Varón de 48 años, con cefalea y fiebre. ¡Otro atrapante caso clínico

Varón de 48 años, con cefalea y fiebre. ¡Otro atrapante caso clínico Presentación del caso clínico

Editores: Roberto Parodi – Diego Bértola - Natalia Egri – Ramón Ferro - Damián Carlson - Alcides Greca

Presentación del caso clínico: Dr. Fabricio Racca

Varón de 48 años, con cefalea y fiebre.

Datos personales: Varón de 48 años

Motivo de consulta: Cefalea y fiebre

Enfermedad actual:

Comienza 6 días previos con cefalea témporo-parietal izquierda, intensidad moderada, con irradiación retroocular y frontal, que cede parcialmente con analgésicos y se acompaña de epífora bilateral. Del mismo tiempo de evolución manifiesta tos productiva, sin expectoración y odinofagia. 5 días previos al ingreso agrega registros febriles, de 38º-39º, en número de dos por día que ceden con la administración de antitérmicos.

Antecedentes Personales:

• Ex tabaquista de 20 cigarrillos /día durante 15 años, hace 18 años
• Niega alcoholismo y drogas de abuso
• Erisipela en el año 2003 y 2007
• Rinosinusopatía en estudio y múltiples tratamientos antibióticos desde hace 4 meses
• Paresia facial periférica derecha hace 4 meses sin secuelas
• Cuadro de astenia, debilidad y pérdida de peso de 20 kilogramos en los 3 meses previos

Metodologia diagnóstica previa al ingreso:
- 3 meses previos: 
   
Serología para VDRL, VHB, VHC, e HIV: no reactivo  

- 2 meses previos:

TAC de peñascos con contraste: mastoides ocupadas totalmente por tejido blando con discreto refuerzo post contraste endovenoso y nivel hidroaéreo de celdillas derechas. Engrosamiento mucoso de ambos senos maxilares, etmoidales, esfenoidales y frontales.

TAC de cerebro sin contraste: tejido blando que ocupa en casi toda su totalidad el seno maxilar izquierdo con adelgazamiento de pared medial. Engrosamiento mucoso del seno maxilar derecho y dudoso nivel hidroaéreo. Ocupación parcial por tejido blando de celdillas etmoidales, esfenoidales y seno frontal izquierdo. Hipertrofia leve de cornetes medios e inferiores.

Fórmula leucocitaria relativa: glóbulos blancos: 24.440 /mm³, linfocitos: 1995 /mm³,  linfocitos CD3: 1271 /mm³, linfocitos CD4: 704/mm³, linfocitos CD8: 62 /mm³       

Inmuno difusión en suero para Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, y Aspergillus fumigatus, flavus y niger  negativos.

Cultivo para gérmenes comunes: negativo, cultivo para Bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR): negativo

Laboratorio inmunológico: Proteinograma por electroforesis: normal, C3 y C4: normal, CH50: 20 UCH50,  ANCA: negativo, FAN: positivo 1/80 (imagen moteada)

- Un mes previo:

Laboratorio inmunológico: PCR: reactiva: 1/80, VDRL: negativo, VES: 15 mm/1h, FAN: negativo, factor reumatoideo: negativo, complemetemia total y fraccionada: normal, Anti ADN: negativo, ENA: negativo, Acs. anticardiolipinas IgG: negativo, anticardiolipinas IgM: positivo a título bajo, anticuerpos antiproteinasa 3: positivo: 33,3 UI/ mL (valor normal hasta 5 UI/ml), anticuerpos antimieloperoxidasa: negativo
             
Cultivo de material de punción de seno maxilar izquierdo: desarrollo de >10⁵UFC de Staphylococcus aureus sensible a cotrimoxazol, rifampicina y vancomicina y resistente a clindamicina, eritromicina, gentamicina y oxacilina.

Examen físico:
Paciente vigil, orientado en persona,  tiempo y espacio, que impresiona moderadamente enfermo.

Signos vitales: PA 130/90 mmHg,  FC 92 lpm (irregular),  FR 2o rpm,  Tº 38,2° C.

Cabeza: boca: mucosas semihúmedas y faringe congestiva, senos paranasales: dolor leve a la digitopunción del seno maxilar izquierdo

Aparato respiratorio: disminución del murmullo vesicular bilateral con moderadas sibilancias bilaterales difusas

Neurológico: funciones superiores conservadas, hipoacusia moderada izquierda y cofosis derecha, ausencia de signos meníngeos

Exámenes complementarios:

Laboratorio general

.	30 días previos al ingreso	Ingreso	Día 2º	Día 3º
Hematocrito (%)	40	34	31	32
Hemoglobina (g/dl)	13	11	10	11
Leucocitos (/mm3)	13.200	10.400	11.400	7.400
Plaquetas (/mm3)	338.000	477.000	454.000	513.000
Glucemia (mg/dl)	76	94	99	140
TP	.	.	15,2	.
KPPT(segundos)	.	.	32	.
Urea (mg/dl)	30	13	13	25
Creatininemia (mg/dl)	0,7	0,7	0,7	0,6
Albúmina (g/dl)	.	.	.	3,2
Velocidad de eritrosedimentación (mm/1º h)	20	.	.	.
Estado ácido-base y gasometría arterial	.	FiO2=21%	.	.
pH	.	7,42	.	.
pO2 (mmHg)	.	40	.	.
pCO2 (mmHg)	.	65	.	.
Exceso de base	.	1	.	.
Bicarbonato (mEq/L)	.	25	.	.
Saturación O2 (%)	.	93	.	.

Orina completa (Ingreso): amarillo turbia, densidad: 1020, pH: 5, proteínas, glucosa, cuerpos cetónicos, pigmentos biliares no contiene.
Sedimento: hematíes aislados, leucocitos y células epiteliales escasos,  no contiene piocitos ni cilindros.

Radiografía de senos paranasales (mento-naso-placa): se observa engrosamiento difuso de la mucosa en ambos senos maxilares asociado a sendos niveles hidroaéreos.

Radiografía de tórax de frente y perfil: se observa en una opacidad paracardíaca izquierda que no hace signo de la silueta con el área cardíaca. En el perfil se observa en una opacidad redondeada retrocardíaca.

Tomografía  axial computada de alta resolución y  tórax  con contraste: área de consolidación con refuerzo post contraste en segmento medial y posterior del lóbulo inferior izquierdo. Múltiples nódulos distribuidos a predominio basal derecho y peribronquial en hilio que no superan 6 mm de diámetro. También se observan estructuras ganglionares aumentadas en número de mediastinales que no superan los 10 mm en el eje corto.

Evolución:

Al ingreso se toman muestras de hemocultivos, y se comienza tratamiento con cotrimoxazol endovenoso de acuerdo al aislamiento de Staphylococcus aureusen cultivo de punción de seno maxilar izquierda.

Luego de la TAC de tórax, se agrega ampicilina-sulbactam con el objetivo de ampliar el espectro antibiótico hacia anaerobios y otros gérmenes que pudiesen no haberse aislado en los cultivos.bre el que lo invitamos a opinar!

Discusión

Discusión del caso clínico

Dra. Evelín Cera

Frente al caso de nuestro paciente voy a utilizar como datos guía el compromiso de tracto respiratorio tanto inferior como superior sumado a la presencia de anticuerpo anti proteinasa 3 positivo.

Dentro de las patologías que podrían afectar tanto vías aéreas superiores como inferiores dando cuadros compatibles con el del paciente podemos mencionar a la sarcoidosis, aspergilosis, mucormicosis y tuberculosis, entre otras. Considero a estos diagnósticos alejados ya que generalmente no cursan con elevación de los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, aunque hay descriptos casos de tuberculosis con positividad para ANCA (tanto c-ANCA como p-ANCA). Además, en las muestras tomadas para anatomía patológica y microbiología no se hallaron cambios compatibles con alguna de estas enfermedades.

En cuanto a los ANCA tenemos dos maneras de detectarlos, a través de inmunofluorescencia indirecta que nos va a dar los patrones “c” o “p” y por medio de ELISA (más específico) que va a marcar el antígeno que produce los anticuerpos y son la proteinasa 3 o PR3 (equivalente a ANCA-c) y la mieloperoxidasa o MPO (equivalente a ANCA-p). En cuanto a este último patrón puede ser producido además por otros antígenos hallados dentro de los gránulos azurófilos de los neutrófilos como lactoferrina, elastasa, catepsina G, etc. Podemos encontrar un amplio espectro de enfermedades inmunomediadas asociadas a ANCA como podemos ver en la tabla 1.

Tabla 1 – Enfermedades asociadas a ANCA

Vasculitis limitadas al riñón	Hepatitis autoinmune
Inducidas por drogas	Eclampsia
Enfermedad anti MBG	Parvovirus B19
Colagenopatías	Mononucleosis infecciosa
Endocarditis infecciosa	Lepra
Fibrosis quística	Malaria
Enfermedad inflamatoria intestinal	Enfermedad injerto versus huésped crónica

Sin embargo, cursan con aumento del ANCA-p y además no son clínicamente compatibles con las manifestaciones del paciente, por lo cual las considero improbables.

De acuerdo a los datos guía, voy a describir como diagnósticos más probables a las vasculitis asociadas a ANCA: enfermedad de Churg-Strauss, Poliangeítis microscópica (PAM) y Granulomatosis de Wegener.

La enfermedad de Churg-Strauss es una vasculitis granulomatosa necrosante que presenta ANCA positivos en un 50% de los casos, generalmente de tipo p. Afecta la vía aérea superior produciendo compromiso de senos paranasales con sinusitis crónica recidivante y pólipos. A nivel pulmonar se encuentra asociado a asma dando radiopacidades fugaces y en escasas ocasiones se manifiesta con imágenes nodulares que no se cavitan. Puede dar, más raramente, glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria con traducción en el sedimento urinario, que por lo general,  no evoluciona a insuficiencia renal. A favor de este diagnóstico, nuestro paciente tiene compromiso rinosinusal crónico e imágenes pulmonares. En contra, nuestro paciente tiene ANCA-c, no tiene antecedentes de asma ni eosinofilia y tampoco manifestaciones a nivel de la piel ni en sistema nervioso periférico, lo que en la enfermedad de Churg-Strauss se observa con una frecuencia de 70 y 75%, respectivamente.

La Poliangeítis microscópica (PAM) presenta un cuadro clínico casi idéntico a la granulomatosis de Wegener, aunque no presenta granulomas en la histología. Como en la biopsia renal de la granulomatosis de Wegener no se observan granulomas, a ese nivel pueden ser histológicamente indistinguibles. No da tanta afectación de vía aérea superior y evoluciona con menos recidivas que el Wegener. En cuanto a la serología, si bien pueden expresar ANCA-PR3, en su gran mayoría cursan con ANCA-p positivo.

A continuación voy a describir más extensamente la granulomatosis de Wegener, enfermedad a la que considero más compatible con el cuadro clínico del paciente.

La granulomatosis de Wegener es una vasculitis granulomatosa, sistémica, necrosante que afecta a vasos, arterias y venas, de pequeño y mediano calibre. La forma clásica compromete la vía aérea superior e inferior y el riñón. Se acompaña generalmente de síntomas inespecíficos como fiebre, sudoración nocturna, anorexia, pérdida de peso y astenia, los cuales se hallaban presentes en nuestro paciente.
Lo que casi nunca está ausente es el compromiso de vía aérea superior cuyos síntomas más frecuentes son rinorrea persistente, descarga nasal purulenta o hemática, úlceras orales o nasales, y dolor sinusal. Dentro de las manifestaciones menos frecuentes podemos mencionar estridor, ronquera, otodinia, hipoacusia conductiva y sensorial y otorrea. También se observó estenosis subglótica, traqueal o bronquial.

En pulmones puede dar nódulos con tendencia a la cavitación, en la mitad de los casos, opacidades alveolares o difusas secundarias a hemorragia alveolar. Esta última ocurre en un 5% de los casos y puede ser la manifestación inicial produciendo tos, disnea, hemoptisis e hipoxemia. Hallazgos menos frecuentes incluyen derrame pleural, adenopatías hiliares y neumotórax espontáneo. Es inusual la afectación pulmonar sin la de la vía aérea superior y más de un tercio de los pacientes pueden cursar asintomáticos. Se ha relacionado su aparición con la exposición a infecciones de la vía aérea y a inhalación de sustancias contaminantes. La afectación de la vía aérea inferior es un dato reciente agregado en esta internación en nuestro paciente.

A nivel renal cursa con sedimento activo (hematuria, cilindros eritrocitarios y proteinuria) con grados variables de falla renal. Puede producir una insuficiencia renal aguda con glomerulonefritis rápidamente progresiva o falla renal progresiva con insuficiencia renal crónica terminal en 20-25% de los casos.

Debido a que nuestro paciente impresiona no tener alteraciones a nivel renal podemos pensar que se trate de una forma limitada. Ésta es una forma evolutiva que puede manifestarse en etapas tempranas de la enfermedad, con afectación únicamente del tracto respiratorio (1/4 de los casos). Se presenta con un curso crónico, con recurrencias y mayor prevalencia de lesiones destructivas de la vía aérea superior. Puede no tener ANCA positivo en un 40% de los casos y en un 80%, desarrollan glomerulonefritis en algún momento de su evolución. Esto es un dato importante a tener en cuenta para instaurar rápidamente un tratamiento agresivo y así evitar el compromiso renal por progresión de la enfermedad o secundario a una recaída. Esto podría ser compatible con nuestro caso porque presenta una historia de enfermedad crónica y recidivante de afectación de la vía aérea superior, rebelde al tratamiento; que progresa afectando a los pulmones. Con la evolución de la enfermedad, los ANCA que previamente habían sido negativos, se vuelven positivos. La negatividad inicial de los anticuerpos retrasó el diagnóstico de esta entidad.

Otras manifestaciones pueden ser el compromiso articular con artralgias, artritis y mialgias. En los ojos puede producir conjuntivitis, ulceración corneal, epiescleritis, neuropatía óptica, obstrucción del tracto nasolacrimal, proptosis, diplopía, uveítis y vasculitis retinal. A nivel de la piel se han descripto vesículas, úlceras, púrpura palpable, pápulas o nódulos subcutáneos. La afectación del sistema nervioso incluye meningitis, mononeuritis múltiple, anormalidades de los pares craneales e hipoacusia. Recordemos que la hipoacusia puede ser conductiva por alteraciones en el oído medio o perceptiva por vasculitis del VIII par craneal, lo que podría estar ocurriendo en nuestro paciente. En mucha menor medida puede producir trastornos cardíacos (pericarditis, miocarditis, arritmias), gastrointestinales (diarrea y ulceración colorrectal) y afectación de próstata, tiroides, parótidas, hígado y mamas. En éstos últimos tanto como en el sistema nervioso central como en el pulmón puede dar masas ocupantes de espacio. Asimismo, se ha descripto una mayor incidencia de trombosis venosas.

En el laboratorio los hallazgos son inespecíficos como leucocitosis y trombocitosis (>400.000 plaquetas/mm3), velocidad de eritrosedimentación acelerada y anemia normocítica y normocrómica, tal como presenta nuestro enfermo.

El diagnóstico se establece con la clínica, el laboratorio inmunológico compatible y se confirma a través de la biopsia. Los criterios clínicos postulados por el American College of Rheumatology son cuatro:

1.       Inflamación nasal u oral: úlceras orales con o sin dolor, secreción nasal purulenta o hemorrágica.

2.       Radiografía de tórax anormal: nódulos, cavitación o infiltrados no migratorios ni fugaces.

3.       Sedimento urinario anormal: microhematuria (>5 hematíes por campo) o cilindros hemáticos.

4.       Inflamación granulomatosa arterial o de área perivascular en la biopsia.

En nuestro caso tenemos dos criterios coincidentes, con lo cual tendríamos una sensibilidad de 88% y una especificidad de 92% para decir que se trate de una granulomatosis de Wegener. En cuanto a los ANCA son positivos en un 90%. Más del 40% de las formas limitadas tiene ANCA negativo, por lo cual su ausencia no excluye Wegener. 80-90% presentan ANCA-PR3 y el resto ANCA-MPO (10%), la presencia de ambos es rara y generalmente indica otra patología subyacente como lupus eritematoso sistémico. Más adelante desarrollaremos el seguimiento de la enfermedad a través de estos anticuerpos.

La biopsia confirmatoria de la región nasofaríngea es preferible por la mínima invasividad que implica, pero sólo se observa vasculitis en 1/3 de los casos porque la afectación puede ser parcheada y el tejido tomado puede ser necrótico. También puede plantearse la realización de biopsia transbronquial, sin embargo en menos del 10% de los casos se obtiene suficiente tejido para hacer el diagnóstico. Lo ideal es la realización de biopsia pulmonar a cielo abierto o por punción bajo guía tomográfica.

Muchos autores han planteado que con clínica compatible y ANCA-c positivo tendríamos una altísima probabilidad de estar ante una granulomatosis de Wegener y que se debería comenzar de inmediato tratamiento acorde. La biopsia podría diferirse y sería bueno tenerla principalmente para establecer el pronóstico del paciente y el seguimiento y tratamiento a largo plazo. En cuanto al tratamiento inicial o de ataque el esquema más recomendado es la combinación de corticoides más ciclofosfamida.

La ciclofosfamida puede darse 1,5-2 mg vía oral diariamente o pulsos de 0,5-1 mg/m2 de ciclofosfamida endovenosa mensuales, con efectividad similar en ambos casos. Si bien en la forma endovenosa mensual se observó mayor tasa de recaídas, presenta menor riesgo de toxicidad acumulativa. El tratamiento se prolongaría hasta obtener una remisión de la enfermedad, que por lo general se logra entre los 3 a 6 meses.

En cuanto a los corticoides se podría comenzar con pulsos de metilprednisolona de 500 a 1000 mg/día por tres días y luego continuar con prednisona 1 mg/kg/día (60-80mg) o comenzar directamente con la prednisona. Se propone mantener estas altas dosis durante 2 a 4 semanas y luego ir disminuyendo lentamente hasta llegar a 20 mg/día a los 2 meses. La duración total del tratamiento es de 6 a 9 meses ya que no se observó efecto adicional luego de ese plazo.

También se planteó como tratamiento inicial la combinación de corticoides con metrotexate. Se puede utilizar en el caso de nódulos pulmonares sin compromiso respiratorio o en la enfermedad ocular. No se recomienda en el caso de glomerulonefritis, aunque esta no tenga compromiso de la función renal, por la alta tasa de recaídas. No se utiliza con creatinina mayor a 2 mg/dL y tampoco en combinación con trimetroprima-sulfametoxasol porque los dos actúan inhibiendo el metabolismo del acido fólico produciendo toxicidad hematológica. La dosis inicial es de 0,3 mg/kg (no mayor a 15 mg) por semana, incrementando 2,5 mg por semana hasta un máximo de 20-25 mg.

La plasmaféresis se reserva en los casos de ANCA y anti-MBG positivos, con hemorragia pulmonar severa, insuficiencia renal avanzada (Cr > 5,8 mg/dL) o requerimiento de hemodiálisis al inicio de la enfermedad. Se recomiendan 7 sesiones en 2 semanas, utilizándose albúmina como fluido de reemplazo y 1-2 L de plasma fresco congelado al final del procedimiento para evitar la depleción de los factores de la coagulación. Si durante la misma se desarrolla una infección severa puede realizarse inmunoglobulina EV (100-400 mg/Kg).

La granulomatosis de Wegener es una enfermedad con tendencia a las recaídas (25-80% de los pacientes) que ocurren mayoritariamente en el primer año tras la cesación de los inmunosupresores. Típicamente afectan al órgano comprometido en las manifestaciones iniciales de la enfermedad, sin embargo, puede progresar a nuevos órganos y dar formas cada vez más severas que pueden producir la muerte o dejar secuelas en el paciente, con incapacidad progresiva. Como factores de riesgo para las recaídas podemos mencionar:

•        Las infecciones que, a través de los neutrófilos transportarían hacia la membrana plasmática los gránulos con los antígenos responsables de estimular la formación de ANCA y esto haría reclutar más neutrófilos con mayor producción de ANCA y liberación de radicales libres del oxígeno produciendo necrosis tisular.

•        Disminución rápida o discontinuación de los corticoides.

•        Los pacientes que hacen recaídas tempranas tienen más probabilidad de repetirlas.

•        Pacientes que persisten con ANCA positivo en las etapas de remisión clínica, los que presentaban ANCA negativo y lo positivizaron nuevamente, o en aquellos en los que se incrementan los títulos de ANCA.

El monitoreo de los ANCA nos ayuda a determinar si se trata de una recaída, pero se han visto casos con recaída confirmada que no elevan los títulos de ANCA y otros con ANCA elevados que se mantienen en remisión. Por lo cual no los debemos tener en cuenta en forma aislada para determinar la existencia de recaída, son una señal de alerta pero no indican si se debe ajustar o iniciar tratamiento de mantenimiento. A favor de la asociación de los ANCA con la actividad de la enfermedad se postula que durante las reactivaciones habría mayor expresión de proteinasa 3 en las membranas de los neutrófilos. Un punto importante es la diferenciación de las recaídas con infecciones oportunistas. Los pacientes en diálisis al igual que los transplantados renales tienen menor incidencia de recaídas, pero en muchos casos son subdiagnosticadas y pueden producir aumento de la morbimortalidad. Los títulos altos sostenidos de ANCA no contraindican el transplante renal.

Por lo anteriormente mencionado, además de un agresivo tratamiento inicial, es necesaria la realización de un tratamiento de mantenimiento. Para ello se puede utilizar el metrotexate a iguales dosis que las mencionadas anteriormente y con las mismas precauciones y contraindicaciones. Si la remisión se mantiene por 2 años se va disminuyendo progresivamente 2,5 mg por mes hasta discontinuar. Presenta mayor tasa de recaídas si también se utilizó como inductor de la remisión y si no se utilizó ciclofosfamida para ello.

Otra alternativa es la utilización de azatioprina a 2 mg/Kg/día, esquema que puede utilizarse cuando la creatinina es mayor a 2 mg/dL (a diferencia del metrotexate) y puede disminuirse a 1,5 mg/Kg/día tras un año de haber iniciado el tratamiento de ataque. La duración de la terapia de mantenimiento se estima en 12 a 18 meses luego de la remisión. En los casos en que tras su suspensión se observen recaídas frecuentes y severas o en aquellos en los que durante la remisión clínica persisten con ANCA positivo se recomendaría continuar por más tiempo.

Como tratamientos alternativos para el mantenimiento podemos mencionar el mofetil micofenolato, que puede usarse con falla renal y generalmente en combinación con corticoides. Si bien no está totalmente demostrada su eficacia, la utilización de trimetoprima-sulfametoxasol en el mantenimiento, en combinación con otros inmunosupresores (excepto metrotexate), ha dado buenos resultados en algunos estudios, principalmente en aquellos pacientes con importante compromiso de vías aéreas superiores. Esto podría deberse a su rol antibacteriano, erradicando la colonización de la vía aérea superior por el Staphylococcus aureus, lo que se postula como uno de los agentes disparadores de la enfermedad.

El pronóstico de los pacientes depende de:

•         la disfunción irreversible de algunos órganos secundaria al daño inflamatorio producido previo al inicio de la terapéutica adecuada.

•         las consecuencias de una prolongada y/o agresiva terapia inmunosupresora

•         la historia natural de la enfermedad

La mortalidad de los pacientes no tratados es del 90% en 2 años. La introducción de ciclofosfamida dentro de la terapéutica mejoró ampliamente la sobrevida.

Las principales causas de muerte incluyen las complicaciones de la enfermedad de base tales como insuficiencia respiratoria y renal y las complicaciones del tratamiento como infecciones y tendencia a presentar enfermedades malignas como cáncer de vejiga, mielodisplasias, linfomas y cáncer de piel. Entre un 55-90% de los pacientes que debutan con requerimientos de diálisis de urgencia pueden prescindir de ella tras un adecuado tratamiento inicial. La alteración de la función renal severa al comienzo, la falta de respuesta al tratamiento inicial, y la observación de cambios fibróticos en la biopsia inicial son indicadores de mal pronóstico renal.

El tratamiento de las estenosis traqueales o bronquiales conlleva un capítulo aparte ya que en estos casos el tratamiento sistémico no sería efectivo y debemos tomar medidas a nivel local. Se puede realizar dilatación con o sin colocación posterior de stent combinado con la inyección de glucocorticoides intralesional. La traqueostomía debe ser evitada lo más que se pueda. En el caso de lesiones deformantes del tabique nasal se plantea la realización de cirugías reconstructivas con utilización de injertos cartilaginosos.

Para concluir en el caso de este paciente estamos ante una granulomatosis de Wegener hasta que se demuestre lo contrario.
Por lo tanto las conductas a seguir son:

•         Confirmar a través de biopsia pulmonar la presencia de vasculitis granulomatosa necrosante.

•         Iniciar tratamiento de ataque con corticoides más ciclofosfamida hasta obtener remisión.

•        Continuar con tratamiento antibiótico con trimetoprima-sulfametoxazol y ampicilina-sulbactam al  menos hasta obtener la remisión y luego utilizar dosis profilácticas.

•         Uso tópico de antibióticos que decontaminen del Staphylococcus aureus las vías aéreas superiores.

•         Si fuera necesario, planteo la realización de drenaje de los senos paranasales para eliminar el foco persistente de infección.

•         Realizar seguimiento estricto clínico y del laboratorio inmunológico (ANCA-c)

•         Continuar con tratamiento de mantenimiento para evitar las recaídas.

•         Tomar medidas preventivas para evitar los efectos secundarios del tratamiento.

•         Mantener un enfoque transdisciplinario.

Evolución del caso clínico

Se decide realizar pulso de 1 gramo de metilprednisolona/día por tres días consecutivos, y luego continuar con ciclofosfamida vía oral y prednisona a 1 mg/Kg/día vía oral.

Se realiza punción biopsia pulmonar bajo TC, el paciente evoluciona favorablemente y se indica el  alta con tratamiento con ciclofosfamida y corticoides a dosis inmunosupresora.

Se repitió el ANCA – C que resultó positivo a títulos altos.

En el control ambulatorio, el paciente presentaba buen estado general y se encontraba afebril. Persiste con una hipoacusia marcada. Se decidió comenzar a disminuir la dosis de corticoides en forma escalonada. Se suspendió el tratamiento con amoxicilina-clavulánico luego de 21 días y continúa con trimetoprima-sulfametoxazol a dosis profiláctica.

Recuento de glóbulos blancos al control ambulatorio: 11.000/mm3

Informa de anatomía patológica: punción biopsia de tejido pulmonar: Negativo para células neoplásicas. Proceso inflamatorio asociado a necrosis tisular con predominio de polinucleares neutrófilos, histiocitos vacuolados y ocasionalmente multinucleados. El cuadro carece de especificidad. Correlacionar con hallazgos clínicos, de laboratorio y antecedentes del caso.

Se interpreta el cuadro clínico como Granulomatosis de Wegener.

Mujer de 73 años con síndrome coronario y bicitopenia. ¡Lo invitamos a opinar!

Mujer de 73 años con síndrome coronario y bicitopenia. ¡Lo invitamos a opinar!

Motivo de consulta: Dolor torácico

Enfermedad actual:

Mujer de 76 años de edad, consulta por dolor retroesternal, de tipo opresivo, de 5 horas de evolución, de inicio súbito, intensidad 8/10, sin irradiación, que cede con nitritos, acompañado de disnea de reposo y episodio de pérdida deconocimiento sin relajación de esfínteres. Por este cuadro ingresa a Unidad Coronaria (UCO) donde se constata un síndrome coronario agudo (angina inestable).

Durante la internación en UCO se constata fiebre y tos con expectoración mucopurulenta, asociadas a bicitopenia (neutropenia y anemia) e insuficiencia renal. Por este cuadro inicia tratamiento con ampicilina sulbactam de forma empírica. Resuelto el síndrome coronario agudo, pasa a sala general a cargo del Servicio de Clínica Médica.

Antecedentes:

1 Hipertensión arterial, diagnosticada hace 36 años, en tratamiento desde hace 6 años con atenolol 50 mg/día,  losartan 50 mg/día, clortalidona 50 mg/día y furosemida 40 mg/día

2 Cardiopatía isquémica (IAM) hace 6 años, en tratamiento con mononitrato de isosorbide 20 mg/día, ácido acetil salicílico 100 mg/día y clopidogrel 75 mg/día

3 Dislipidemia, desde hace 3 años, en tratamiento con atorvastatina 10 mg/día

4 Histerectomía por  leiomioma uterino hace 30 años

5 Artralgias desde hace 20 años, a nivel de hombros, codos, muñecas, manos, rodillas y tobillos, asociadas a rigidez matinal, que cedían en forma parcial con la administración de AINES

Antecedentes familiares:

1 Padre fallecido de cáncer de pulmón.
2 Esposo fallecido de tuberculosis pulmonar hace 15 años.

Hábitos:

1 Alcohol: niega

2 Tabaco: refiere 40 a 50 cigarrillos por día durante 30 años, con abandono hace 13 años

3 Otra medicación: cilostazol 100 mg/día, ranitidina 150 mg/12 hs, carbonato de calcio y diclofenac 50 mg/8 horas

Examen físico:

1 Vigil y orientada globalmente

2 Signos vitales: PA 130/70 mmHg; FC 75 lpm; FR 12 rpm; Temperatura 36,5 º C

3 Cabeza y cuello: conjuntivas pálidas, escleras blancas. No se palpan adenopatías ni tiroides.

4 Tórax: mamas sin tumoraciones ni lesiones evidentes.

5 Aparato respiratorio: expansión y excursión conservadas. Murmullo vesicular disminuido en forma generalizada con rales crepitantes en base izquierda.

6 Aparato cardiovascular: ruidos normofonéticos, soplo sistólico 3/6 en foco aórtico con irradiación al mesocardio y cuello. Pulsos periféricos conservados.

7 Abdomen: blando, depresible e indoloro. Hígado palpable 2 cm por debajo del reborde costal.

8 Miembros: desviación y deformidad a nivel de las falanges distales. Dolor a la movilización activa y pasiva de ambos hombros, codos, muñecas, dedos de las manos, rodillas y tobillos. No se palpan adenopatías ni edema.

9 Neurológico: funciones superiores conservadas, sin signos de foco motor o sensitivo.

Fotografía 1: Desviación y deformidad a nivel de las falanges distales 

Estudios complementarios:

Laboratorio general	1 mes previo	Ingreso	4to día	15to día
Hematocrito (%)	27	22	26	25
Hemoglobina (mg/dL)	8,7	6,9	8,2	8,1
Glóbulos blancos/mm3	1.600(47% Neutrófilos)	1.800	1.070	1.700
Plaquetas/mm3	463.000	.	.	295.000
Glicemia (mg/dL)	.	134	.	91
Urea (mg/dL)	70	89	94	44
Creatinina (mg/dL)	1,5	2,17	1,65	1,3
Natremia (mEq/L)	.	143	145	140
Potasemia (mEq/L)	.	3,9	4,7	3,9
Bilirrubina total (mg/dL)	.	.	.	.
ASAT (UI/L)	.	13	.	15
ALAT (UI/L)	.	15	.	9
FA (UI/L)	.	.	.	158
GGT (UI/L)	.	.	.	28
Colinesterasa (UI/L)	.	.	.	2.778
LDH (UI/L)	.	232	.	305
CPK (UI/L)	.	11	.	9
TP (segundos)	.	15.7	.	.
KPTT (segundos)	.	52	.	50
Albúmina (g/dl)	.	3	.	.
Proteínas (g/dL)	.	7,3	.	.
Uricemia (mg/dL)	.	10,9	.	.
Colesterol total (mg/dL)	117	75	.	.
Colesterol HDL (mg/dL)	28	.	.	.
Colesterol LDL (mg/dL)	64	.	.	.
Triglicéridos (mg/dL)	126	98	.	.
VES (mm/ 1ºhora)	84	.	.	.

Fotografía 1: Desviación y deformidad a nivel de las falanges distales.

1 Estado ácido base (12^vo día): FiO2 21%. pH 7,37, pCO2 31 mmHg, pO2 92 mmHg, EB -6 mmol/L, HCO3 18 mmol/L, saturación Hb 97%.

2 Orina completa (12^vo día, sin anticoagulación): hemoglobina ++++, campo cubierto de hematíes, leucocitos aislados.

3 Sedimento urinario (14to día): campo cubierto de hematíes eumórficos

1 Electrocardiograma (ingreso): Ritmo sinusal, frecuencia cardíaca 80 lpm, PR 0,12”, qRs 0,08”, QT 0,40”, aqRs +60º, infradesnivel del ST DI – DIII – V3 a V6 (necrosis inferior).

2 Radiografía de tórax (ingreso): relación cardio-torácica conservada, calcificación del anillo aórtico, fondos de saco pleurales libres, sin imágenes de condensación pulmonar

Radiografía de tórax de frente (ingreso): relación cardio-torácica conservada, calcificación del anillo aórtico, fondos de saco pleural libres, sin imágenes de condensación pulmonar .

Frotis de sangre periférica	2do día	5to día	6to día
Hematocrito (%)	27	26	27
Glóbulos blancos/mm3	800	1.600 (448 nt)	1.600 (900 nt)
Plaquetas/mm3	200.000	300.000	450.000

Microcitos, macrocitos, normocromia, macroplaquetas

3 Test de Coombs directo: positivo día 14, negativo día 15 (distintos operadores y reactivos)

4 Serologías

• VDRL, VIH y VHC: no reactivas

5 Ecocardiograma bidimensional (2do día): Ventrículo izquierdo no dilatado, con hipertrofia leve, sin alteración de la motilidad. Función sistólica del ventrículo izquierdo normal. Raíz aórtica de características normales. Dilataciónleve de aurícula izquierda. Ecograma valvular normal, con cavidades derechas y pericárdicas sin particularidades.

6 Ecografía abdominal (6to día): Esplenomegalia (diámetro longitudinal 135 mm) de parénquima homogéneo. Riñón izquierdo con disminución del espesor cortical (6 mm), sin diferenciación córtico medular.

7 TC tórax alta resolución (9no día): engrosamiento de septos en forma bilateral y engrosamiento peribronquial bilateral a predominio central.

TC de tórax alta resolución (9no día): engrosamiento de septos en forma bilateral y engrosamiento peribronquial bilateral a predominio central

8 Extendido de médula ósea: médula hipercelular con progenie mieloide y eritroide bien representadas, con discretos cambios megaloblásticos. En la serie mieloide impresiona bloqueo madurativo a nivel de metamielocitos y de neutrófilos en cayado.

9 Estudios microbiológicos

• Cultivo de esputo para gérmenes comunes (1er día): se observan colonias de Streptococcus viridans y de Pseudomona aeruginosa, siendo esta última sensible a amikacina, ceftazidima, cefepime, meropenem, ciprofloxacina, imipenem, piperacilina – tazobactam.
• Hemocultivos (2do día) negativos.
• Hemocultivos (14to día) negativos.
• Urocultivo (14to día) negativo.
• Esputo para bacilos ácido alcohol resistentes: 3 muestras negativas (1er, 2do y 3er días).
• Esputo para gérmenes comunes (9no día): se observan colonias de Klebsiella pneumoniae sensible a amikacina, gentamicina, imipenen, meropenem, cotrimoxazol, piperacilina – tazobactam y tigeciclina; resistente a ampicilina, cefalotina, ceftazidima y cefotaxime.

Evolución:

Al ingreso a sala general (4to día), por persistencia de fiebre y sospecha de neumonía se continúa con ampicilina y se amplía el espectro con ceftazidima – amikacina al interpretar a la paciente como neutropénica febril. Respecto a los estudios microbiológicos, no se encontraron hallazgos positivos.

Continúa la internación presentando 1 registro febril cada 24 – 48 hs. Al día 14to se constata una flebitis en el antebrazo izquierdo por lo que inicia tratamiento con vancomicina, previa toma de cultivos. Al día siguiente, por persistir febril se suspende ceftazidima – amikacina para reevaluación infectológica.

Respecto a los parámetros de laboratorio, se evidencia con el transcurso de la internación una mejoría en la función renal, con persistencia de la bicitopenia.

El 15to día presentó un segundo evento coronario agudo, con cambios en el ECG sin elevación de enzimas cardíacas, por lo que ingresa nuevamente a Unidad Coronaria. A las 48 horas vuelve a la sala general, luego de haber recibido tratamiento anticoagulante EV y con nitratos, con buen estado general.

Estudios recibidos durante la internación:

1 Ac anti leucocitarios: negativos.

2 Ac anti cardiolipinas: IgM negativa; IgG positiva a títulos altos

3 Orina de 24 hs:

• Proteínas 1,06 g/24h
• Clearence de creatinina 21 ml/min

4 Serología para Parvovirus B19: IgM negativa

5 Anatomía patológica de médula ósea: médula levemente hipercelular con buena representación de las 3 progenies

6 Citología de orina: negativa para células neoplásicas

Resultados de estudios pendientes:

Laboratório inmunológico:

o Factor reumatoideo (látex): reactivo 1/40

o Anti ADN: negativo

o FAN: positivo patrón moteado homogéneo anular 1/2560

o Proteinograma por electroforesis: leve aumento policlonal de inmunoglobulinas y discreta disminución de la albúmina

o Complemento: CH50: 17 UCH50 (25 a 48), C3: 89 mg/dL (102 a 145), C4: 19 mg/dL (20 a 50). Hipocomplementemia

o Ac anti Sm: negativo

Discusión del caso clínico

Dra. María Victoria Ferretti - Residente de 3er año de Clínica Médica – Hospital Provincial del Centenario – Rosario

Se va a discutir el caso de una paciente mujer, de 76 años, que como antecedente es hipertensa, cardiópata, dislipémica, ex tabaquista, y con historia de artralgias de 20 a 30 años de evolución para lo cual ingería diclofenac en forma reglada. Se interna en nuestro hospital por un síndrome coronario agudo, constatándose a su vez un síndrome febril y en el laboratorio valores de bicitopenia e insuficiencia renal, agregando hematuria y dentro del laboratorio inmunológico un FAN positivo a título alto.

Se tomará como dato guía para la discusión la bicitopenia. Sabemos que las causas son múltiples y no van a ser desarrolladas todas, debido a que muchas pueden ser descartadas. Por ejemplo, la paciente no refiere haber estado expuesta a tóxicos o a fármacos capaces de inducir bicitopenia (sulfas, quimioterápicos, etc). Considerando las causas infecciosas, a pesar de presentar un foco positivo para tuberculosis, presenta tres esputos para BAAR negativos; y los métodos por imágenes disponibles no evidencian afección de ningún órgano de la economía por una enfermedad granulomatosa, lo que alejaría también una histoplasmosis. Por lo tanto, considero que las causas más importantes a desarrollar en nuestra paciente son las inmunológicas y las neoplásicas hematológicas. No así las neoplasias sólidas, debido a que no tenemos evidencia al examen físico ni por los métodos por imágenes de tumores; y además, los síndromes paraneoplásicos que producen los tumores sólidos cursan en su mayoría con proliferación de las células hematológicas, y menos frecuentemente con disminución de las mismas.

De esta manera, para comenzar a desarrollar las ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS que podrían justificar las alteraciones de nuestra paciente, es importante remarcar que el FAN presenta alta sensibilidad (cerca del 100%) para enfermedades inmunológicas sistémicas pero baja especificidad debido a que son múltiples las patologías que pueden elevarlo, tanto sistémicas como órgano-específicas. Dentro de las enfermedades inmunológicas que cursan con FAN elevado, desarrollaré el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea (AR) y la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC).

El Lupus Eritematoso Sistémico, como sabemos, en una enfermedad sistémica mediada por autoanticuerpos e inmunocomplejos dirigidos contra las propias células del organismo. Para su diagnóstico deben presentarse 4 ó más criterios, de los 11 estipulados:

1 Eritema malar

2 Eritema discoide

3 Fotosensibilidad

4 Úlceras orales

5 Serositis (pleuritis o pericarditis)

6 Artritis (no erosiva, de 2 ó más articulaciones periféricas)

7 Trastornos neurológicos (convulsiones o psicosis)

8 Trastornos renales (proteinuria o cilindros celulares)

9 Trastornos hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia)

10 Trastornos inmunes (Anti ADN, Anti Sm, anticuerpos antifosfolípidos)

11 FAN positivo

He remarcado los que presentaría nuestra paciente. En cuanto a las artritis, en el LES son varias las formas de afección articular, siendo la más frecuente la presentación con artralgias y artritis en forma intermitente. Nuestra paciente refiere rigidez matinal, que podría ser explicada por tendinitis de la mano, que se manifestaría clínicamente como una pseudo – rigidez.

Como manifestación renal, tanto la proteinuria como la hematuria con eritrocitos dismórficos podrían ser explicadas por una nefropatía lúpica.

Tenemos los anticuerpos anticardiolipinas positivos a título alto, como así también el FAN.

Considerando la bicitopenia, en el LES la misma se explicaría por varios mecanismos, dependiendo de la serie celular afectada.

La anemia suele ser normocítica normocrómica y puede ser debida a la propia enfermedad crónica; a pérdidas digestivas, debido generalmente a los AINES o corticoides utilizados por estos pacientes; a insuficiencia renal; a hemólisis, que no parece ser el caso de nuestra paciente, debido a que los signos indirectos de hemólisis de laboratorio son negativos, como así también el Test de Coombs; puede ser secundaria a infecciones debido a inmunodepresión o secundaria a drogas; y con menos frecuencia puede deberse a hiperesplenismo, mielofibrosis, mielodisplasia o aplasia de la médula ósea.

La leucopenia (<4500/mm3), manifestada más frecuentemente en forma de linfopenia (<1500/mm3), suele deberse a mecanismos mediados por linfocitos T supresores o por anticuerpos anti linfocitos, que en nuestra paciente son negativos. La neutropenia suele mostrar valores menores a 1000/mm3 y es menos frecuente. Suele deberse a mecanismos inmunológicos o a drogas. En ocasiones, debido al uso crónico de corticoides, puede verse disminución de eosinófilos y de basófilos.

También dentro de las alteraciones hematológicas se describen las adenopatías, la esplenomegalia y la VES aumentada, siendo las dos últimas alteraciones reflejo de actividad de la enfermedad.

Es importante remarcar que está descripto un aumento de la incidencia deinfarto agudo de miocardio, isquemia cerebral o apoplejía en pacientes lúpicas, fundamentalmente en aquellas que presentan positivos los anticuerpos antifosfolipidos. Esta complicación se presentaría luego de 15 a 20 años de evolución de la enfermedad, y la cardiopatía isquémica en estos pacientes se explicaría por un mecanismo de aterosclerosis acelerada. De esta manera, se ha postulado que a los factores de riesgo clásicos de cardiopatía isquémica, como ser la hipertensión arterial, la dislipemia, la edad avanzada, la diabetes, se sumarían los factores de riesgo relacionados a la enfermedad lúpica, como ser la inflamación de la propia enfermedad, la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra el endotelio, HDL y antifosfolipidos, los inmunocomplejos circulantes y la presencia de nefritis e incluso dislipemia producida por la propia enfermedad; todos ellos en suma actuarían como factores aceleradores de aterosclerosis en estos pacientes.

Este fenómeno ha llevado a la formulación de múltiples y variados estudios, uno de ellos del año 2007, postula que tanto la edad avanzada al diagnóstico de la enfermedad, la larga evolución de la misma y los niveles altos de homocisteína actuarían como factores independientes relacionados con la progresión de la aterosclerosis, sugiriendo por lo tanto un control agresivo del LES en estos pacientes para retrasar el progreso de la aterosclerosis.

A su vez, recordemos que nuestra paciente tiene 76 años, y lo más frecuente es que el lupus se presente entre la segunda y tercera década de la vida. Sin embargo, se ha visto en la edad avanzada, y alcanza una incidencia del 12 – 18%. Se caracteriza por presentar un curso más benigno y debido a que suele presentarse con manifestaciones inespecíficas y en forma solapada, el diagnóstico se realiza en forma tardía.

En base a los estudios realizados en pacientes de edad avanzada, se ha visto que las manifestaciones clínicas no son iguales que en edades tempranas. Se ha descripto mayor incidencia de artromialgias, serositis, compromiso pulmonar, positividad para FR, Anti Ro, Anti La y FAN. Con menor frecuencia se han reportado manifestaciones cutáneas, artritis, nefritis, hipocomplementemia y Anti RNP.

En cuanto a la nefritis, manifestada como aumento de la creatininemia y sedimento patológico (proteinuria y hematuria con eritrocitos dismórficos), suele verse agravada o precipitada por enfermedades sistémicas comunes a esta edad, como la hipertensión arterial y la diabetes mellitus. Cabe remarcar que la progresión a la insuficiencia renal crónica se observa en un 8 – 18% y la mortalidad debida a nefropatía alcanza un 25%.

A favor de lupus eritematoso sistémico (LES) tenemos la bicitopenia, los eventos isquémicos, la VES acelerada, la esplenomegalia, la proteinuria, la hematuria, la hipocomplementemia, el FAN positivo y la positividad de los anticuerpos antifosfolipidos. En contra tenemos la edad pero, como mencionamos, puede verse en la edad avanzada, por lo tanto considero que el LES es un diagnóstico probable en nuestra paciente.

En cuanto a la artritis reumatoidea (AR) sabemos que es una enfermedad sistémica, de etiología desconocida y que afecta preferentemente a mujeres (3:1). Se requieren 4 de los 7 criterios diagnósticos para establecer el mismo. Nuestra paciente presentaría la artritis simétrica de las articulaciones de las manos, codos, muñecas, hombros, rodillas y tobillos, con rigidez matinal, y la positividad de factor reumatoideo. Pero recordemos que la artritis debe ser erosiva, y no se han encontrado erosiones en las radiografías de manos de nuestra paciente. A nivel hematológico, la AR suele cursar con anemia normocítica, normocrómica, y es rara la leucopenia pero puede observarse, y ser consecuencia del uso continuo de drogas como AINES o corticoides.

Una de las complicaciones de la AR que debo considerar es el Síndrome de Felty, que suele presentarse en pacientes con FR positivo  y que se caracteriza por la presencia de esplenomegalia y granulocitopenia. Esta granulocitopenia se debería a un disbalance entre la producción de los granulocitos en la médula ósea y su remoción a nivel de la circulación periférica, y que se vería aumentada debido fundamentalmente a mecanismos inmunológicos (inmunocomplejos o anticuerpos anti granulocitos) o a anormalidades de la médula ósea. Lo característico es encontrar en la histología una médula ósea hipercelular; puede observarse bloqueo madurativo, como presentaba nuestra paciente.

Y es preciso diferenciar bien a los síndromes indiferenciados del tejido conectivo, de los síndromes de superposición. De esta forma, los síndromes indiferenciados son aquellos en los cuales un paciente presenta síntomas, signos o datos de laboratorio sugestivos de una enfermedad del tejido conectivo, pero sin llegar a cumplir los criterios diagnósticos de la misma. En cambio, los síndromes de superposición son aquellos en los cuales el paciente presenta dos o más enfermedades del tejido conectivo definidas. Dentro de este último grupo, una de las más estudiadas ha sido la superposición entre LES y AR, también conocida como “Rhupus”, que fue descripta en 1971 debido a que era frecuente observar que mujeres con historia de 15 – 20 años de AR comenzaron a presentar características clínicas de LES. Así se observó también que las pacientes con AR pueden presentar en el 40% de los casos FAN positivo y, a la inversa, 40% de las pacientes con LES pueden cursar con FR positivo. Considero que nuestra paciente presenta muchas características clínicas de LES, y que para AR presentaría la rigidez matinal, la afectación de las manos, la artritis simétrica y la positividad del FR. La superposición de ambas enfermedades constituiría un diagnóstico tentador, pero alejado en nuestra paciente, debido a que todo podría explicarse por una sola enfermedad como que sería el LES.

En cuanto a la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), es un síndrome de superposición entre LES, AR, polimiositis y esclerodermia, que afecta a mujeres jóvenes dando artritis no erosiva de las manos, con deformidades, edema y Raynaud. Se caracteriza por la positividad del anticuerpo anti RNP U1. Las alteraciones hematológicas comprenden anemia, generalmente hemolítica, y es rara la leucopenia. El FR es positivo en el 50% de los casos y se observa también hipergammaglobulinemia. Considero que, debido a que la paciente no presenta características de polimiositis ni de esclerodermia, ni otras alteraciones características de esta entidad, la EMTC correspondería a un diagnóstico alejado.

A su vez no debemos olvidar que la paciente es hipertensa, y que la nefropatía hipertensiva, mediante nefroesclerosis, puede causar isquemia de túbulos y glomérulos, dando elevación de la creatininemia, hematuria microscópica y proteinuria leve.

También quiero considerar brevemente el consumo crónico de AINES. El diclofenac (aunque raramente), puede causar disminución de todas las series hematopoyéticas, considerando que la anemia suele ser hemolítica o aplásica. En la última actualización de la American Heart Association del año 2007 se ha descripto un aumento del riesgo cardiovascular, principalmente de infarto agudo de miocardio (IAM), en personas que consumen los mismos en forma diaria y crónica.

Recordemos también que los AINES pueden causar nefropatía, en forma de nefritis intersticial o de necrosis papilar, manifestándose clínicamente como insuficiencia renal y hematuria micro o macroscópica debido a la eliminación de las papilas necróticas. Esto se presentaría en pacientes que consumen 2 o más AINES en forma diaria y por más de 5 años. Recordemos que nuestra paciente consumía diclofenac y aspirina. Considero que tal vez la suma de la toxicidad producida por la aspirina y el diclofenac podría haber actuado como factor agravante de las alteraciones hematológicas, renales y cardiovasculares de nuestra paciente. Cabe aclarar que debido a que estos pacientes suelen presentar riesgo cardiovascular por otros factores, no estaría contraindicado el uso de aspirina a bajas dosis.

En cuanto a las NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS, tanto las leucemias, los síndromes linfoproliferativos y los mielodisplásicos podrían explicar la pérdida de peso referida por la paciente, como así también la bicitopenia. Pero la paciente presenta otras alteraciones, como ser las manifestaciones renales y articulares, que difícilmente podrían ser explicadas por estas entidades. A su vez, la paciente presenta claramente un contexto autoinmune. Y tenemos un extendido de médula ósea que no muestra células neoplásicas ni evidencia de mielodisplasia, con un informe verbal de anatomía patológica de la médula ósea que es negativa para células neoplásicas. Por lo tanto, estas entidades estarían prácticamente descartadas en nuestra paciente.

Como conclusión, considero que estamos ante la presencia de una enfermedad eminentemente inmunológica con compromiso hematológico, renal y articular; pudiendo corresponder preferentemente a un Lupus Eritematoso Sistémico. Dejaría en un segundo plano un síndrome de superposición, como el Rhupus. Y considero también, que la nefropatía podría haberse visto agravada por el consumo crónico de AINES y por la hipertensión arterial.

Sugeriría como conducta completar el laboratorio inmunológico, fundamentalmente los anticuerpos nucleares extraíbles (ENA). Considero importante la realización de una biopsia renal, con el fin de estadificar la nefropatía, si pensamos en un LES, y de esta forma considerar la implementación o no de terapia inmunosupresora. Por lo tanto, aguardaría el resultado de la biopsia para iniciar corticoides. Luego de la biopsia iniciaría anticoagulación por la posibilidad de un síndrome antifosfolípidos. A su vez, debido a la severidad de las artralgias, considero importante la implementación de una droga modificadora de la enfermedad, como ser la hidroxicloroquina. Suspendería el diclofenac y otros AINES, excepto la aspirina. Consideraría prudente la realización de un fondo de ojo, para evaluar daño de órgano blanco. Y planteo el interrogante en cuanto a la posibilidad de realización de una cinecoronariografía, como estudio de su cardiopatía isquémica, que constituiría el componente más severo actualmente en nuestra paciente.

Evolución del caso clínico

Dr. Eduardo Gonzalez – Residente de 2do año de Clínica Médica – Hospital Provincial del Centenario – Rosario

Al 17mo día de internación inicia tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos, con incremento del recuento de glóbulos blancos. Por otro lado, se evidencia nuevo deterioro de la función renal con cifras de creatinininemia cercanas a los 2,3 mg/dL, que mejora levemente con el aporte de cristaloides en el transcurso de los días.

Al 25to día de internación se encuentra neutropénica (glóbulos blancos 500/mm3), con insuficiencia renal (creatininemia 1,9 mg/dL), buen estado general, sin repetición de eventos coronarios.

Se realiza punción biopsia renal, procedimiento bien tolerado y sin complicaciones. Continúa con leucopenia, y debido a la aparición en pulpejos de dedos de ambas manos de lesiones compatibles con vasculitis,  se decide realizar pulso de corticoides (metilprednisolona 1000 mg día durante 3 días consecutivos). El mismo es bien tolerado, sin producirse durante su realización complicaciones de tipo cardiovascular ni del medio interno.

Posterior a este tratamiento se evidencia una mejoría significativa de las artralgias y del estado general, que se acompañan de aumento del recuento de los glóbulos blancos y de mejoría en los parámetros de laboratorio renal.

El resultado de la biopsia renal informa glomerulonefritis lúpica mesangial, dato que confirma el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico.

Respecto a la función renal, se evidencia incremento en la falla que mejora con el aporte de líquidos sin llegar a valores normales. Se otorga el alta hospitalaria con indicaciones de continuar tratamiento con corticoides (prednisona 0,5 mg/kg/día) con control por consultorio externo de Clínica Médica, Reumatología y Nefrología.

Diagnóstico final: Lupus Eritematoso Sistémico

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Hombre de 39 años con dolor torácico, artralgias y masa mediastinal.

Hombre de 39 años con dolor torácico, artralgias y masa mediastinal.

Un hombre de 39 años fue admitido a este hospital por dolor torácico, artralgias, y una masa mediastínica.
Dos meses antes de la admisión, comenzó con dolor en hemitórax derecho que se irradiaba intermitentemente al brazo derecho, aumentaba en intensidad con la inspiración profunda o con los cambios de posición, y se acompañaba de fatiga y leve dificultad respiratoria; no había sibilancias, tos ni expectoración. 

El paciente decidió consultar al departamento de emergencias de este hospital.
Había sido internado en este hospital aproximadamente 1 años antes debido a síntomas similar asociado a artralgias difusas; un electrocardiograma en ese momento mostró ritmo sinusal, hipertrofia ventricular izquierda, leve depresión del segmento-PR, y elevación del segmento-ST. Los resultados de laboratorio de esa internación se muestran en la Tabla 1. 






Tabla 1.
Resultados de los tests de laboratorio. 

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Se hizo diagnóstico de pericarditis en esa oportunidad; se le prescribió ibuprofeno y fue dado de alta el día siguiente. Una TAC de tórax realizada 1 semana más tarde mostró pequeño derrame pericárdico, engrosamiento pericárdico, varios nódulos linfáticos pericárdicos que medían 0,4 cm de diámetro, y un pequeño derrame pleural izquierdo. Los tests cutáneos para tuberculosis eran negativos; en la Tabla 1 se muestran resultados adicionales. Sus síntomas mejoraron, y se fue discontinuando el ibuprofen.
En la evaluación en el departamento de emergencias, el paciente dijo que creía que el dolor torácico nunca se había resuelto, desde hacía 1 año, pero que se había intensificado hacía un mes. El examen físico era normal, con ruidos cardíacos normales y sin soplos ni frote pericárdico; los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El electrocardiograma reveló un intervalo PR de 256 milisegundos, y un bloqueo AV de primer grado. El paciente se negó a la propuesta médica de internación; se le indicó ibuprofeno y se lo citó por consultorio externo. Al día siguiente, una TAC de tórax, abdomen y pelvis que fue llevada a cabo para detectar embolia pulmonar mostró engrosamiento pericárdico, que había aumentado comparado con el del estudio del año previo; el tronco de la arteria pulmonar estaba distorsionada y estrechada a 2,6 cm de diámetro (de 3,2 cm un año antes) a nivel de la bifurcación; las adenopatías en el mediastino, región hiliar derecha, y región gastrohepática no se habían modificado. No había derrame pleural ni pericárdico, y no había embolia pulmonar. Al día siguiente, un nuevo electrocardiograma reveló ritmo sinusal, con un bloqueo aurículo ventricular de primer grado (intervalo-PR, 268 mseg) y el tests adicionales de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En una evaluación por un cardiólogo 2 semanas más tarde, el paciente dijo que el dolor torácico estaba localizado en la parte alta del esternón, empeoraba con la inspiración profunda, y había mejorado con ibuprofeno. Había comenzado a presentar artralgias, y se sentía fatigado. El refirió que tenía dificultad respiratoria ocasionalmente y que su respiración era “corta”. En el examen no había ingurgitación yugular ni edemas; los ruidos cardíacos eran normales y no había soplos ni frote. Una prueba de esfuerzo fue negativa. Cinco días más tarde, volvió a su clínico refiriendo artralgias, que afectaban el cuello, hombros, caderas, rodillas, codos, y muñecas, sin inflamación, en las últimas semanas, y en la última semana, sudoración profusa nocturna.
El examen físico era normal; no había inflamación ni dolor a la palpación articular. Los electrolitos séricos, lípidos, parathormona, 25 hidroxivitamina D, y TSH eran normales, como también los tests de función hepática y renal. Los tests para anti DNA de doble cadena, anti Sm, anti-RNP, IgG anti-péptido cíclico citrulinado, anti-La, anti-Ro eran todos negativos, como también eran negativos los tests para hepatitis-C, HIV, monospot para mononucleosis, VDRL, tests para enfermedad de Lyme, y antígeno de superficie de hepatitis B. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una prueba de tuberculina fue negativa.
Dos días más tarde, vió a un reumatólogo. Las artralgias se asociaban a rigidez matinal, y él dijo que la intensidad del dolor era de 8 en una escala de 0 a 10 donde 10 es el dolor más severo. El examen físico demostró eritema orofaríngeo y leve dolor en la rotación de ambas caderas, y a la movilización de hombros; había leve derrame articular en rodilla izquierda, sin aumento de la temperatura; el resto del examen era normal.
El ecocardiograma reveló una fracción de eyección normal y leve a moderada regurgitación mitral y tricuspídea, leve agrandamiento auricular derecho, y ventrículo derecho levemente dilatado. Había densidades ecográficas homogéneas, dentro del tronco de la arteria pulmonar, que estrechaban su luz hasta aproximadamente 1 cm; la luz de la arteria pulmonar derecha era de aproximadamente 0,8 cm en su origen. Las velocidades de flujo en el tronco de la arteria pulmonar estaban aumentados , con un gradiente pico de 33 mmHg y un gradiente medio de 16 mm Hg. Las velocidades a nivel de la válvula pulmonar eran normales. La presión sistólica ventricular derecha era de 46 mm Hg. Había un pequeño derrame pleural sin evidencias de derrame ni constricción pericárdicos. Se enviaron muestras de sangre y orina para cultivo. Ambas fueron negativas para desarrollo de microorganismos. Los resultados de tests adicionales de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. Se le administó prednisona (7,5 mg/día) y doxiciclina (100 mg 2 veces por día). 







Tabla 2.
Análisis de Orina. 



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Dos semanas más tarde, el severo dolor articular persistió, y se requirió oxicodona para alivio. La sudoración nocturna había disminuido en intensidad, pero el dolor torácico recurría ocasionalmente. En el seguimiento 2 semanas después (1 semana antes de la actual admisión), la auscultación cardíaca reveló un prominente desdoblamiento del 2º ruido cardíaco con un componente pulmonar muy intenso que no había estado presente 2 semanas antes. Había un soplo sistólico nuevo (grado 1 a 2 en 6) en el borde esternal izquierdo.
Una RMN cardíaca fue solicitada, y se comenzó tratamiento con heparina de bajo peso molecular. Cuatro días antes de la internación, en una visita de seguimiento con el reumatólogo, el examen físico no había cambiado; los resultados de los análisis de orina se muestran en la Tabla 2. Se comenzó con prednisona 15 mg/día. El paciente rechazó nuevamente la internación.
El día previo a la internación, una RMN de tórax mostró que el mediastino contenía tejidos blandos en una zona amplia, que rodeaba la aorta ascendente y porciones de la arteria pulmonar derecha, con reducción de 80% del diámetro de la luz de la porción proximal de la arteria pulmonar derecha, y moderada compresión de la arteria pulmonar izquierda. El tejido mediastínico era isointenso cuando se lo comparaba con el músculo esquelético en T1, hiperintenso comparado con el músculo esquelético en T2, y realzaba tras la inyección de gadolinio. Al día siguiente el paciente fue internado.
El paciente refería que el dolor en el tórax y en sus articulaciones era de una intensidad de 6 a 8 en una escala de 10, donde 10 era el dolor más severo. No tenía tos, hemoptisis, disnea paroxística nocturna, rinitis, náuseas, vómitos, hematemesis, melena, hematoquecia, sinusitis, disuria, urgencia miccional, hematuria visible, dificultades en la micción, o rash cutáneo.
El paciente tenía antecedentes de neuritis óptica 5 años antes, con pérdida de visión en ojo derecho, realce de meninges a nivel frontal, y en ambos nervios ópticos en la RMN, y un ganglio hiliar derecho (de 1 cm de diámetro) en una TAC de tórax. Los resultados de laboratorio en ese momento son mostrados en la Tabla 1. El examen histopatológico de una biopsia pulmonar no mostró células malignas ni granulomas. Él fue tratado con corticoides, pero comenzó a padecer cefalea periorbitaria derecha, persistió el realce del nervio óptico en la RMN, y desarrolló seudotumor cerebri. Se le administraron 100 mg de prednisona/día, acetazolamida, y oxcarbazepina. Aproximadamente 15 meses antes de la internación actual, los corticoides fueron gradualmente suspendidos. Sus cefaleas intermitentes fueron tratadas con ibuprofeno.
Tenía antecedentes de cálculo renal 4 años antes, y múltiples fracturas después de una caída 20 años antes.
Era alérgico a la penicilina. Era un ex fumador, no tomaba alcohol ni drogas ilícitas. Estaba divorciado, era sexualmente activo, y trabajaba como maquinista.
Su padre había muerto en un accidente automovilístico, su abuelo materno tenía fallo cardíaco congestivo, su abuela materna había tenido un tumor cerebral, su madre tenía fibromialgia, una tía paterna había quedado ciega en su juventud, y sus hijos estaban sanos. La medicación incluía prednisona 15 mg/día, ibuprofeno 800 mg 3 veces por día, y oxicodona-acetaminofen para el dolor, así como heparina de bajo peso molecular.
En el examen, el paciente lucía agotado. La presión arterial era de 116/71 mmHg, el pulso de 74 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, la temperatura 36,3 ºC, y la saturación de oxígeno de 99% mientras respiraba aire ambiente.
Las conjuntivas y la orofaringe estaban inyectadas. La agudeza visual estaba disminuída en ojo derecho. No había ingurgitación yugular cuando estaba sentado. No se auscultaban soplos en el cuello. El primer ruido estaba ausente, el segundo ruido estaba desdoblado ampliamente, y había un soplo sistólico eyectivo (grado 1 a 2 en 6) que se auscultaba con mayor intensidad en borde esternal superior izquierdo. Había ganglios linfáticos blandos de 1 a 2 cm de diámetro en ambas axilas, escaso edema en miembros inferiores, y dolor a la palpación de los músculos de las piernas y muslos, con la fuerza de 4+/5 en forma difusa. El rango de movimientos estaba conservado en todas las articulaciones, y no había inflamación derrame ni eritema en ninguna articulación. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos séricos, bilirrubina, calcio, glucemia, magnesio, y fósforo, así como los resultados de los tests de función hepática y renal eran normales. Los tests para CPK, y troponina I eran negativos. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Durante los primeros 3 días de hospitalización, presentó sudoración nocturna, y la temperatura máxima registrada fue de 38,1ºC. En el tercer día, una TAC de tórax llevada a cabo con el uso de material de contraste, mostró la formación de partes blandas aumentada de tamaño englobando los grandes vasos y la aorta ascendente, con leve estrechamiento de la luz aórtica y estrechamiento del tronco de la pulmonar en su origen y hasta la bifurcación.
Desarrolló inflamación de metacarpofalánficas e interfalángicas de ambas manos, con dolor a la palpación y disminución del rango de movimiento; la inflamación y la limitación del rango de movimiento en ambos tobillos con adormecimiento en el dorso de los pies se hicieron presentes. El examen citológico de la orina se muestra en la Tabla 2. En el 4º día de internación, una RMN de columna cervical, torácica y lumbar no mostró alteraciones.
Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial 
Dr. Peter A. Merkel: Puedo ver los estudios radiológicos y ecocardiográficos? 

Dr. Amita Sharma: La TAC llevada a cabo con el uso de contraste aproximadamente 1 año antes de la internación actual muestra adenopatías mediastinales no significativas. La aorta y la arteria pulmonar parecen normales. Hay un pequeño derrame pericárdico y derrame pleural izquierdo con atelectasia del lóbulo inferior izquierdo asociada. La TAC realizada 2 meses antes de la admisión actual (Figura 1 A) muestra el desarrollo de una masa de partes blandas en el mediastino, a nivel de la arteria pulmonar y la aorta ascendente, extendiéndose en un patrón infiltrativo entre los vasos, con estrechamiento de la luz del tronco de la arteria pulmonar y su tama derecha. El derrame pericárdico previamente notado se resolvió, y los pulmones están claros.



Figura 1. Hallazgos radiológicos.
Una TAC con contraste a nivel de la arteria pulmonar derecha, obtenida 2 meses antes de la admisión (Panel A), muestra tejidos blandos en el mediastino que recubre y estrecha la arteria pulmonar (flechas). Una RMN axial a nivel de la arteria pulmonar derecha, obtenida 1 día antes de la internación, muestra una masa difusa de partes blandas que es isointensa con el músculo en T1 (Panel B, flechas) que realza después de la administración de gadolinio (Panel C flecha). Una TAC a nivel del origen de la arteria pulmonar derecha, obtenida con el uso de contrsate EV el tercer día de internación en el hospital (Panel D), muestra tejidos blandos en el mediastino, que se extienden alrededor de la arteria pulmonar y sus ramas (flecha), y una imagen en el origen de la arteria coronaria izquierda muestra el recubrimiento de la arteria y desplazamiento de la aurícula (Panel E, flecha). Una TAC coronal sobre el tronco de la arteria pulmonar (Panel F) muestra infiltración difusa causando estrechamiento y recubrimiento de la arteria. (flecha)

Una RMN (Figura 1 B) llevada a cabo el día antes de la admisión muestra un aumento en el tejido blando mediastinal que está recubriendo y estrechando el tronco de la arteria pulmonar y sus rameas derecha e izquierda. El tejido blando es isointenso cuando se lo compara con el músculo en T1 e hiperintensa cuando se la compara con el músculo en T2 y muestra realce después de la inyección de gadolinio (Figura 1C), sugiriendo un proceso inflamatorio o neoplásico.
La TAC llevada a cabo con el uso de material de contraste en el tercer día (Figura 1 D, 1E y 1F) muestra tejidos blandos recubriendo los grandes vasos y la aorta ascendente, con leve estrechamiento de la luz aórtica, y marcado estrechamiento de la pulmonar en su origen y en su bifurcación. A nivel de la coronaria izquierda, el tejido blando recubre la aorta ascendente y causa desviación posterior de la aurícula izquierda. La vena cava superior está desplazada pero no recubierta, y la vía aérea es de calibre normal.

Dr. David McCarty: El ecocardiograma transtorácico muestra una función ventricular izquierda normal sin anormalidades del movimiento parietal que sugieran isquemia o miocarditis, un corazón derecho levemente dilatado con pequeña regurgitación tricuspídea, y sin evidencias de recurrencia del derrame pericárdico ni constricción. La presión estimada en la arteria pulmonar está aumentada. Hay compresión de la luz del tronco de la arteria pulmonar y su rama derecha (Figura 2 A y 2 B). En el ecocardiograma transesofágico, llevado a cabo en el momento del procedimiento diagnóstico (Figura 2 C), la lesión obstructiva consiste en un engrosamiento mural y perimural. El engrosamiento difuso del tejido que rodea la raiz aórtica está también presente.

Figura 2. 
Ecocardiograma transtorácico y transesofágico.
Un ecocardiograma transtorácico (eje corto paraesternal, a nivel de la arteria pulmonar) (Panel A) muestra obstrucción luminal (flecha) a nivel de la unión del tronco de la arteria pulmonar (MPA) y la rama derecha de la arteria pulmonar (RPA). Las siglas AO significan aorta, y RVOT tracto de salida de ventrículo derecho. El eco Doppler color (Panel B) muestra aceleración del flujo y turbulencia a través de la lesión obstructiva. En el ecocardiograma transesofágico (Panel C), tanto el engrosamiento mural (flecha corta) como el perimural (flecha larga) son evidentes.




Dr. Merkel: Los elementos clave de este caso son la presencia de una masa mediastinal de aparición subaguda y progresiva que afecta las arterias pulmonares y el sistema de conducción cardíaco, el reciente inicio de artritis, el compromiso de otros órganos extratorácicos (como la inyección conjuntival, anormalidades de nervios sensitivos, y neuritis óptica), previo y actual uso de corticoides, y un test positivo para autoanticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilo (ANCA). Yo revisaré cada aspecto mencionado como forma de arribar al diagnóstico.


Masa Mediastinal.
Una masa que crece en el compartimiento medio del mediastino está afectando las arterias pulmonares y el sistema de conducción cardíaco, causando estenosis de la arteria pulmonar, disfunción ventricular derecha, y bloqueo cardíaco. Los trastornos que afectan este compartimiento incluyen los linfomas, u otras causas de linfadenopatías, carcinoma broncogénico y otros tumores metastásicos, quistes broncogénicos y pericárdicos, y procesos inflamatorios infecciosos o no infecciosos. Esta masa es extrínseca a los grandes vasos, descartando procesos tales como aortitis o enfermedades infiltrativas del miocardio. Es posible que además de un problema crónico, un proceso agudo separado esté presente explicando los nuevos síntomas del paciente.


Tumores. 

Un cáncer, ya sea originándose en, o expandiéndose hacia el mediastino a partir de un tumor de pulmón, esófago, vasos, timo, o glándula tiroides debe ser considerado. Las manifestaciones extratorácicas y la tasa relativamente lenta de progresión, así como la ausencia de cualquier hallazgo pulmonar hacen que un cáncer de pulmón sea muy improbable. Los linfomas pueden mimetizar muchas enfermedades sistémicas y pueden ser mejorados parcialmente con el uso de corticoides. Los quistes broncogénicos y peribronquiales no explican los hallazgos radiológicos.


Infección. 

Tanto la tuberculosis como las micobacterias no-tuberculosas pueden infectar el mediastino y casuar problemas sistémicos tanto en inmunocomprometidos como en inmunocompetentes; la ausencia de enfermedad pulmonar evidente no descarta estas infecciones. Una infección bacteriana aguda puede superponerse sobre otro proceso, pero, dado el tiempo prolongado de evolución, las infecciones bacterianas son improbables. Las infecciones bacterianas crónicas que deben ser consideradas incluyen actinomicosis y nocardiosis. La histoplasmosis puede afectar el mediastino pero usualmente afecta simultaneamente al pulmón. Este paciente pudo haber tenido una infección asociado a un problema primario sistémico.


Enfermedades Inflamatorias Sistémicas.

La sarcoidosis puede producir una enfermedad infiltrativa mediastinal, y es una consideración en este caso. Sin embargo, la ausencia de enfermedad pulmonar y linfadenopatías hiliares hace al diagnóstico de sarcoidosis improbable.
Las vasculitis pueden resultar en inflamación vascular focal, así como síntomas sistémicos y enfermedad extravascular, especialmente inflamación granulomatosa. A pesar de su relativa rareza, esas enfermedades deben ser consideradas en este caso.


Artritis. 

La inflamación articular, dolor, y rigidez matinal sugiere una enfermedad inflamatoria sistémica. Aunque hay muchos tipos de artritis inflamatoria, la combinación de artritis con otros hallazgos clínicos limita las posibilidades diagnósticas. La artritis reumatoidea es común, y puede estar asociada con enfermedad inflamatoria ocular; sin embargo, una enfermedad mediastinal sería altamente inusual, como también lo sería un test del látex para AR negativo en presencia de enfermedad extraarticular.
Aunque el lupus eritematoso sistémico frecuentemente causa artritis y una amplia variedad de otras manifestaciones sistémicas, un test de FAN negativos y la presencia de enfermedad medistinal hacen a este diagnóstico improbable.
La sarcoidosis puede causar artritis tanto aguda como crónica.
Varios tipos de vasculitis están también asociados tanto con ambos tipos de artritis, y muchas de las manifestaciones multiorgánicas presentes en este caso.
Cánceres sólidos, leucemias, y linfomas, pueden estar asociados a artritis paraneoplásicas.
Las infecciones, incluyendo varias bajo consideración en este caso, pueden causar artritis a través de infección directa de la articulación, o a través de un mecanismo inmunológico mediado por inmunocomplejos o a un proceso de artritis reactiva.
El hecho de que la artritis esté todavía sintomática a pesar de 15 mg de prednisona por día no descarta ninguna de estas causas.


Neuritis óptica 

Qué enfermedad puede causar neuritis óptica, una masa mediastinal infiltrativa, y artritis?
Con excepción de los tumores sólidos, la mayoría de las entidades todavía bajo consideración pueden asociarse a neuritis óptica. La tuberculosis o una enfermedad similar, sarcoidosis, vasculitis, y linfoma, pueden todas causar tanto neuritis óptica, como un proceso infiltrativo torácico.
El lupus eritematoso sistémico, especialmente en la variante referida como “esclerosis lúpica”, puede tener elementos de superposición entre lupus y esclerosis múltiple, incluyendo neuritis óptica como artritis.La sífilis, los linfomas, la sarcoidosis, y las vasculitis también, raramente pueden causar tanto artritis como neuritis óptica.


Otras Enfermedades Sistémicas Extratorácicas. 

Otro elemento clave en este caso es la presencia de enfermedad orgánica extratorácica, incluyendo inyección conjuntival, y anormalidades en nervios sensoriales periféricos. Ni las infecciones, ni el cáncer causan estas manifestaciones, pero las vasculitis comúnmente causan neuropatía. Aunque estos hallazgos son sutiles, pueden ser importantes, y señalan la importancia de la historia clínica minuciosa y un examen físico exhaustivo. 


Uso de Corticosteroides. 

El uso previo de corticosteroides en este paciente, puede tenido como consecuencia haber disimulado, o tratado parcialmente una sarcoidosis, vasculitis, otras enfermedades inflamatorias, o linfoma, haciendo que la enfermedad no se manifieste completamente y oscureciendo el diagnóstico, pero puede haber exacerbado una infección crónica. Sin embargo, sus síntomas empeoraron a pesar del reciente aumento de la dosis de corticosteroides; esto puede reflejar la aceleración de una infección nueva o crónica previa.


Tests de ANCA Positivos.En un contexto clínico apropiado, y con el uso de técnicas de laboratorio apropiadas (combinando la inmunofluorescencia con técnica de ELISA), el test de ANCA es de extremo valor para la evaluación de vasculitis y puede ser muy específico para el diagnóstico de granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica, o síndrome de Churg-Strauss (las llamadas vasculitis asociadas a ANCA). (1,2,3)
Sin embargo, los tests de ANCA positivos pueden ocurrir en ausencia de vasculitis en pacientes con infección crónica o tumores malignos, y aún en gente sana. (3,4,5)
El test ANCA positivo, hace que las vasculitis asociadas a ANCA sean el principal diagnóstico a considerar.


Resúmen. 

El diagnóstico que mejor explica los hallazgos clínicos pasados y presentes en este caso es la granulomatosis de Wegener (vasculitis granulomatosa asociada a ANCA) (Tabla 3). (6,7,8,9,10) El paciente también tenía hematuria sin cilindros celulares y con nivel normal de creatinina. Aún así, una glomerulopatía activa puede estar presente. 

Tabla 3. Hallazgos en la Granulomatosis de Wegener

El compromiso mediastinal es una rara manifestación de granulomatosis de Wegener pero puede ocurrir aún sin compromiso pulmonar. (11,12) Si este paciente tiene granulomatosis de Wegener, el tratamiento con corticosteroides probablemente haya tratado parcialmente la enfermedad y dilatado la presentación de la sintomatología en toda su expresión. Un diferimiento de varios años en el diagnóstico no es infrecuente en pacientes que no se presentan con formas clínicas que ponen en peligro la vida como hemorragia alveolar, o fallo renal rápidamente progresivo. La naturaleza progresiva y aditiva de las manifestaciones, como en este caso son comunes. (Tabla 3) (6,7,8,9,10) La ausencia de compromiso de vías aéreas superiores, pulmonar, o enfermedad renal documentada sugiere una forma atípica de presentación u otra enfermedad con ANCA.
Este paciente probablemente tenga granulomatosis de Wegener, pero ninguno de estos hallazgos son categóricos ni definitivamente diagnósticos. Por lo tanto, una biopsia es necesaria, tanto para confirmar el diagnóstico, como para descartar otras enfermedades alternativas o coexistentes, especialmente una infección. El procedimiento diagnóstico es una biopsia mediastinal. Además del examen histológico, el tejido debe ser testeado para bacterias, micobacterias y hongos.

Dr. Eric S. Rosenberg (Patología): Dra. Seton, podría decirnos qué pensó usted cuando vió a este paciente?

Dr. Margaret Seton (Reumatología): Este fue un caso complejo, ya que el paciente estaba empeorando su condición en forma rápida, y rehusaba la internación, debido al deseo de estar con sus hijos. Nuestra sospecha diagnóstica fue granulomatosis de Wegener, pero ya que el tratamiento a instituir iba a producir una intensa inmunodepresión, nosotros necesitábamos descartar primero infección. Nosotros compartimos con el Dr Merkel la preocupación por cáncer. El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de la masa mediastinal.

Diagnóstico Clínico:
Grnulomatosis de Wegener

Diagnóstico del Dr Merkel:
Vasculitis Granulomatosa Asociada a ANCA.

Discusión Patológica:
Dr. James R. Stone: El mediastino fue explorado por medio de una esternotomía mediana. El tejido anormal fue visto sobre el timo y recubriendo la arteria pulmonar. Al abrir el pericardio, había una lesión discoide comprometiendo el epicardio anterior ventricular derecho. Se obtuvieron muestras de biopsia de la superficie de la masa mediastinal, de ventrículo derecho, y de la arteria pulmonar. Se hicieron cortes para congelación y se enviaron muestras para cultivos de micobacterias y hongos.
El examen microscópico reveló inflamación granulomatosa cerca de la superficie, y necrosis en las zonas más profundas de la masa (Figura 3A). La inflamación granulomatosa contenía agregados de histiocitos y células gigantes esporádicas (Figura 3 B). No se observaron granulomas compactos sarcoidosis-like, ni células malignas. Había microabscesos conteniendo neutrófilos, con necrosis tisular (Figura 3 C)y una vasculitis neutrofílica de pequeños vasos (Figura 3 D). El infiltrado estaba compuesto predominantemente por histiocitos CD68-positivos y células T CD3 positivos, con pocas células B CD20 positivas y ocasionales células plasmáticas y eosinófilos. Estudios de hibridización in vitro para virus de Epstein-Barr fue negativo, y no había células grandes CD-15 o CD-30 positivos. Tinciones especiales y cultivos para microorganismos fueron negativos.


Figura 3. Biopsia de Masa Mediastinal (Hematoxilina-Eosina)
Una biopsia con aguja del centro de la masa mediastinal vista a bajo aumento (Panel A) muestra inflamación granulomatosa de la superficie de la masa y extensa masa necrótica en la profundidad de la masa. Los cortes de biopsia de superficie de la masa muestran inflamación granulomatosa con formación de células gigantes (Panel B), microabscesos (Panel B), y vasculitis neutrofílica de pequeños vasos. Adyacentes a la inflamación granulomatosa (Panel D)
Los hallazgos son característicos de la granulomatosis de Wegener (13,14), y, junto con los tests positivos para autoanticuerpos antiproteinasa 3 (ANCA-c) (15) confirman el diagnóstico de granulomatosis de Wegener. Las otras vasculitis asociadas a ANCA (el síndrome de Churg-Strauss y la poliangeitis microscópica, pueden ser descartadas, ya que el primero típicamente contienen más eosinófilos en el infiltrado inflamatorio, y la inflamación granulomatosa no es un componente de la poliangeitis microscópica.

Dr. Rosenberg: Dr. Seton, podría decirnos cómo trató a este paciente?

Dr. Seton: El paciente fue tratado con metilprednisolona intravenosa 500 mg/día, y ciclofosfamida oral 300 mg/día durante 5 días. La artritis, fiebre, y sudoración nocturna se resolvieron gradualmente , y fue dado de alta el día 15º del hospital con instrucciones de tomar ciclofosfamida 150 mg/día, y descenso progresivo de la dosis de prednisona. Un ecocardiograma de control 1 mes después del alta mostró resolución de las alteraciones alrededor de la arteria pulmonar. El título de ANCA cayó gradualmente y un año después era negativo. Su función renal permaneció normal. El seguimiento con imágenes mostró ligero engrosamiento de las paredes de la aorta y del tronco de la pulmonar; la masa mediastinal desapareció. Dieciocho meses después del alta, la ciclofosfamida fue discontinuada y comenzó con azatioprina 150 mg/día y prednisona 10 mg/día. Él presentaba dificultad en la visión, residual de su neuropatía óptica, y tenía neuropatía periférica, pero estaba por lo demás, bien.

Un Clínico: Dado la presentación inusual para granulomatosis de Wegener, porqué se solicitaron los ANCA?

Dr. Seton: La presencia de poliartritis, sudoración nocturna, y antecedentes de neuritis óptica, con bajos títulos de ANCA en el pasado, me llevó a sospechar vasculitis en este paciente, y granulomatosis de Wegener fue parte del diagnóstico diferencial.

Diagnóstico Anatómico:
Granulomatosis de Wegener afectando el mediastino, corazón, y arteria pulmonar.

Traducción de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 31-2008 — A 39-Year-Old Man with Chest Pain, Arthralgias, and a Mediastinal Mass
Peter A. Merkel, M.D., M.P.H., David McCarty, M.B., B.Ch., Amita Sharma, M.D., and James R. Stone, M.D., Ph.D.
Volume 359:1603-1614 October 9, 2008 Number 15
The New England of Medicine