome de Heerfordt.Los tejidos extraoculares pueden afectarse como las glándulas lagrimales, los músculos extraoculares, y la vaina del nervio óptico, además de poder presentarse como una masa retroorbitaria de partes blandas.

Sistema Reticuloendotelial.

Puede manifestarse como:
* Linfadenopatía periférica (hasta el 40% de los pacientes).
* Hepatomegalia (hasta el 20%).
* Granulomas no caseosos en la biopsia hepática con o sin hepatomegalia (75%).
* Esplenomegalia (25 a 80% de los casos de los que tienen granulomas).
* Hiperesplenismo, que puede llevar a anemia, trombocitopenia y leucopenia.


Musculoesquelético.
El sistema musculoesquelético puede ocurrir en hasta el 10% de los pacientes con sarcoidosis y pueden incluir:
Poliartritis aguda (especialmente tobillos), usualmente asociado a eritema nodoso y ocasionalmente asociado a uveítis aguda.Poliartritis crónica con reabsorción ósea perióstica. Radiográficamente parecen quistes, que pueden generar confusion con artritis reumatoidea. No hay correlación entre lesiones óseas y calcemia.
Miositis granulomatosa difusa, es una complicación rara de la sarcoidosis.


Síndrome de Lofgren.
Es la combinación de eritema nodoso, adenopatías hiliares, poliartralgias migratorias, y fiebre, visto generalmente en mujeres jóvenes. En general, el síndrome de Lofgren está asociado a buen pronóstico y a remisión espontánea.


Glándulas exócrinas.
Inflamación indolora de glándulas salivales ocurre en 4% de los pacientes con sarcoidosis. Se puede ver también xerostomía y queratoconjuntivitis sicca, similares a los vistos en el síndrome de Sjögren. Puede haber pancreatitis.


Riñón y electrolitos.

Las alteraciones en el metabolismo del calcio son las más comunes. El defecto en el metabolismo del calcio es debido a la producción extrarrenal de calcitriol por los macrófagos activados.Hay aumento de la absorción intestinal de calcio, hipercalciuria (que ocurre en hasta 50% de los casos), hipercalcemia(que ocurre en 10 a 20% de los casos), y nefrocalcinosis. Si no es tratada la deposición de calcio renal puede conducir a insuficiencia renal crónica.
Aunque la infiltración parenquimatosa del riñón no es infrecuente, raramente es causa de disfunción renal por si sola. Otras complicaciones renales de la sarcoidosis incluyen la nefropatía membranosa, una glomerulonefritis con formación de semilunas, glomerulosclerosis, poliuria (debido a diabetes insípida central o nefrogénica), hipertensión y una variedad de defectos tubulares.

Cardiovascular.
El compromiso granulomatoso del septum ventricular y del sistema de conducción puede conducir a arritmias, incluyendo bloqueo cardíaco completo y muerte súbita. Tal compromiso puede ser precedido por palpitaciones, síncope, mareos, o dolor torácico.Además, la hipertensión pulmonar puede sobrevenir, siendo consecuencia de severa cicatrización del parénquima pulmonar y obliteración pulmonar. En este contexto, la muerte por sarcoidosis usualmente resulta de fallo ventricular derecho.


Neurológico.
Aproximadamente 5% de los pacientes con sarcoidosis tienen compromiso neurológico, que puede, ocasionalmente ser el síntoma de presentación.
Las manifestaciones del sistema nervioso central ocurren tempranamente, mientras que los nervios periféricos se ve característicamente en estadios tardíos.
La meningitis granulomatosa de la base, con infiltración o compresión de estructuras adyacentes, es responsable de la mayoría de las manifestaciones del compromiso del sistema nervioso central incluyendo:

* Hipopituitarismo hipotalámico.
* Diabetes insípida central.
* Hidrocefalia.
* Meningitis linfocitaria. Parálisis de nervios craneales, particularmente parálisis facial.


Gastrointestinal.
Ocurre en 0,1 a 0,9% de los pacientes con sarcoidosis, aunque la incidencia de compromiso subclínico es mucho mayor. El estómago es la porción del tracto gastrointestinal más comprometido, pero se han descripto también la sarcoidosis de esófago, apéndice, colon, y recto. Puede también afectar el hígado y páncreas. El compromiso del intestino delgado ha sido reportada pero es muy rara.


Sistema reproductivo.
Hay reportes de compromiso de endometrio, ovario, o útero detectado durante la evaluación y tratamiento de metrorragias o masas pélvicas. La sarcoidosis generalmente no afecta la fertilidad, excepto cuando hay compromiso cardiopulmonar severo. Suele mejorar durante el embarazo, probablemente por aumento de los niveles de cortisol libre materno.
Puede comprometer testículos, y debe ser diferenciado del cáncer testicular y de la tuberculosis. La epididimitis recurrente raramente ocurre.


Tiroides.
Puede causar bocio difuso, o raramente un nódulo solitario. Casi todos los pacientes son eutiroideos, aunque algunos casos de hipotiroidismo por reemplazo del tejido tiroideo han sido reportados.


Fatiga.
Es un síntoma común en pacientes con sarcoidosis. Un estudio encontró mayor gasto energético en reposo y un nivel elevado de proteína C reactiva (PCR) en un subset de pacientes con fatiga.



Alteraciones de laboratorio
Una variedad de alteraciones de laboratorio están presentes en la sarcoidosis:
Anemia no es infrecuente, generalmente de los procesos crónicos aunque puede haber hiperesplenismo, o anemia hemolítica autoinmune.
Leucopenia (5 a 10%), eosinofilia (25%) y trombocitopenia (rara) pueden ser vistos.
La eritrosedimentación está frecuentemente elevada, pero no es útil en el seguimiento de la actividad de la enfermedad.
Hipercalciuria es más comúnmente observada en la hipercalcemia.
Hipergamaglobulinemia (30 a 80%), reactividad de los tests cutáneos disminuida, y test de factor reumatoideo positivo pueden existir.Una moderada elevación de la fosfatasa alcalina generalmente es indicativo de compromiso granulomatoso hepático.
Los gases en sangre pueden ser normales, o raramente haber hipoxemia e hipocapnia (hiperventilación) El test de ejercicio puede acentuar esas anormalidades.
Nivel sérico de enzima convertidora de angiotensina (ECA) está elevada en 75% de los pacientes con sarcoidosis no tratada. Los resultados falsos positivos son inusuales (menos de 10%), pero lo suficientemente frecuentes para limitar la utilidad de la ECA como test diagnóstico. El valor de ECA tisular es típicamente muy alto. La utilidad en el seguimiento de la actividad de la enfermedad no está claro.

Tests de función pulmonar.

Característicamente revelan un patrón restrictivo con reducción de la capacidad de difusión de CO, aunque no es inusual que los tests de función pulmonares sean normales. La sarcoidosis con compromiso endobronquial puede dar un patrón obstructivo. El mayor valor de estos tests es medir el curso de la enfermedad en pacientes individuales por medidas secuenciales.

Lavado broncoalveolar (BAL)

Puede usarse como medida agregada a la batería de estudios diagnósticos de sarcoidosis, por demostrar un número reducido de células CD8 y elevación de CD4, con aumento de la relación CD4/CD8, con un aumento de las células T activadas, inmunoglobulinas, y células secretoras de IgG. Puede ayudar en descartar infección como diagnóstico alternativo. El hallazgo de linfocitosis en el BAL no es específico ni sensible para el diagnóstico de sarcoidosis. Hay hallazgos en el BAL que tienen interés, por ejemplo: en un líquido de BAL con más de 2% de neutrófilos o más de 1% de eosinófilos descarta sarcoidosis. Una relación CD4/CD8 menor de 1, tiene un valor predictivo negativo de 100% para sarcoidosis. Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con precaución, sobre todo con recientes reportes de sarcoidosis con predominancia de CD8. La tríada de relación de CD4 a CD8 mayor de 4, un porcentaje de linfocitos mayor o igual a 16%, y una biopsia transbronquial que muestra granulomas no-caseosos fueron los tests más específicos para sarcoidosis. Esta combinación de hallazgos se asoció con 100% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades intersticiales pulmonares, y 81% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades.
El dímero-D en el BAL también sostiene el diagnóstico de sarcoidosis. Un estudio observacional encontró que 8 de cada 10 pacientes con sarcoidosis tienen dímero-D detectable en el líquido de BAL (más de 78 ng de dímero-D/ml de líquido concentrado de BAL) comparado con ninguno de 18 pacientes control.


Histopatología.
La característica morfológica típica de la sarcoidosis es el granuloma no caseoso en pulmón, que es más comúnmente encontrado en los septos alveolares, las paredes de los bronquios, y las arterias y venas pulmonares.
La formación de granulomas es probablemente precedida por una alveolitis que afecta el intersticio más los espacios alveolares y que se caracteriza por la acumulación de células inflamatorias, incluyendo monocitos, macrófagos, y linfocitos.
El granuloma es una reacción inflamatoria crónica focal formada por acumulación de células epiteliales, monocitos, linfocitos, macrófagos y fibroblastos. Las células gigantes multinucleadas son frrecuentemente encontradas entre las células epitelioides dentro de los folículos del folículo del granuloma y a menudo tienen inclusiones citoplasmáticas, tales como los cuerpos asteroides, los cuerpos de Schaumann, y las partículas cristalinas birrefringentes (oxalato de calcio y otras sales de calcio) La mayoría de los granulomas sarcoides se resuelven y dejan poca o ninguna manifestación residual de inflamación previa.


Diagnóstico
No existe un test diagnóstico definitivo para sarcoidosis. En cambio, el diagnóstico de sarcoidosis requiere 3 elementos:

* Manifestaciones clínico-radiográficas compatible.

* Exclusión de otras enfermedades que se puedan presentar de manera similar.

* Detección histopatológica de granulomas no caseosos.

Estos elementos se logran por una evaluación exhaustiva de todo paciente con sarcoidosis sospechada, seguida de procedimientos diagnósticos en la mayoría de los casos.
Las enfermedades que también pueden presentarse con alteraciones radiológicas predominantemente en lóbulo superior de características alveolares, intersticiales, nodulares, o quísticas, incluyen: neumonitis por hipersensibilidad, granuloma eosinofílico, enfermedad colágeno vascular, neumoconiosis, enfermedad pulmonar crónica por berilio (beriliosis), e infecciones, particularmente tuberculosis e histoplasmosis.
Afortunadamente, la mayoría de los casos son fácilmente reconocidos, y crean mínimos dilemas diagnósticos. Hay, sin embargo, situaciones donde es difícil la interpretación y el diagnóstico puede no ser tan claro. Por ejemplo, el diagnóstico puede ser dificultoso en ausencia de manifestaciones extrapulmonares, marcada linfadenopatía hiliar, o mediastinal. En forma similar, la presencia de infección por HIV, una exposición ocupacional al berilio, o agentes infecciosos, y/o prominentes síntomas sistémicos (por ejemplo fiebre o sudores nocturnos, y/o fatiga) aumenta la preocupación por infección o neoplasia.
Los pacientes con inmunodeficiencia común variable, pueden tener un cuadro sarcoidosis-like, con infiltración granulomatosa del hígado y pulmones, y elevaciones variables de ECA. Por lo tanto, los pacientes con aparente sarcoidosis, que tienen hipogamaglobulinemia y tienen infecciones recurrentes deben ser evaluados para descartar dicha entidad.


Evaluación inicial.

En todo paciente en quien se sospeche sarcoidosis se debe hacer una amplia evaluación inicial. El propósito de la misma busca obtener datos adicionales que confirmen el diagnóstico, y descarten otras alternativas.
Dicha evaluación, la mayoría de las veces comprende lo siguiente:

* Historia Clínica exhaustiva, incluyendo exposición ambiental y ocupacional.
* Examen Físico Completo.
* Rx de tórax.
* Tests de función pulmonar, incluyendo espirometría, y difusión de monóxido de carbono (DLCO).
* Recuentos citológicos en sangre periférica.
* Exámenes de rutina de laboratorio.
* Análisis de orina.
* Electrocardiograma.
* Examen oftalmológico.
* Test cutáneo de tuberculina.

Otros tests pueden ser considerados como nivel de enzima convertidora de angiotensina (ECA), y lavado broncoalveolar (BAL).


Procedimientos diagnósticos.

Los pacientes que se presentan con el clásico síndrome de Lofgren, fiebre, eritema nodoso, y linfadenopatía hiliar bilateral, pueden no requerir biopsia, sobre todo si las manifestaciones se resuelven rápida y espontáneamente, y no hay explicación alternativa para el cuadro. Para todos los demás pacientes con sospecha de sarcoidosis, la biopsia para confirmar el diagnóstico está indicada.
Las biopsias deben ser llevadas a cabo en lesiones accesibles, que pueden ser ganglios palpables, nódulos subcutáneos, lesiones cutáneas, glándulas parótidas o lagrimales agrandadas. El eritema nodoso no debe ser biopsiado debido a que la histopatología demostrará paniculitis y no granulomas, aún cuando la causa del mismo sea sarcoidosis.

La fibrobroncoscopía con biopsia de pulmón transbronquial (o biopsia de lesiones endobronquiales visibles) es actualmente el procedimiento preferido si no hay lesiones periféricas fácilmente accesibles. Las muestras deben enviarse tanto para cultivos como para examen histopatológico, incluyendo tinciones para hongos y bacilos ácido alcohol resistentes.

La aspiración transbronquial con aguja guiada por ultrasonografía puede ayudar a mejorar el rédito diagnóstico de una aspiración con aguja fina de un ganglio mediastinal. Esas técnicas pueden evitar una biopsia quirúrgica en algunos pacientes, pero requieren un equipamiento especial y una experiencia significativa del operador.

La biopsia de pulmón a cielo abierto, o biopsia pulmonar toracoscópica, o una biopsia ganglionar mediastinal deben llevarse a cabo si otros tests menos invasivos no proveen evidencias diagnósticas.


Monitoreo.

No hay datos sobre las indicaciones de tests específicos ni de la óptima frecuencia de monitoreo de la actividad de la enfermedad. Los pacientes con síntomas más significativos al comienzo necesitarán evaluación más frecuente, y aquellos con síntomas mínimos o ningún síntoma las evaluaciones deben ser más espaciadas. Por ejemplo, pacientes que comienzan con prednisona para enfermedad activa necesitarán ser reevaluados en intervalos de 4 a 8 semanas., pero los pacientes asintomáticos pueden ser vistos con intervalos de 3 a 4 meses por el primer año, y menos frecuentemente de allí en adelante.


Tratamiento de la Sarcoidosis Pulmonar.
El tratamiento de la sarcoidosis pulmonar permanece controversial por las siguientes razones:

Un gran número de pacientes tienen remisiones espontáneas o tienen un curso clínico benigno. Se ha estimado que estas remisiones ocurren en aproximadamente 60 a 80% de los pacientes en estadio I, 50 a 60% en estadio II, y menos de 30% en estadio III.

No hay forma fácil de evaluar actividad y severidad de la enfermedad, por lo que el curso y el pronóstico de la misma es dificultoso.
La marcada variabilidad en la presentación y curso clínico hace dificultoso desarrollar guías de tratamiento. La causa de la enfermedad es desconocida, y por lo tanto no existe tratamiento específico.

Pocos estudios han sido llevados a cabo para contestar muchas de las siguientes preguntas en referencia al manejo de la sarcoidosis pulmonar, tales como:

Cuales son las indicaciones para el tratamiento?
Cuándo debe ser comenzada la terapia?
Cuál es la mejor terapia?
Es beneficioso el tratamiento a largo plazo?
Cómo debe ser monitoreado el curso de la enfermedad?
El tratamiento, altera el curso del proceso granulomatoso?

La actual terapia de la sarcoidosis apunta a reducir la respuesta inflamatoria, reduciendo la “carga de granulomas” y previniendo el desarrollo de fibrosis.
Dado la capacidad de atenuar la respuesta inflamatoria, los glucocorticoides son considerados capaces de detener o disminuir la progresión de la fibrosis pulmonar que puede desarrollar en la sarcoidosis. Como resultado, los glucocorticoides han sido los agentes más comúnmente usados para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar. Basados en la evidencia actual, su uso en este contexto está justificado para alivio de los síntomas y para controlar el compromiso sistémico.


Mecanismo de acción de los corticosteroides.

Los fagocitos mononucleares y los linfocitos T juegan un rol clave en la patogénesis de la sarcoidosis, y los glucocorticoides alteran la acción de ambas células.
Los glucocorticoides entran al citoplasma y se unen a sus receptores (formas inactivas unidas a moléculas de proteínas de choque térmico 90 kD) (HSP, del inglés Heat Shock Proteins). Siguiendo a la unión, las moléculas de las proteínas del choque térmico se disocian, y de esa manera exponen un dominio de unión a DNA. El complejo esteroide-receptor entra al núcleo y se une a los elementos de respuesta glucocorticoidea (localizados “corriente arriba” de la región promotora del gen), lo que resulta en la modulación de la transcripción génica.
Este efecto en la transcripción génica induce la síntesis de IkBa, una proteína que atrapa y de ese modo inactiva al factor nuclear kappa B (NF-κB). Esta última proteína es un activador de genes de citoquinas y un mediador de la acción proinflamatoria del factor de necrosis tumoral (TNF). La inactivación de este factor nuclear resulta en la inhibición de la síntesis de casi todas las citoquinas conocidas, produciéndose así el mayor efecto inmunosupresor de los corticosteroides. Entre las citoquinas inhibidas que son consideradas patogénicamente importantes en la sarcoidosis están el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), interleukina -1 (IL-1), factor estimulante de colonias granulocíticas, interleukina-2 (IL-2), e interferon-gama (IF- gama). La síntesis de prostaglandina E2 está también disminuida.


Uso racional de los corticosteroides y selección de pacientes.

El tratamiento de la sarcoidosis debe basarse en evidencias clínicas y de laboratorio de disfunción, que puede estar relacionada con manifestaciones pulmonares y extrapulmonares de sarcoidosis.


Indicaciones para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar.

Las indicaciones usuales para la terapia de la sarcoidosis pulmonar son:

* Empeoramiento de los síntomas pulmonares incluyendo. Tos, dificultad respiratoria, dolor torácico, y hemoptisis.
* Deterioro de la función pulmonar cuando es medida con tests seriados a intervales de 3 a 6 meses que demuestran uno o más de los siguientes: una caída en la capacidad pulmonar total de 10% o más; una caída en la capacidad vital forzada de 15% o más; una disminución de la capacidad de difusión de 20% o más; o empeoramiento del intercambio de gases en reposo o en ejercicio.
* Cambios radiográficos progresivos, incluyendo: empeoramiento de las opacidades intersticiales, desarrollo de cavidades, progresión de la fibrosis con panalización, o desarrollo de hipertensión pulmonar.


La terapia no está indicada en los siguientes grupos de pacientes:

* Pacientes asintomáticos en estadio I (linfadenopatía hiliar con o sin eritema nodoso). Tales pacientes tienen una alta tasa de remisiones espontáneas.
* Pacientes asintomáticos en estadio II con función pulmonar normal o levemente anormal (leve restricción u obstrucción con intercambio de gase normales). Esos pacientes deben ser seguidos por 3 a 6 meses para demostrar algún grado de progresión de la enfermedad antes de comenzar tratamiento. Es importante en estos pacientes, documentar un deterioro de la función pulmonar o del intercambio de gases en este contexto antes de comenzar el tratamiento, debido a que aproximadamente 50% de los pacientes con estadio II radiográfico se resuelven espontaneamente en 36 meses.
* Los pacientes asintomáticos en estadio III y función pulmonar normal o casi normal deben ser seguidos de cerca por 3 a 6 meses. Sin embargo, debido a que solo el 33% de estos pacientes con estadio III radiográfico muestran resolución después de 5 años, la mayoría requerirá terapia.


Indicaciones para Tratamiento de Sarcoidosis Extrapulmonar.

Otras indicaciones para la terapia incluyen severo malestar o incapacidad para trabajar como resultado de fiebre, fatiga, artralgia, neuropatía enfermedad cutánea desfigurante, enfermedad de vías aéreas superiores, o insuficiencia hepática. El tratamiento de la sarcoidosis ocular, neurológica, miocárdica o renal, o la hipercalcemia está indicada aún cuando los síntomas son leves, debido a pérdida severa de la visión, arritmias fatales, o daño renal insidioso.


Protocolo de Uso de los Corticosteroides.

La dosis óptima de corticosteroides no se conoce, así que la dosis requiere balancear los riesgos de efectos adversos con la probabilidad de respuesta. Teóricamente uno desea elegir la menor dosis necesaria para obtener óptimos beneficios.
La terapia se inicia con relativamente alta dosis de corticosteroides, seguido por una reducción lenta hasta la menor dosis efectiva con una duración de entre 6 y 12 meses.
Las primeras 4 a 6 semanas se comienza con una dosis de 0,5 a 1 mg/kg de peso ideal (usualmente 30 a 60 mg/día).
Después de 4 a 6 semanas, el paciente debe ser reevaluado. Si la condición es estable o mejorada, la dosis se baja alrededor de 5 a 10 mg cada 4 a 8 semanas hasta llegar a 15 a 30 mg/día.
Si el paciente continua estable o mejorado, la dosis continúa bajándose hasta que una dosis de mantenimiento es alcanzada (aproximadamente 0,25 mg/kg de peso ideal por día, usualmente 10 a 15 mg/día.
Dado que las recidivas de síntomas tales como tos, disnea y dolor torácico son comunes (ocurren en 60% de los pacientes) se recomienda que la dosis de mantenimiento se continúe hasta 6 a 8 meses, con una duración total del tratamiento de alrededor de 1 año. Frecuentemente un breve curso de mayores dosis (aumentos de 10 a 20 mg por encima de la dosis de mantenimiento dadas por 2 a 4 semanas) son requeridas para aliviar la recurrencia de los síntomas.

Hay esquemas de días alternos que no han mostrado beneficios respecto de las dosis diarias.


Altas Dosis de Corticosteroides Orales.

En pacientes con compromiso cardíaco, neurológico, ocular o de vías aéreas superiores dosis de 80 a 100 mg/día pueden ser requeridas.

Los corticosteroides inhalados se pueden usar en el tratamiento de la sarcoidosis
pulmonar para modular la alveolitis y proveen beneficios clínicos en algunos pacientes. Se ha usado fluticasona 2000 ug/día, budesonida 800 a 1600 mcg dos veces por día etc.


Midiendo la Respuesta a la Terapia.

Para comprender el efecto de la terapia en el curso de la sarcoidosis, es importante reconocer aquellos factores que influencian el pronóstico de sarcoidosis, independientemente de la terapia. Los elementos de pronóstico favorable incluyen:
* Enfermedad en estadio I especialmente cuando está asociado a eritema nodoso.
* Ausencia de síntomas.

En contraste, los elementos de mal mall pronóstico incluyen:
* Presencia de síntomas y compromiso multisistémico (tres o más órganos comprometidos).
* Disnea, es aveces indicativa de disfunción pulmonar irreversible.
* Lesiones asociadas de piel, óseas (quistes), o artritis (especialmente si la edad es más de 30 años).
*Descendencia Africana.
* Aumento de los infiltrados pulmonares.

Aún teniendo en cuenta todos estos factores pronósticos, es a menudo dificultoso determinar si el tratamiento está produciendo el efecto deseado. Una respuesta favorable a los corticosteroides es definida por:
* Una disminución de los síntomas, especialmente disnea, tos, hemoptisis, dolor torácico, o fatiga.
* Una reducción de las manifestaciones radiográficas.
* Un mejoramiento fisiológico, incluyendo 10 a 15% de mayor aumento en la FVC o TLC, un 20% de aumento en la DLCO, o un mejoramiento en el intercambio gaseoso (un aumento mayor de 4 mm Hg en la PO2 arterial).


Fuente: UpToDate
Autores
Talmadge E King, Jr, MD
Andrew Fontenot, MD
Kevin R Flaherty, MD, MS
Andrew Nicholson, MD
Helen Hollingsworth, MD