Miopatías Inflamatorias

 La mejor manera de evitar diagnósticos erróneos, las principales características clínico-patológicas e inmunológicas y las guías prácticas respecto de las terapias.Autor/a: Dalakas MC. Inflammatory Muscle Diseases N Engl J Med 2015; 372:1734-47 DOI: 10.1056/NEJMra1402225

Introducción

Las miopatías inflamatorias son el mayor grupo de miopatías potencialmente tratables en niños y adultos. Constituyen un grupo heterogéneo de trastornos que están mejor clasificados, en función de las características clínico-patológicas distintas, en cuatro subtipos: dermatomiositis, polimiositis, miositis necrotizante autoinmune, y miositis por cuerpos de inclusión (a lo largo de esta revisión, se utiliza este término para referirse específicamente a la miositis esporádica por cuerpos de inclusión). Un quinto subtipo, llamado miositis de superposición, también está empezando a ser reconocido.

Es fundamental la identificación del subtipo correcto y la distinción de estas condiciones a partir de otras enfermedades que tienen características que imitan a estas condiciones, porque cada subtipo tiene un pronóstico y la respuesta a las terapias es diferente. Esta revisión  refleja el conocimiento actual de estas condiciones, destaca la mejor manera de evitar diagnósticos erróneos, describe las principales características clínico-patológicas e inmunológicas, y proporciona guías prácticas respecto a las terapias.

Características clínicas generales

Los pacientes con miopatías inflamatorias tienen dificultad creciente con las tareas que requieren el uso de los músculos proximales, como levantarse de una silla, subir escaleras o tareas que implican levantar objetos. Las tareas que requieren el uso de músculos distales, como abotonarse o sostener objetos, son afectadas a principios de la miositis por cuerpos de inclusión, pero sólo en casos avanzados de polimiositis, dermatomiositis y miositis necrotizante autoinmune.

Los músculos oculares se libran en todos los subtipos, pero los músculos faciales están comúnmente afectados en la miositis por cuerpos de inclusión en todos los subtipos de la enfermedad, los músculos extensores del cuello y los faríngeos pueden participar, lo que se traduce en dificultades para sostener la cabeza (caída de la cabeza) o en disfagia. En casos agudos avanzados y raros, pueden verse afectados los músculos respiratorios.

La atrofia muscular se detecta temprano en la miositis por cuerpos de inclusión, con atrofia selectiva de los cuádriceps y los músculos del antebrazo, pero se desarrolla en todos los subtipos si la debilidad es severa y crónica. Se puede producir sensibilidad muscular y mialgia, especialmente en pacientes con el síndrome de antisintetasa (ver el glosario), pero si el dolor es intenso y la debilidad sigue un patrón "separatista", en el que el paciente tiene dificultad para mantener el esfuerzo, debe ser descartada la fascitis o la fibromialgia.

En todas las miopatías inflamatorias pueden ocurrir manifestaciones extramusculares, a pesar de que se producen en la miositis por cuerpos de inclusión sólo en casos excepcionales; estas manifestaciones incluyen síntomas sistémicos, como fiebre, artralgia, y el fenómeno de Raynaud, como se ve en los sindromes antisintetasa, arritmias cardíacas o disfunción ventricular, en casos relativamente raros en la que el músculo cardíaco afectado es clínicamente sintomático; y las complicaciones pulmonares, debido principalmente a la enfermedad pulmonar intersticial, que se presentan en 10 a 40% de pacientes.

La prevalencia de la enfermedad pulmonar intersticial, una condición que se detecta mejor con tomografía computada de alta resolución, es tan alta como 70% en los pacientes con anti-histidil-ARN transferasa (ARNt) sintetasa (anti-Jo-1) o la proteína asociada a la diferenciación anti-melanoma (MDA) -5 anticuerpos (ver el Glosario).

---

Características clínicas específicas

Dermatomiositis

Las características clínicas específicas de las miopatías inflamatorias se describen en la Tabla 1.  La dermatomiositis se ve en niños y adultos, y los primeros síntomas incluyen manifestaciones cutáneas distintas que acompañan o son anteriores a la debilidad muscular; las manifestaciones cutáneas incluyen heliotropo periorbital (azul-violeta) exantema con edema; erupción eritematosa en la cara, las rodillas, los codos, maléolos, cuello, tórax anterior (en signo de V), y en la espalda y los hombros (signo del chal); y una erupción violácea (erupción de Gottron) sobre los nudillos, que puede evolucionar en una escala de decoloración.

Las lesiones son fotosensibles y se pueden agravar por radiación ultravioleta, capilares dilatados bucles en la base de la uñas, cutículas irregulares y engrosadas y dedos palmares agrietados ("manos de mecánico") son características de las calcificaciones subcutáneas de la dermatomiositis.

Las calcificaciones subcutáneas, a veces se extruyen a la superficie de la piel y pueden ocurrir ulceraciones e infecciones, y son especialmente comunes entre los niños. Si la resistencia del paciente parece ser normal, la dermatomiositis puede limitarse a la piel (dermatomiositis amiopática), a pesar de que la afectación muscular subclínica es frecuente. En los niños, un síntoma temprano es "la desdicha", definida como la irritabilidad combinada con un rubor en la cara, fatiga, y una renuencia a socializarse.

Los síntomas de la dermatomiositis puede superponerse con los de la esclerosis sistémica y enfermedades mixtas del tejido conectivo; en tales casos, la erupción típica de la piel es transitoria o leve. La miositis de superposición está empezando a ser reconocida como una entidad distinta; se manifiesta sin la erupción que es típica de la dermatomiositis, con prominentes cambios patológicos en las regiones perifascicular, interfascicular y perimisial, y se asocia con frecuencia con anticuerpos antisintetasa.

En los adultos, el riesgo de cáncer se incrementa durante los primeros 3 a 5 años después del inicio de la dermatomiositis, con una frecuencia reportada de 9 a 32% .Los cánceres más comunes son el cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de colon, melanoma, cáncer de la nasofaringe (en los asiáticos), y el linfoma no Hodgkin; el riesgo de estos cánceres requiere un chequeo anual profundo en los primeros 3 años después del comienzo de la enfermedad.

Polimiositis

La polimiositis es rara como una entidad independiente y con frecuencia se diagnostica erróneamente; la mayoría de los pacientes cuya condición ha sido diagnosticada como polimiositis suelen tener miositis por cuerpos de inclusión, miositis necrotizante autoinmune o distrofia inflamatoria. La polimiositis sigue siendo un diagnóstico de exclusión y se define mejor como una miopatía proximal subaguda en adultos que no tienen erupción, historia familiar de enfermedad neuromuscular, exposición a drogas miotóxicas (por ejemplo, estatinas, penicilamina y zidovudina), participación de los músculos faciales y extraoculares, endocrinopatía, o el fenotipo clínico de miositis por cuerpos de inclusión.

Miositis necrotizante autoinmune

La miositis necrotizante autoinmune es una entidad clínico patológica distinta que se produce con más frecuencia que la polimiositis, y representa hasta un 19% de todas las miopatías inflamatorias. Puede ocurrir a cualquier edad, pero es vista principalmente en los adultos; se inicia ya sea de forma aguda, alcanzando su pico durante un período de días o semanas, o subaguda, progresando de manera constante y causa debilidad grave y muy altos niveles de creatinkinasa.

La miositis necrotizante autoinmune se produce sola o después de infecciones virales, en asociación con cáncer, en pacientes con trastornos del tejido conectivo como la esclerodermia, o en pacientes que toman estatinas, en los que la miopatía sigue empeorando después de la suspensión de las estatinas (si la miopatía mejora dentro de 4 a 6 semanas después de la interrupción de las estatinas, se debe probablemente a los efectos tóxicos del fármaco en lugar de a la miopatía inmune).

La mayoría de los pacientes con miositis autoinmunes necrotizantes tienen anticuerpos contra la partícula de reconocimiento de señal (SRP) o agonistas de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMGCR) (ver el Glosario).
 
Miositis por cuerpos de inclusión

La miositis por cuerpos de inclusión es la miopatía inflamatoria más común e incapacitante entre las personas de 50 años de edad o mayores. Su prevalencia, que se estimó inicialmente en los Países Bajos como 4,9 casos por millón de habitantes, es mucho mayor cuando se ajusta por edad; en dos estudios posteriores en Australia y Estados Unidos, la prevalencia ajustada por edad varió desde 51,3 hasta 70 casos por millón. En un pequeño estudio de revisión gráfica realizado en un condado de Estados Unidos, la incidencia estimada de la miositis por cuerpos de inclusión fue de 7,9 casos por millón en las décadas de 1980 y 1990.

La enfermedad comienza de forma insidiosa y se desarrolla durante un período de años, a veces de forma asimétrica (es decir, puede iniciar o ser más grave en un extremo o en un lado del cuerpo), y progresa de forma constante, simulando una distrofia muscular en la vejez o una enfermedad de la motoneurona lentamente progresiva.

Aunque la miositis por cuerpos de inclusión se sospecha comúnmente cuando un paciente con presunta polimiositis no responde a la terapia, 3 características que pueden conducir a un diagnóstico clínico temprano incluyen:

1. Participación temprana de los músculos distales, especialmente los extensores y flexores de los dedos del pie.
    
2. Aatrofia de los músculos de los antebrazos y cuádriceps; caídas frecuentes debido a la debilidad de los músculos cuádriceps causando pandeo de las rodillas.
    
3. Debilidad muscular facial leve.

Los músculos axiales pueden verse afectados, lo que resulta en camptocormia (flexión hacia adelante de la columna vertebral) o caída de la cabeza. La disfagia se produce en más del 50% de los pacientes.

---

Diagnóstico 

El diagnóstico del subtipo exacto de miopatía inflamatoria se basa en la combinación de la historia clínica, el tiempo de la progresión de la enfermedad, el patrón de afectación muscular, los niveles de enzimas musculares, los hallazgos electromiográficos, el análisis de la biopsia muscular, y para algunas condiciones, la presencia de ciertos autoanticuerpos (Tabla 1).

Los cambios típicos en la piel, con o sin debilidad muscular, indican dermatomiositis; un inicio subagudo de puntos proximales de debilidad miopáticos a polimiositis o miositis autoinmune necrotizante; y debilidad lentamente progresiva proximal y distal con puntos selectivos de atrofia a la miositis por cuerpos de inclusión. La electromiografía es útil para el diagnóstico en todos los subtipos de la enfermedad para descartar condiciones neurogénicas y evaluar la actividad de la enfermedad.

La actividad en suero de la creatinkinasa está elevada en todos los subtipos, pero niveles muy altos desde el punto de inicio sugiere miositis necrotizante autoinmune.

Las imágenes de resonancia magnética (RMI) son útiles para el diagnóstico cuando está presente el edema muscular o se sospecha miofascitis, así como para la identificación de los músculos particulares afectados por la atrofia en la miositis por cuerpos de inclusión.

La biopsia muscular es esencial para el diagnóstico de polimiositis, miositis de superposición, miositis necrotizante autoinmune, y miositis por cuerpos de inclusión, así como para descartar patologías que imitan la enfermedad tales como distrofias, miopatías metabólicas o vacuolares.

La evaluación de autoanticuerpos es útil para el diagnóstico de miositis autoinmune necrotizante y para la clasificación de los distintos subtipos y sus asociaciones con la participación de órganos sistémicos, como la enfermedad pulmonar intersticial.

Entre las enzimas derivadas del músculo en el suero, el indicador más sensible de miopatía inflamatoria es la creatinkinasa, que está elevada en los pacientes con enfermedad activa. Los niveles más altos, de hasta más de 50 veces el límite superior de la normalidad, se observan en pacientes con miositis autoinmune necrotizante, y los más bajos (menos de 10 veces el límite superior de la normalidad) se observan en pacientes con miositis por cuerpos de inclusión.

Aunque los niveles en suero de creatinkinasa por lo general son paralelos a la actividad de la enfermedad, pueden ser normales o sólo ligeramente elevados en pacientes con dermatomiositis activa, miositis de superposición, o miositis activa por cuerpos de inclusión.

Junto con la creatinkinasa, también son elevados los niveles de aminotransferasa y aspartato alanina aminotransferasa, un signo que a veces se interpreta erróneamente como indicio de enfermedad hepática y conduce a una investigación con una biopsia de hígado en lugar de una biopsia muscular. Los niveles de aldolasa en suero pueden ser también elevados, especialmente si la fascia está involucrada.

La electromiografía puede mostrar los potenciales de la unidad motora miopática (de corta duración, unidades polifásicas de baja amplitud sobre la activación voluntaria) y aumento de la actividad espontánea con fibrilaciones, descargas repetitivas complejas y ondas agudas positivas. Estos hallazgos son útiles para determinar si la miopatía es activa o crónica y para descartar trastornos neurogénicos, pero no pueden ser utilizados para diferenciar miopatías inflamatorias de miopatías distróficas o tóxicas.

Las imágenes de RNM pueden utilizarse para identificar edema, inflamación en el músculo o la fascia, infiltración grasa, fibrosis o atrofia. Son útiles para evaluar el alcance y la selectividad de la afectación muscular, especialmente en los casos de miositis por cuerpos de inclusión; para la identificación de actividad de la enfermedad; y para guiar la selección del músculo con el mayor grado de inflamación para biopsiar.

El examen de muestras de biopsia de músculo revela características distintas a cada subtipo de la enfermedad, y aunque los resultados no siempre son típicos o específicos, sigue siendo la herramienta de diagnóstico más importante. La biopsia muscular es más útil cuando el sitio de la biopsia se elige adecuadamente (es decir, en un músculo que no tiene signos clínicos de enfermedad avanzada o terminal, pero tampoco mínimamente afectado), la muestra se procesa en un laboratorio con experiencia, y la hallazgos son interpretados en el contexto de la clínica.

En la dermatomiositis, la inflamación es perivascular y está más prominentemente situada en los septos interfasciculares o en la periferia de los fascículos. Las fibras musculares sufren necrosis y fagocitosis - a menudo en una porción de un fascículo muscular o de la periferia del  fascículo - debido a micro infartos que conducen a hipoperfusión y atrofia perifascicular. La atrofia perifascicular, que se caracteriza por capas de fibras atróficas en la periferia de los fascículos, a menudo con infiltrados perivasculares e interfasciculares, es diagnóstico de dermatomiositis (o de  miositis de superposición, cuando los cambios en la piel están ausentes o son transitorios).

En la polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión, la inflamación es perivascular y se concentra más típicamente en focos múltiples dentro del endomisio; compuesta fundamentalmente por células T CD8 + invasoras de aspecto saludable, las fibras musculares no necróticas expresan el antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I (las fibras musculares normales no expresan este antígeno). El hallazgo de la expresión del CMH y las células T CD8 + (denominado complejo CMH-CD8) es útil para confirmar el diagnóstico y para descartar trastornos con inflamación no inmune, como se ve en algunas distrofias musculares.

En la miositis necrotizante autoinmune hay abundantes fibras necróticas invadidas o rodeadas por macrófagos. Los infiltrados linfocitarios son escasos, y la regulación del CMH clase 1 es a menudo  prominente entre las fibras necróticas.

La miositis necrotizante autoinmune es más a menudo mediada por anticuerpos específicos contra SRP o HMGCR (ver el Glosario), a menudo con depósitos de complemento en los capilares. La miositis por cuerpos de inclusión tiene todas las características inflamatorias de la polimiositis, incluyendo el complejo CD8-CMH, pero además tiene cambios miopáticos crónicos con incrementos en el tejido conectivo y en la variabilidad de tamaño de la fibra, vacuolas autofágicas que tienen paredes forradas internamente con un material que se tiñe rojo azulado con hematoxilina y eosina o tricrómico de Gomori modificado, "rojo-irregular” o fibras citocromo oxidasa negativo al que representan las mitocondrias anormales y depósitos amiloides congofílicos junto a las vacuolas, que son mejor visualizados con cristal violeta o fluorescente óptico.

La microscopía electrónica muestra filamentos tubulares de 12 a 16 nm de diámetro junto a las vacuolas. En hasta el 30% de los pacientes con el fenotipo clínico típico de miositis por cuerpos de inclusión, no se encuentran vacuolas o depósitos de amiloide en la muestra de biopsia muscular y sólo es vista la inflamación, lo que conduce a un diagnóstico erróneo de polimiositis. Tales pacientes tienen "miositis por cuerpos de inclusión clínica" diagnosticada en base a criterios de correlación clínico-patológicos basados en datos que confirman debilidad en las fibras del dedo flexor o del cuádriceps, inflamación alrededor de las fibras no necróticas con la expresión de CMH de clase I, y citocromo oxidasa-negativos, incluso sin vacuolas, que son específicos para el diagnóstico de miositis por cuerpos de inclusión clínica.

Los autoanticuerpos dirigidos contra ARN nucleares o antígenos citoplasmáticos se detectan en hasta el 60% de los pacientes con miopatías inflamatorias, dependiendo de la serie de casos y el método de detección utilizado. Aunque el papel patogénico de los anticuerpos no está claro, algunos parecen ser específicos para diferentes fenotipos clínicos y genotipos HLA-DR. Estos anticuerpos incluyen aquellos contra sintetasa aminoacil tRNA (ARS), que se detectan en 20 a 30% de los pacientes.

Entre los ocho ARS diferentes que han sido identificados, anti-Jo-1, el anticuerpo más ampliamente disponible comercialmente, representa el 75% de todas las antisintetasas asociadas con el síndrome de antisintetasa. Este síndrome se caracteriza por la miositis con destacados cambios patológicos en la periferia de los fascículos y el tejido conectivo perimisial, enfermedad pulmonar intersticial, artritis, fenómeno de Raynaud, fiebre, y manos de mecánico. En un caso poco frecuente se encontraron células T γ δ para reconocer ARS, que representaron el primer eslabón patogénico entre ARS e inmunidad mediada por células.

Los anticuerpos específicos de miositis necrotizantes autoinmunes se dirigen contra la traslación de la proteína de transporte SPR o contra HMGCR, el objetivo farmacológico de las estatinas.

Anti-HMGCR, visto en el 22% de las personas con miositis necrotizante autoinmune, independientemente del uso de estatinas, se correlaciona con los niveles de creatinkinasa y la fuerza. La dermatomiositis asociada a anticuerpos incluyen anti-Mi-2, que está asociado con las lesiones típicas de la piel; anti-MDA-5, que se asocia principalmente con la dermatomiositis amiopática o enfermedad pulmonar intersticial; y anti-factor de transcripción 1γ intermediario (anti-TIF-1γ) y proteína anti-nuclear de la matriz 2 (anti-NXP-2), que suelen estar presentes en pacientes adultos con dermatomiositis asociada a cáncer, aunque su presencia está influenciada por factores geográficos, raciales y genéticos.

Se detecta anti-citosólica de 5'-nucleotidasa 1A (anti-CN1A) en 60 a 70% de los pacientes con miositis por cuerpos de inclusión, aunque el grado de sensibilidad y especificidad varía de acuerdo con el método de detección utilizado, e indica la activación de células B.

---

Mecanismos Patológicos

Inmunopatología

Las causas de las miopatías inflamatorias son desconocidas, pero una patogenia autoinmune está fuertemente implicada. En la dermatomiositis, el complejo del complemento C5b-9 de ataque membranolítico se activa temprano (es evidente antes de la destrucción de las fibras musculares) y se deposita sobre las células endoteliales, lo que lleva a la necrosis, la reducción de la densidad de los capilares endomisiales, isquemia y destrucción de la fibra muscular que asemeja microinfartos, los capilares dilatados restantes tienen lúmenes para compensar la isquemia.

La atrofia perifascicular residual refleja la hipoperfusión endofascicular, que es más prominente en la periferia de los fascículos. La activación del complejo de ataque de membrana, presumiblemente por anticuerpos, desencadena la liberación de citoquinas proinflamatorias, hasta regula las moléculas de adhesión en las células endoteliales, y facilita la migración de los linfocitos activados, incluyendo las células B, células T CD4 +, y células dendríticas plasmocitoides, a los espacios perimisial y endomisial.

La inmunidad innata desempeña también un papel que se basa en el aumento de la expresión de proteínas inducibles por interferón tipo I en la región perifascicular, una zona donde también se sobre expresan otras moléculas inflamatorias, degenerativas, o regenerativas; y queda por determinar si el efecto de la inmunidad innata es causado por el gen inducible por ácido retinoico 1 de señalización en respuesta a las señales locales de las fibras dañadas, lo que conduce a autoamplificación de la inflamación perifascicular mediante la activación de interferón-β y el CMH de clase I. En la dermatomiositis juvenil, las células quiméricas maternas pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad.

En la polimiositis y la miositis por cuerpos de inclusión, las células T CD8 + citotóxicos rodean e invaden a las fibras musculares de aspecto saludable, no necróticas que expresan el CMH clase I aberrante. La expresión del CMH de clase I, que está ausente en el sarcolema de las fibras musculares normales, es probablemente inducida por citoquinas secretadas por células T activadas. El complejo CD8-MHC de clase I es característico de la polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión, y su detección ayuda a la confirmación del diagnóstico histológico.

Las células T CD8+ contienen gránulos de perforina dirigidos hacia la superficie de las fibras musculares, que causan mionecrosis sobre la liberación. El análisis de moléculas del receptor de células T expresado por las células T CD8+ infiltrantes revela la expansión clonal de las cadenas de células T del receptor y las secuencias conservadas en la región de unión al antígeno, lo que sugiere una respuesta de células T impulsadas por antígeno. Esto se ve apoyado por la expresión de moléculas co estimuladoras y de regulación de moléculas de adhesión, quimiocinas, y citokinas. 

Las células Th17 y T reguladoras participan en el proceso inmunológico. La regulación y la sobrecarga de CMH de clase I también pueden causar mal plegamiento de glicoproteínas, que hace hincapié en el retículo endoplásmico de las fibras musculares. La activación de células B también ocurre, más prominente en la miositis por cuerpos de inclusión (aunque no está claro si el músculo puede sostener formaciones l de centro germinal), en la que también se detectan autoanticuerpos anti-CN1A (ver el Glosario).

Los factores que desencadenan enfermedades musculares inflamatorias siguen siendo desconocidos. Han sido propuestos factores de riesgo genéticos que regulan la respuesta inmune contra agentes ambientales indefinidos. Las interacciones genéticas son apoyados por las asociaciones entre HLA-DRB1 * 03 y anti-Jo-1, entre el HLA-DRB1 * 11: 01 y entre anti-HMGCR positivo y miositis necrotizante autoinmune, y entre HLA-DRB1 * 03: 01 y HLA-DRB1 * 01: 01 y con miositis por cuerpos de inclusión.

Los virus pueden ser responsables de la interrupción de la tolerancia inmune, pero los intentos para amplificar virus- incluyendo virus coxsackie, virus influenza, paramixovirus (incluyendo el virus de la papera), citomegalovirus y virus EpsteinBarr- desde los músculos tienen fallas. La mejor evidencia para una conexión viral se refiere a un retrovirus, porque la polimiositis o miositis por cuerpos de inclusión se desarrolla en las personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus linfotrópico de células T humana I. Sin embargo, los antígenos retrovirales se detectaron sólo en los macrófagos del endomisio y no dentro de las fibras musculares.

Las células T auto invasivas están impulsadaspor clonación, y algunas están asociadas a retrovirus específicos. La polimiositis asociada al VIH o la miositis por cuerpos de inclusión asociada a VIH, deben distinguirse de una miopatía mitocondrial tóxica inducida por medicamentos antirretrovirales, que mejora cuando los medicamentos son discontinuados.

Componente degenerativo de la miositis por cuerpos de inclusión

La miositis por cuerpos de inclusión es un trastorno complejo debido a que, además del componente de autoinmunidad, hay un importante componente degenerativo, destacado por la presencia de depósitos de amiloide congofílico dentro de algunas fibras. Similar a lo que se ve en la enfermedad de Alzheimer, estos depósitos inmunorreaccionan contra la proteína amiloide precursora, amiloide-β42, apolipoproteína E, α-sinucleína, presenilina, ubiquitina, y tau fosforilada, que indican la presencia de la agregación de proteínas.

Depósitos de TDP43, una proteína de unión aberrante al ADN, trasladadas desde los núcleos al citoplasma, y p62, una proteína de enlace que transporta ubiquitinas, detectadas dentro de las fibras musculares con el uso de la inmunotinción, se han defendido como pruebas marcadoras de diagnóstico. La evidencia in vitro sugiere que el amiloide β42 y su oligómero están involucrados en la vía de la toxicidad intracelular, pero no queda claro cómo estos agregados proteicos, que también se ven en otras miopatías vacuolares, inducen una miopatía inflamatoria y degenerativa y lo que desencadena la enfermedad, la inflamación, o el agregado de proteínas.
La microdisección láser de fibras de células T invadidas, en comparación con fibras no invadidas o vacuoladas ha revelado la regulación diferencial sobre la regulación de la señalización inflamatoria, como la señalización del receptor del interferón γ.

La evidencia sugiere que el envejecimiento, la proteostasis anormal (red de control de las proteínas), la alteración de la autofagia, el estrés celular inducido por el CMH de clase I o de óxido nítrico, la inflamación de larga data, y las citocinas proinflamatorias como el interferón-γ y la interleucina-1β57, pueden desencadenar o acumulativamente disparar la degeneración, lo que lleva a una mayor acumulación de moléculas estresantes y proteínas mal plegadas.

---

Tratamiento de Dermatomiositis, Polimiositis y Miositis Necrotizante autoinmune 

La prednisona oral administrada una vez al día después del desayuno en una dosis de 1 mg por kilo de peso corporal, hasta 100 mg por día, es el fármaco de primera línea para el tratamiento de la dermatomiositis, polimiositis y miositis necrotizante autoinmune; esta elección de medicamentos se basa en la experiencia, pero no en estudios controlados. Algunos médicos prefieren añadir un agente inmunosupresor desde el principio.

En los pacientes en que la enfermedad empeora rápidamente, es preferible administrar metilprednisolona intravenosa a una dosis de 1000 mg por día durante 3 a 5 días antes de comenzar el tratamiento con glucocorticoides orales. Después de 3 a 4 semanas, la prednisona se disminuye, según lo dictado por la respuesta de la enfermedad a la terapia, preferiblemente para ir de una dosis diaria a dosis en días alternos, sin embargo, si los signos objetivos de aumento de la fuerza y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria están ausentes en ese momento, se acelera la disminución de modo que se pueda iniciar el tratamiento con el siguiente agente disponible.

Un error táctico es la práctica de "perseguir" el nivel de creatinkinasa como una señal de respuesta, especialmente en pacientes que reportan una sensación de sentirse mejor, pero no necesariamente de sentirse más fuertes. Cuando la fuerza aumenta, el nivel de creatinkinasa sérica cae, pero una disminución sola de la creatinkinasa no es un signo de mejoría.

Para pacientes en los que los glucocorticoides producen una respuesta, azatioprina, mofetil micofenolato, metotrexato o ciclosporina pueden ser utilizados empíricamente para ahorrar glucocorticoides. Cuando co-existe enfermedad pulmonar intersticial, pueden ser útiles la ciclofosfamida o el tacrolimus.

En pacientes con dermatomiositis, se recomiendan los glucocorticoides tópicos o inhibidores de la calcineurina y evitar la luz solar. Cuando fallan los glucocorticoides para inducir la remisión o en casos severos y rápidamente progresivos, es apropiada la terapia de inmunoglobulina intravenosa (2 g por kilogramo en dosis divididas durante un período de 2 a 5 días consecutivos).

En un estudio doble ciego, se encontró que la inmunoglobulina intravenosa era eficaz en el tratamiento de la dermatomiositis refractaria; pueden ser necesarias infusiones mensuales para mantener la remisión. En ensayos abiertos, la inmunoglobulina intravenosa también ha parecido ser eficaz en el tratamiento de la polimiositis y la miositis necrotizante autoinmune. La inmunoglobulina subcutánea parece que mantiene la remisión en estudios no controlados, a pequeña escala.

Si la enfermedad no ha respondido a los glucocorticoides y la inmunoglobulina intravenosa, el paciente debe ser reevaluado, y si hay incertidumbres diagnósticas, debe considerarse repetir una biopsia muscular. Si se volvió a confirmar el diagnóstico, se han probado agentes biológicos que han sido aprobados para el tratamiento de otras enfermedades inmunes y pueden considerarse como opción de tratamiento experimental. Estos incluyen rituximab (un anticuerpo anti-CD20), que a una dosis de 2 g (dividido en dos infusiones con 2 semanas de diferencia) parece eficaz en algunos pacientes con dermatomiositis, polimiositis, miositis necrotizante o autoinmune.

En un estudio controlado con placebo con 200 pacientes, en la semana 8 no hubo diferencia entre el grupo placebo y el grupo de rituximab, y sobre la base del diseño del estudio, los resultados no fueron significativos; sin embargo, en la semana 44, cuando todos los pacientes habían recibido rituximab, el 83% respondió a la definición de mejoría. Los pacientes con anticuerpos anti-SRP anti-Jo-1, Antimi-2, o parecen más propensos a tener una respuesta.

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (infliximab, adalimumab, etanercept) son ineficaces y pueden empeorar o desencadenar la enfermedad. Otros productos biológicos que pueden ser considerados como tratamiento experimental incluyen alemtuzumab, que al parecer es eficaz en polimiositis; anti-complemento C3 (eculizumab), que es eficaz en enfermedades mediadas por complemento y puede ser eficaz para el tratamiento de la dermatomiositis y miositis necrotizante autoinmune; anti-interleucina-6 (tocilizumab) y anti-receptor de la interleucina (anakinra), que han sido eficaces en casos anecdóticos; anti-interleucina-17; y anti-interleuquina-1β (gevokizumab), que se está evaluando en un ensayo en curso (número EudraCT, 2012-005772-34). En general, el resultado a largo plazo de las miopatías inflamatorias ha mejorado sustancialmente, con una tasa de supervivencia a los 10 años de más del 90%.
 
Tratamiento de Miositis por cuerpos de Inclusión

Debido a los efectos citotóxicos mediados por las células T y la mejora relacionada con amiloides en proteínas agregadas por citoquinas proinflamatorias en pacientes con miositis por cuerpos de inclusión, han sido probados agentes inmunosupresores como tratamiento para este subtipo de enfermedad, pero todos han fracasado, probablemente debido a que la enfermedad comienza mucho antes de que los pacientes consulten al médico, cuando la cascada degenerativa ya está avanzada.

Los glucocorticoides, metotrexato, ciclosporina, azatioprina y micofenolato son ineficaces, y aunque algunos pacientes pueden tener inicialmente niveles de mejoría subjetivos leves al ser tratados con uno de estos agentes, no se logra ningún beneficio a largo plazo. La inmunoglobulina intravenosa se ha considerado eficaz en ensayos controlados de forma transitoria, pero puede ayudar a algunos pacientes, especialmente aquellos con disfagia. Alemtuzumab puede proporcionar estabilización a corto plazo, pero se necesita un estudio controlado.

El tratamiento con anakinra tampoco ha sido exitoso. Los ensayos dirigidos a moléculas de TGF-β-musculares o factores de crecimiento muscular están en progreso. Bimagrumab, un anticuerpo que inhibe la señalización de un receptor superfamilia de TGF-β, se demostró en un estudio a pequeña escala que aumenta el volumen muscular después de 8 semanas, lo que ha llevado a un estudio controlado en curso (número ClinicalTrials.gov, NCT01925209). Se ha completado un pequeño estudio controlado, prueba de concepto de arimoclomol (número ClinicalTrials.gov, NCT00769860), un agente que hasta regula la respuesta de las proteínas de choque térmico y atenúa el estrés celular; la droga tenía un perfil de efectos adversos aceptable, pero si hubo beneficios clínicamente significativos sigue siendo desconocido.

En la actualidad, los tratamientos sintomáticos son la mejor opción. Para la disfagia potencialmente mortal que no responde a la inmunoglobulina intravenosa, puede ser considerada la dilatación o miotomía del cricofaríngeo. Al igual que con todas las miopatías inflamatorias, ejercicios de resistencia no fatigantes y terapias ocupacionales y de rehabilitación son útiles para mejorar la deambulación, evitar caídas, evitar la atrofia por desuso, y prevenir contracturas conjuntas. Aunque la esperanza de vida de los pacientes con miositis por cuerpos de inclusión es, en la mayoría de los pacientes normal, en la etapa final de la enfermedad, requieren dispositivos de asistencia, como un bastón, andador o silla de ruedas.

Glosario
 

• Anti–cytosolic 5′-nucleotidase 1A (anti-cN1A, or anti-NT5C1A): Autoanticuerpos dirigidos contra la proteína nuclear CN1A implicado en el procesamiento del ARN; asociado con miositis por cuerpos de inclusión.
   
• Anti–histidyl–transfer RNA synthetase (anti-Jo-1): El autoanticuerpo más común asociado con el síndrome de antisintetasa, que consiste en miopatía, fiebre, enfermedad pulmonar intersticial, fenómeno de Raynaud, artritis, y "manos de mecánico."
   
• Anti–3-hydroxy-3-methylglutaryl–coenzyme A reductase (anti-HMGCR): Autoanticuerpos dirigidos contra HMGCR, la diana farmacológica de las estatinas; específico para miositis necrotizante autoinmune.
   
• Anti–melanoma differentiation–associated protein-5 (anti-MDA-5): Autoanticuerpos dirigidos contra una helicasa específica de ARN citoplásmico; asociados con dermatomiositis amiopática o enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva.
   
• Anti-Mi-2: Autoanticuerpos dirigidos contra una helicasa de ADN nuclear implicada en la activación transcripcional; asociados con lesiones de la piel típicas de la dermatomiositis.
   
• Anti–signal recognition particle (anti-SRP): Autoanticuerpos dirigidos contra un complejo polipéptidico implicado en el transporte de proteínas al retículo endoplásmico; específico para miositis necrotizante autoinmune.
   
• Anti–transcriptional intermediary factor 1 γ (anti-TIF-1γ): Autoanticuerpos implicados en el crecimiento y la diferenciación celular; visto en la dermatomiositis asociada a cáncer, junto con proteína de la matriz nuclear anti-2 (anti-NXP-2).

---

COMENTARIO

Esta revisión describe claramente las principales características de las miopatías inflamatorias. Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades potencialmente tratables, que tienen características clínico patológicas diferentes, en las que se basa su clasificación. Hay 4 subtipos descriptos: polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión y miositis necrotizante autoinmune y un quinto, que está empezando a ser reconocido. 

La identificación del subtipo y el diagnóstico diferencial con otras patologías que tienen algunas características en común, es fundamental para enfocar el tratamiento adecuado al más corto plazo. Esto es importante porque cada subtipo tiene tratamiento específico y diferente respuesta a la terapéutica implementada.

Miopatia Autoinmunes

An. Fac. med. vol.80 no.3 Lima jul./set. 2019

 INTRODUCCIÓN

Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) son un grupo de desórdenes autoinmunes caracterizados por inflamación del músculo esquelético y debilidad muscular. La dermatomiositis (DM) y polimiositis (PM) fueron las primeras patologías reconocidas, con el primer caso publicado de dermatomiositis en 1875 por Potain¹. Otra patología de este grupo es la miositis por cuerpos de inclusión (MCI), descrita por primera vez en 1967². En años recientes, se ha reconocido también a la miositis necrotizante inmunológicamente mediada (MNIM), la cual se considera una entidad diferente a las tres anteriores³. Una forma similar de miositis necrotizante puede ser causada por algunas drogas como las estatinas⁴.

La incidencia anual de MII es de 2,1 a 7,7 casos por millón. La PM tiene una incidencia estimada de 4 casos por millón de personas por año, por lo que se considera una entidad rara. La DM también es infrecuente, pero su incidencia es relativamente mayor que la de PM (PM:DM 1,36:1,69). La edad de presentación de estas dos enfermedades tiene una distribución bimodal, con picos en menores de 15 años y entre los 45 a 54 años; sin embargo, la PM muy raramente afecta a niños y aparece principalmente después de los 20 años^5,6,7. Por otro lado, la MCI se presenta preferentemente en varones en la sexta década de vida, teniendo una prevalencia entre 3 a 14 por cada cien mil personas mayores de 45 años⁴. La MNIM constituye el 20% de las MII y su inicio promedio es hacia el final de la quinta década de la vida⁸. La miopatía autoinmune asociada a estatinas es una entidad rara que afecta 2 a 3 personas por cada cien mil pacientes tratados con estos medicamentos⁹. Asimismo, las MII se presentan predominantemente en mujeres (M:H 1,5:1), particularmente en las de raza afroamericana⁵; como excepción, la MCI es más frecuente en varones.

Es importante resaltar que los pacientes adultos con DM y PM tienen un riesgo mayor de neoplasias malignas en comparación con la población general; este riesgo es el triple en pacientes con DM (13,8%) respecto a aquellos con PM (6,2%). El desarrollo de cáncer pude ocurrir antes, durante o después del inicio de la miositis. El carcinoma pulmorar y naso-faríngeo son los más comunes, seguidos del cáncer de mama, colon, estómago, hepatobiliar y ovario. Por este motivo, se recomienda realizar tamizaje para cáncer al momento del diagnóstico de PM y DM⁷.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

I. Polimiositis

Manifestaciones musculares

En el curso de semanas o meses, el paciente desarrolla debilidad simétrica y proximal de las extremidades, aunque a veces puede ser asimétrica (Figura 1), la cual puede asociarse a fatiga y dolor muscular¹⁰. Los músculos faciales no se afectan, y los músculos distales se comprometen solo en etapas tardías. Raramente, los músculos paravertebrales y del cuello se afectan, lo cual puede producir, respectivamente, camptocornia y el signo de la cabeza caída¹¹.

 

 

Manifestaciones extramusculares

• Manifestaciones articulares: artralgia y artritis no erosiva en muñecas, rodillas y articulaciones pequeñas de las manos¹¹.

• Manifestaciones cardiovasculares: arritmias, miocarditis, pericarditis, falla cardiaca congestiva, enfermedad valvular cardiaca y fibrosis secundaria. Su frecuencia varía entre el 6% al 75% de los casos, dependiendo si se consideran los eventos clínicos o subclínicos. Se ha descrito que el compromiso cardiovascular es la causa de muerte en 10%-20% de los pacientes¹².

• Manifestaciones pulmonares y gastrointestinales: hipoventilación por compromiso de los músculos respiratorios, incluyendo el diafragma; neumonía aspirativa y apnea obstructiva del sueño en paciente con disfagia y compromiso del músculo faringoesofàgico; y enfermedad pulmonar intersticial, la cual se presenta en 20 a 65% de los casos y es considerada un factor de riesgo mayor para muerte prematura. La presencia de anticuerpos anti-sintetasa en un marcador predictivo fuerte para enfermedad pulmonar intersticial^13,14.

II. Dermatomiositis

Manifestaciones musculares

Se presenta con debilidad muscular progresiva subaguda como la PM.

Manifestaciones extramusculares

• Manifestaciones dermatológicas: las características cutáneas patognomónicas incluyen la erupción papular violácea en las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas (pápulas de Gottron, Figura 2a) y la coloración púrpura de los párpados acompañada de edema periorbital (heliotropo, Figura 2b). Otros hallazgos cutáneos incluyen el eritema en superficies extensoras (signo de Gottron, Figura 2a); el eritema en cara, cuello y pecho (signo de V), o en la parte posterior del cuello y hombros (signo del chal); la hiperqueratosis de los dedos (dedos de carpintero o de mecánico, Figura 2d), y las telangiectasias periungueales (Figura 2c)¹⁵.

• Manifestaciones cardiovasculares: arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva, miocarditis, pericarditis, angina y fibrosis. La afectación cardiaca sintomática es rara, pero hasta el 50% de los pacientes con DM tendrá afectación asintomática¹⁶.

• Manifestaciones pulmonares: la enfermedad pulmonar intersticial en DM es clínicamente más grave y tiene peor pronóstico que en PM, lo cual se ha asociado con la presencia de anticuerpos contra el gen asociado a la diferenciación de melanomas⁵.

 

 

III. Miositis por cuerpos de inclusión

Al igual que otras MII, se presenta con debilidad muscular. Sin embargo, otras miopatías afectan principalmente los grupos musculares proximales, mientras que la MCI se caracteriza por debilidad muscular distal, particularmente de los flexores distales de los dedos y también los cuadríceps. Los pacientes con MCI también pueden presentar debilidad de los tríceps, bíceps, flexores de la muñeca y los músculos involucrados en la dorsiflexión de los pies. Otra característica de la MCI es su distribución asimétrica, mientras que otras patologías se presentan usualmente con debilidad simétrica¹⁷. Asimismo, los pacientes pueden desarrollar disfagia temprana desproporcional a la debilidad muscular próxima^4,18.

IV. Miopatía necrotizante inmunológicamente mediada

Esta entidad se caracteriza por debilidad muscular proximal moderada a severa con un patrón similar a la PM y DM. Su inicio es agudo o subagudo, y se asocia con dolor muscular y niveles muy elevados de creatina quinasa (CK). Los pacientes suelen referir dificultad para levantarse de una silla, subir las escale-ras o levantar los brazos por encima de la cabeza. Usualmente, la respuesta al tratamiento no es buena y requiere regímenes de segunda y tercera línea⁸.

V. Miopatía autoinmune asociada a estatinas

Se presenta con debilidad muscular proximal simétrica en pacientes tratados con estatinas y se asocia con la presencia de anticuerpos contra la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Se asocia también con elevación marcada de CK durante la fase activa de la enfermedad, con niveles mayores de 2000 UI/L en 90% de los casos. La aparición de los síntomas puede ocurrir poco tiempo después del inicio de la terapia con estatinas, pero en otros casos se ha observado que los pacientes pueden estar libres de efectos adversos por años antes de desarrollar el cuadro clínico. En forma característica, los pacientes con esta enfermedad persisten con debilidad (o incluso puede empeorar) luego de descontinuar las estatinas⁹.

Asimismo, se ha descrito la miopatía autoinmune asociada a anticuerpos contra HMG-CoA reductasa en pacientes que nunca han sido expuestos a estatinas. Estos pacientes suelen ser más jóvenes y generalmente su respuesta al tratamiento es menor, y constituyen un tercio de las personas con anti-HMG-CoA reductasa positivo^3,15.

PATOLOGÍA E INMUNOLOGIA

I. Polimiositis

La PM se caracteriza por infiltrado inflamatorio endomisial de linfocitos T CD8 activados y macrófagos. Los linfocitos T CD8 citotóxicos reconocen el complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHC-1) expresado en fibras musculares, invaden las células no necróticas e inducen necrosis a través de la vía de la perforina¹⁹.

Interesantemente, la estimulación inmune repetida se asocia con una mayor cantidad de linfocitos T CD8, lo cual se ha observado particularmente en infecciones víricas crónicas. Como consecuencia, los pacientes con VIH o HTLV-1 tienen mayor riesgo de desarrollar PM o MCI. Asimismo, como se discutió anteriormente, se ha encontrado asociación de la PM con cáncer¹⁵.

II. Dermatomiositis

En la DM, la inmunidad humoral juega un papel predominante. Las células endoteliales endomisiales son la diana antigénica que activan el sistema del complemento y conllevan al depósito del complejo activador de membrana (MAC)²⁰. Se ha planteado que el MAC conduce al daño de los vasos perimisiales de tamaño intermedio y de los capilares, resultando en isquemia y atrofia de las miofibras en un patrón perifascicular.

La respuesta inmune celular también participa en la DM, con presencia de células T CD4 a nivel perimisial y perivascular²¹. Así, se ha observado mayor riesgo de DM en pacientes con antígeno leucocitario humano de isotipo DR (HLA-DR), el cual participa en la presentación de antígenos a las células T CD4²². Se ha descrito también un tipo de células T auxiliares que son una fuente importante de interleucina 17 (IL-17); esta sustancia se encuentra comúnmente en el sarcolema de miofibras de pacientes con DM²³.

III. Miositis por cuerpos de inclusión

La patogénesis de la MCI parece ser un proceso combinado autoinmune y degenerativo. Respecto al rol de la autoinmunidad, en esta enfermedad hay procesos patológicos similares a los observados en la PM. Las biopsias de músculo muestran invasión de células T citotóxicas CD8 en las fibras musculares no necróticas, lo que sugiere que el daño muscular está mediado por estas células como proceso inmune fundamental. Los linfocitos T CD8 están dirigidos hacia fibras musculares que expresan el antígeno MHC-I, las cuales actúan como células presentadoras de antígenos. Esto parece ser otro punto importante en la patogénesis, ya que se ha visto sobreexpresión de MHC-I en la MCI y la PM; asimismo, su presencia en las fibras musculares también es importante para el diagnóstico, pues en forma contraria, este antígeno se encuentra disminuido en las "distrofias inflamatorias" y miopatías no inmunes¹⁹.

En cuanto al proceso degenerativo en la MCI, en las biopsias musculares se observa presencia de agregados intracelulares de proteínas anormales, lo cual no se encuentra en otras MII. Estos agregados también se pueden ver en otras miopatías vacuolares; sin embargo, parece que solo en la MCI esta acumulación es concomitante a una respuesta inflamatoria fuerte. Adicionalmente, se observa presencia de vacuolas bordeadas en las fibras musculares, las cuales son características de esta enfermedad y posiblemente correspondan a productos derivados de los núcleos musculares dañados, sugiriendo que el daño nuclear podría ser también un proceso fundamental en esta patología²⁴. Asimismo, se ha visto que la exposición de las células musculares a citoquinas proinflamatorias induce la sobreexpresión de amiloide y la subsecuente acumulación de agregados proteicos¹⁹.

IV. Miopatía necrotizante inmunológicamente mediada

Característicamente, se observa necrosis de las fibras musculares, lo cual explica la elevación marcada de CK en sangre. Se considera que los macrófagos son las células efectoras más importantes de este daño muscular, mientras que los infiltrados de células T y la expresión de MHC-I son mínimos, a diferencia de la PM o la MCI. Asimismo, se evidencia daño capilar, pero no se observa depósito de complemento como en la DM. No obstante, se suele encontrar depósitos de complemento en fibras musculares sanas, lo cual podría constituir un mecanismo patogénico o una respuesta temprana a las membranas dañadas de las fibras musculares⁸.

El carácter inmunológico de esta patología se ha sugerido por la presencia de autoanticuerpos, en particular el anticuerpo contra el "signal recognition particle" (anti-SRP). No obstante, su rol fisio-patológico aún no es bien entendido¹⁵.

V. Miositis por estatinas

La presencia de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa sustenta el carácter autoinmune de esta patología. Los mecanismos aún son desconocidos, pero se ha planteado un modelo con base en las observaciones hechas en estudios previos⁹. La expresión de HMG-CoA reductasa suele ser baja en la mayoría de tejidos en circunstancias normales, pero estos se elevan marcadamente cuando las células musculares y de otros tipos son expuestas a estatinas. La expresión de esta enzima también se encuentra aumentada en las células musculares en regeneración, ya que esta molécula participa en la diferenciación de la fibra muscular. Por esto, se ha sugerido que la sobreexpresión de HMG-CoA reductasa asociada a la exposición a estatinas desencadenada un proceso autoinmunitario en pacientes genéticamente susceptibles. A su vez, este proceso incrementa las células musculares en regeneración, produciendo niveles más altos de HMG-CoA reductasa y contribuyendo a que el proceso auto-inmune se mantenga incluso después de descontinuar las estatinas²⁵. Por otro lado, el mecanismo de daño celular es un proceso poco entendido. La presencia del MAC en las membranas de células no necróticas sugiere un rol patogénico de los autoanticuerpos, lo cual también explica por qué los niveles de éstos se correlacionan con los niveles de CK y el grado de debilidad muscular⁹.

Patología

Los hallazgos en el examen histopatológico serán particulares para cada entidad. Las características de cada una se muestran en las Figuras 3 y 4.

 

 

 

 

DIAGNÓSTICO

Serología

Estas pruebas son útiles pero el diagnóstico definitivo es histopatológico. La principal enzima muscular sérica estudiada es la CK, que puede estar incrementada hasta 50 veces en la DM activa, entre 5-50 veces en pacientes con PM activa¹⁸. A veces estos valores pueden ser normales, particularmente en niños. Sin embargo, los valores de CK pueden usarse para el seguimiento y pero debe correlacionarse con la evolución clínica del paciente. Otras enzimas que pueden estar alteradas son aldolasa, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y lactato deshidrogenasa (LDH). Algunos biomarcadores sanguíneos como interferón-b. interleukina 17 y 23, receptor toll-like 3 y 7, también podrían ser de ayuda para el diagnóstico. Asimismo, es importante tener en cuenta que otras patologías también pueden causar elevación del CK, incluyendo falla renal, convulsiones, infecciones virales, entre otras causas^15,26.

Autoanticuerpos Entre los anticuerpos que se reconocen en las MII tenemos dos grandes grupos: los miositis-asociado (AAM) que incluyen anti-Ro; anti-La; anti-PMScl; anti-ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNPs) U1, U2, U4 / 6, U5 y U3; anti-Ku; anti-KJ; anti-Fer; anti-Mas; y anti-hPMS1^27,28. Y el anticuerpo PM-Scl se asocia típicamente con un síndrome de superposición causando esclerosis sistémica con manifestaciones cutáneas mínimas y PM o DM. En el otro grupo se encuentran los anticuerpos específicos de miositis (ASM) los cuales están asociados a con un menor riesgo de malignidad y se incluyen anti-Jo-1 y anti-SRP^29,30,31.

La electromiografía con aguja muestra potenciales de unidades motoras miopáticos caracterizado por unidades polifásicas de baja amplitud, corta duración y actividad espontanea incrementada con fibrilaciones y ondas agudas positivas y descargas de complejo repetitivos. Los músculos paravertebrales muestran las características más prominentes en el examen electromiográfico, por lo cual se deberían incluir de manera rutinaria. Ayuda para guiar el diagnóstico, diferenciar de enfermedades neuromusculares y la identificación de los músculos adecuados para la biopsia^19,29 en el miembro contrario. Las MCI también pueden mostrar unidades motoras de mayor amplitud o "neuropáticos".

No obstante, se debe de tener en cuenta que otras miopatías pueden presentar hallazgos similares, como la enfermedad de Pompe en adultos y las distrofias musculares. Por este motivo, el examen histopatológico a través de la biopsia muscular es necesaria para realizar un diagnóstico definitivo, aunque en el caso de los pacientes con DM se puede prescindir de este examen dado que tiene características clínicas típicas²⁹.

Estudios de imagen

La resonancia magnética puede ser usada para identificar áreas de necrosis muscular, degeneración, y la inflamación; se caracteriza por el aumento de intensidad de señal en el protocolo STIR, que representan inflamación activa. Imágenes en T1 son útiles para identificar atrofia y daño muscular crònico^30,31. Las imágenes en T2 muestran aumento de señal debido a la inflamación, mientras que en T1 el aumento de señal es producido por el reemplazo de grasa en los músculos atróficos en la enfermedad crónica. Usando las imágenes se puede identificar las regiones afectadas e incrementa la eficacia y el costo-efectividad de la biopsia³².

La sensibilidad de la ecografía muscular en la detección de enfermedad histopatológicamente probada es 82,9% el cual no es significativamente diferente al de la electromiografía (92,4%) o actividad sérica de la creatina quinasa (68,7%). Los diferentes tipos de MII presentan características típicas, pero no específicas. La polimiositis se observa como atrofia e hiperecogénicas, predominantemente de los músculos de las extremidades inferiores, mientras que en la dermatomiositis la atrofia muscular evidente es rara y sus ecogenicidades son más bajas. Además, la atrofia muscular severa es la característica más llamativa en los pacientes con MCI³³.

Criterios diagnósticos

En el tiempo se han planteado diversos criterios para el diagnóstico de las MII. Los primeros fueron los planetados por Bohan y Peter (Tabla 1) para el diagnóstico de PM y DM, los cuales todavía se utilizan ampliamente. Posteriormente Dalakas, propuso una nueva forma de clasificación en la cual añade DM amiopática (Tabla 2) ^34,35,36.

 

 

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Distrofias musculares

Las distrofias musculares son un grupo de trastornos hereditarios que derivan de la mutación de genes que codifican a proteínas del músculo, caracterizada por debilidad muscular progresiva y pérdida muscular³⁷. Son parte del diagnóstico diferencial de polimiositis, particularmente cuando no hay historia familiar positiva, pues se pueden presentan en la adolescencia tardía o en la vida adulta con debilidad muscular progresiva y niveles elevados de enzimas musculares séricas²⁰. Estos incluyen distrofia de Becker, la distrofia muscular de cinturas, facio escapulo humeral y distrofia miotónica, particularmente la tipo 2^38,39. Entre estas, las disferlinopatías (LGMD2B), las distrofias facio escapulo humeral, las calpainopatìas y las distrofinopatías pueden tener inflamación intersticial y el diagnóstico definitivo se hace con genética molecular^40-44.

Miopatías metabólicas

Las miopatías metabólicas son un grupo heterogéneo de enfermedades musculares que surgen de defectos en el glucógeno, glucosa, o metabolismo de los lípidos o la fosforilación oxidativa. El síntoma más común es la intolerancia al ejercicio y se presenta como calambres y dolor, dando lugar a rabdomiolisis con mioglobinuria inducido por el ejercicio.

Algunas enfermedades metabólicas se manifiestan con debilidad progresiva. La enfermedad de Pompe por deficiencia de la alfa-glicosidasa no sólo se presenta en bebés con problemas multisistemicos sino también sólo con miopatìa en niños y adultos. Esta se debe reconocer porque es tratable con reemplazo de la enzima. La biopsia es característica con acumulación de glucógeno y agrandamiento de los lisosomas. Igualmente, la deficiencia de carnitina se presenta con debilidad y acumulación de grasa en las fibras musculares. Esta se trata con suplemento de carnitina. Las enfermedades mitocondriales se pueden presentar con intolerancia al ejercicio o con debilidad. Estas frecuentemente manifiestan problemas sistémicos y de los ojos, y tienen las características fibras rojas y arrugadas⁴⁵.

Miopatías endocrinas

La debilidad muscular proximal puede ser una característica del síndrome de Cushing, hipotiroidismo, hipertiroidismo, deficiencia de vitamina D, acromegalia e hiperparatiroidismo. De estos, el hipotiroidismo es el único asociado con la elevación de la CK sérica y por lo tanto tiene el mayor potencial para ser diagnosticado erróneamente como polimiositis, presenta un inicio subagudo de debilidad muscular proximal, especialmente en las piernas, mialgias y calambres, rigidez e hiporreflexia⁴⁶.

Enfermedades de motoneurona o unión mioneural

Las atrofias musculares espinales pueden presentarse en adultos con pronunciada debilidad muscular proximal, con particular compromiso de la cintura escapular y pélvica y los músculos de los muslos. Estos son generalmente trastornos autosómicos recesivos que causan debilidad muscular y atrofia debido a la degeneración de las células del asta anterior en la médula espinal y a veces el tronco encefálico. El inicio de la debilidad varía desde el nacimiento hasta la edad adulta. El nivel sérico de CK puede ser normal o elevado, pero generalmente no más de 5 veces lo normal. El diagnóstico es confirmado por EMG y biopsia muscular, ambos de los cuales muestran anomalías neuropáticas que permiten diferenciarlo de la polimiositis.

La debilidad muscular proximal, especialmente de las extremidades superiores, puede ser la característica clínica dominante de la miastenia gravis. La coexistencia de la afectación de los músculos extraocular y bulbar, particularmente la asociada con anticuerpos anti-Musk, además de la marcada fatigabilidad, ayuda a diferenciarla de la miositis, en estas la CK es normal. Sin embargo,en la biopsia muscular de estos pacientes también se puede observar infiltrados linfocíticos, aunque el diagnóstico se basa en la medición de anticuerpos y el patrón de estimulación repetitiva en el EMG⁴⁷.

Miopatias por esteroides

Este es un diagnóstico diferencial en pacientes con MII que reciben tratamiento con esteroides. En la electromiografía no se evidencia potenciales espontáneos. Entre los principales hallazgos de la resonancia magnética se presenta aumento de señal en T1 debido al incremento de grasa que reemplaza al musculo atrófico, pero sin aumento de señal en T2. En la biopsia no se evidencia inflamación, pero sí atrofia selectiva de fibras tipo 2. Cuando se presenta duda acerca del diagnóstico se recomienda reemplazar o disminuir la dosis de esteroides y se puede iniciar drogas de segunda línea⁴⁸.

TRATAMIENTO

Tratamiento de primera línea

Los corticoesteroides se consideran terapia de primera línea, se inicia con una dosis de 1 mg/kg/dìa con eventual cambio a una dosis mínima luego de 4 semanas a varios meses después de la iniciación¹⁹. En los pacientes con enfermedades grave, tales como enfermedad pulmonar intersticial, disfagia, o debilidad profunda se puede iniciar con 1g/dia de metilprednisolona intravenosa durante 3 a 5 dias antes de cambiar a 1 mg/ kg/dia de prednisona oral durante varios meses. Si el paciente no presenta mejoría después de 3-6 meses de prednisona, o si el paciente recae mientras se disminuyen las dosis, se debe añadir un agente inmunosupresor de segunda línea (Figura 5).

 

 

Tratamiento de segunda línea

Se incluye la azatioprina (AZA) y metotrexate. Entre otros agentes utilizados se considera micofenolato de mofetilo, tacrolimus, ciclosporina y ciclofosfamida. Estos tratamientos se utilizan meses después de iniciado tratamiento con corticoides que no responden a este tratamiento o como ahorradores de corticoides; y en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva, insuficiencia de músculos respiratorios, disfagia o afectación pulmonar intersticial⁴⁹. En el caso de los pacientes con enfermedad refractaria, definida como la incapacidad de inducir remisión después de 3 meses de tratamiento con corticoides, el uso empírico de terapia inmunosupresora es apropiado⁵⁰. Y se considera, enfermedad refractaria crónica, cuando existe fracaso después del uso de al menos 1 terapia inmunosupresora de segunda línea (Figura 5).

AZA es eficaz después de 4 a 8 meses de iniciado y alcanza un máximo de 1-2 años⁵¹. La eficacia del metotrexate se observa típicamente a la dosis de 15 mg / semana, y se requiere una suplementación profiláctica con ácido fólico, además puede causar neumonitis, por lo cual no se recomienda en pacientes anticuerpos anti-Jo-1. La coadministración de AZA y metotrexato es útil para la enfermedad grave. La ciclosporina es útil en la PM y la DM recién diagnosticadas, sus beneficios se observan en menos de 6 meses y actúa más rápido que AZA y micofenolato de mofetil, pero es potencialmente más tóxica⁵².

Tratamiento de tercera línea

La inmunoglobulina intravenosa se usa como tratamiento de tercera línea en pacientes con DM y en DM resistente y PM⁵³. Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20, un marcador de superficie de células B. Utilizado en pacientes con DM y PM refractaria, y específicamente las asociadas con miositis-anticuerpo específica. Ha sido eficaz en pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 y anti-Ro refractario al tratamiento, con reducción de los niveles de anticuerpos y niveles séricos de CK⁵⁴. También se ha demostrado que tiene eficacia en pacientes con miositis con anticuerpos anti-SRP con tratamiento refractario severo⁵⁵.

El abatacept es una proteína que inhibe la unión de la proteína co-estimuladora CD28 en células T, reduciendo la activación de células T mediada por células dendríticas. En la actualidad, hay un estudio de fase II, en pacientes con tratamiento refractivo DM y PM⁵¹. Anakinra es una forma recombinante del receptor IL-1α humana que inhibe competitivamente la unión de IL-1 al receptor de IL-1. Esta terapia ha demostrado eficacia en pacientes con DM, PM y MCI⁵⁶.

Los estudios que han evaluado los bloqueadores del TNF, el infliximab, el etanercept y el adalimumab no han mostrado eficacia en el tratamiento de MII y han producido resultados contradictorios^57,58. Actualmente se está estudiando el sifalimumab, un anticuerpo monoclonal anti-IFNα humano, en pacientes con DM y PM⁵⁷.

Artritis Reumatoide

Rev Cuba Reumatol vol.21 no.3 La Habana sept.-dic. 2019  Epub 01-Dic-2019

 

INTRODUCCIÓN

La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad inflamatoria más común en adultos con una alta prevalencia en la población adulta general.¹ El diagnóstico debe ser evocado en presencia de ciertos signos clínicos como hinchazón (artritis clínica), rigidez matutina de más de 20 minutos y exámenes biológicos sistemáticos como la tasa de sedimentación, proteína C reactiva, anticuerpo de proteína citrulinado (ACPA) y factores reumatoides. También debe ser tenida en cuenta la obtención de imágenes (radiografías ± ecografía), después de eliminar los diagnósticos diferenciales.

Un tratamiento temprano establecido en el poliartrito da mejores resultados. Por lo tanto, es esencial saber cómo reconocer una AR y remitir rápidamente al paciente al reumatólogo. Clínicamente, el elemento clave es la existencia de sinovitis, especialmente los dedos y las muñecas. Una "prueba de compresión" positiva es una buena guía: es el dolor causado por la presión de todos los meta-carpofalángicos y / o metatarsofalángicos.²

Los criterios más útiles en este contexto son los criterios estadounidenses y europeos (ACR / EULAR) para la clasificación de la AR.³⁾ En presencia de al menos una sinovitis clínica, y en ausencia de evidencia de diagnóstico de otras enfermedades, se puede considerar el diagnóstico de artritis reumatoide si la puntuación es ≥ 6/10.

La evolución de esta enfermedad crónica se caracteriza por brotes inflamatorios de la membrana sinovial. El manejo óptimo de los pacientes con AR requiere una consulta entre el reumatólogo y el paciente, en el contexto de una decisión médica compartida basada en la información y la educación del paciente

La AR es una enfermedad crónica que requiere la participación del paciente en su seguimiento y manejo. La decisión médica compartida, que es el verdadero fundamento de la alianza terapéutica, requiere que cada paciente tenga acceso a información y un proceso educativo que les permita tomar decisiones informadas, junto con su reumatólogo.

La educación terapéutica está en el centro de esta recomendación: promueve el empoderamiento de los pacientes y el surgimiento del concepto de paciente-compañero. El proceso de educación se puede lograr durante las sesiones formales de educación terapéutica, pero también fuera de estas sesiones, especialmente cuando el paciente no tiene acceso a ellas.

El reumatólogo es el especialista que debe atender a los pacientes con AR. El médico general desempeña un papel importante en la detección de la enfermedad y el seguimiento del paciente en coordinación con el reumatólogo, pero es este último especialista quien debe seguir y tratar a los pacientes con AR. Sin embargo, el médico general ocupa un lugar muy importante para en la detección temprana de posible inicio de la enfermedad.

De hecho, el diagnóstico y tratamiento tempranos son cruciales para el éxito del manejo de este reumatismo, de ahí la importancia de las redes de atención rápida y eficiente. El papel del médico-ecologista también es esencial para organizar y coordinar la vía de atención personalizada, incluido el seguimiento de los tratamientos y el manejo de las comorbilidades. Si bien los pacientes con AR tienen un riesgo de discapacidad significativa relacionada con su enfermedad reumatológica, también tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y respiratorias, infecciones, linfomas y fracturas osteoporóticas.⁴

El alto costo de la artritis reumatoide, sus consecuencias y sus tratamientos, a nivel individual y social, deben tenerse en cuenta en las pautas terapéuticas. La AR ciertamente tiene costos de tratamiento significativos, especialmente desde el advenimiento de las biomedicinas. Sin embargo, la enfermedad en sí misma es costosa debido a los costos indirectos, la disminución de la productividad, la discapacidad o los procedimientos quirúrgicos.

Las decisiones terapéuticas deben tener en cuenta el costo del tratamiento, pero también el costo individual y social del manejo no óptimo. Debido a su eficacia significativa, los biomedicamentos pueden llevar a una reducción de los costos a medio y largo plazo, por ejemplo, a través de una reducción de las bajas por enfermedad y de los procedimientos quirúrgicos. Por lo tanto, la decisión terapéutica debe basarse principalmente en los datos de eficacia y tolerancia, al mismo tiempo que se considera el costo de la gestión.

El presente trabajo tiene como finalidad presentar un recorrido, a juicio del autor, por los aspectos más sobresalientes de la enfermedad y mostrar avances que se han producido en los últimos años.

DESARROLLO

Hace dos décadas, las opciones de tratamiento disponibles no eran efectivas para muchas personas con artritis reumatoide (AR) y otras enfermedades inflamatorias reumáticas. En este momento, los pacientes con AR tenían una disminución significativa de la esperanza de vida debido a una actividad inflamatoria relativamente incontrolada de la AR combinada con una mayor incidencia de comorbilidades y efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento.

Después de 5 años de duración de la enfermedad, un porcentaje considerable de pacientes se quedaron sin empleo. Los medicamentos antieméticos modificadores de la enfermedad disponible pudieron retardar la progresión de la enfermedad, pero no pudieron detenerla.

Los cambios estructurales del cartílago y el hueso resultantes de la artritis se reconocieron a mediados del siglo XIX: la descripción de Baker de los quistes óseos como mecanismo protector de la articulación .^{(5 )} Estos quistes se consideraron mecanismos de escape regulados por presión para el sinovio inflamado en el espacio medular .⁶⁾ Ahora se sabe que el daño del hueso periarticular y el cartílago articular son características de la artritis, que simbolizan el potencial destructivo de la inflamación crónica.

Una visión más profunda del mecanismo de los cambios estructurales desencadenados por enfermedades articulares crónicas como la reumatoide aporta importantes elementos para la conducta terapéutica.

La AR es el prototipo de una artritis destructiva. La enfermedad conduce directamente al daño articular, con solo algunos signos de reparación. Tradicionalmente, el daño estructural en la AR se ha identificado mediante la radiografía convencional para detectar erosiones corticales, estrechamiento del espacio articular y osteoporosis periarticular. Las imágenes han demostrado de manera inequívoca que hay una pérdida neta de cartílago y hueso en pacientes con AR.

En particular, la presencia de erosiones óseas ha surgido como un indicador de daño irreversible que resulta de un ataque inflamatorio continuo de la membrana sinovial en el hueso. La sinovitis es de importancia fundamental para daño óseo y cartilaginoso en la AR. Por tanto, la gravedad de la inflamación, ya sea medida por la proteína C reactiva, el número de articulaciones inflamadas o la duración de la rigidez matutina, y la duración de la inflamación han surgido como factores predictivos importantes de daño estructural.^7,8

Los autoanticuerpos, como el factor reumatoide y los anticuerpos de proteínas anticitrulinadas y, en estrecha relación con los anticuerpos de proteínas anticitrulinadas, la presencia del epítopo compartido en la región HLA-DRB1 también predicen el riesgo de erosión ósea, que probablemente esté relacionado a una asociación estrecha entre los autoanticuerpos y la cronicidad de la artritis.⁹

Molecularmente, la estrecha interacción entre la inflamación y la pérdida de hueso / cartílago en la AR se explica por la producción de enzimas como las agrecanasas y las metaloproteinasas de la matriz, que degradan el cartílago articular y el hueso, así como las moléculas que apoyan la diferenciación de los osteoclastos.¹⁰

La pérdida de hueso y cartílago ha sido tradicionalmente un parámetro principal de diagnóstico, monitoreo y resultados en pacientes con AR tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica de rutina. El daño óseo y del cartílago es rápido y dinámico después del inicio de la enfermedad y afecta a la mayoría de los pacientes con AR en el primer año.

La gravedad del daño del hueso y del cartílago en la AR está estrechamente relacionada con la función física en los pacientes con AR, lo que sugiere que el daño estructural en realidad perjudica la función física. Finalmente, el control efectivo de la inflamación por los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) o las terapias combinadas de FAME y glucocorticoides retrasa el daño estructural en la AR.

Se han documentado efectos de ahorro de estructura para el metotrexato (MTX), la sulfasalazina y la leflunomida, de forma individual y en combinación.¹¹ Sin embargo, no está claro si el MTX, la sulfasalazina, la leflomida y la hidroxicloroquina afectan directamente el daño a los huesos y al cartílago, o si benefician indirectamente a las articulaciones al reducir la inflamación.

La introducción de los bloqueadores del TNF como una opción terapéutica en la AR ha desafiado la visión no solo de la sinovitis, sino también de la progresión del daño estructural. Uno de los efectos más consistentes de los agentes bloqueadores del TNF en pacientes con AR es una inhibición profunda y sostenida de la erosión ósea. De hecho, los cinco bloqueadores del TNF aprobados para la terapia de la AR favorecen un fuerte retraso en el daño estructural o incluso lo detienen.¹²

Este fuerte efecto de conservación de la estructura se debe en parte al control profundo y rápido de la inflamación. Sin embargo, también es evidente que pueden producirse efectos antirresortivos a pesar de la falta de respuesta clínica a un bloqueador del TNF.¹² Los agentes bloqueadores del TNF combinan así un potente potencial antiinflamatorio, que controla la sinovitis, con protección directa del hueso y el cartílago.

En este contexto, cabe destacar que el TNF es un importante inductor de la formación de osteoclastos y, por lo tanto, es un enlace molecular clave entre la inflamación y el daño óseo.¹⁰ Con respecto al daño del cartílago, el TNF también es un inductor de enzimas matriciales como las agrecanasas y metalo proteinasas, particularmente MMP-1, MMP-2 y MMP-3, que son producidas por fibroblastos sinoviales, neutrófilos y condrocitos y degradan la matriz del cartílago. Por lo tanto, es concebible un efecto protector específico del bloqueo de TNF en el cartílago articular.

Sin embargo, la evidencia actual es circunstancial y no está respaldada por datos suficientes. La evaluación directa del cartílago de las pequeñas articulaciones periféricas todavía es técnicamente difícil y, hasta la fecha, los bloqueadores del TNF han mostrado poco o ningún efecto sobre el cartílago.¹³

Los agentes bloqueadores del TNF sin duda han enriquecido las opciones terapéuticas para bloquear el daño estructural en la AR. No obstante, varios aspectos siguen siendo enigmáticos. La falta de reparación articular espontánea adecuada y mejor.

Las estrategias para inducir la reparación articular serán un campo central de futuras investigaciones básicas y clínicas. De hecho, cualquier potencial de autocuración de erosión todavía está mal caracterizado.

El examen de las radiografías secuenciales de los estudios clínicos sugiere que las lesiones individuales pueden mejorar, especialmente cuando no hay o se reduce la inflamación en la articulación. Otros estudios indican que la reparación articular y la curación por erosión son raras a pesar de la terapia efectiva con inhibidores del TNF.¹⁴⁾ Las técnicas de imagen más detalladas, como la ecografía, la resonancia magnética (RM) y la tomografía computarizada, pueden proporcionar una mejor información en el futuro.

Las futuras fronteras en la AR también incluirán la interacción entre la inflamación y la progresión estructural. Con mejores opciones de tratamiento y un control más estricto de la inflamación, más pacientes tendrán baja actividad de la enfermedad o estarán en remisión. Sin embargo, incluso los pacientes que se consideran en remisión clínica pueden progresar en el daño estructural.

La cantidad de sinovitis residual necesaria para permitir la progresión estructural aún no está clara. Incluso la sinovitis subclínica puede ser suficiente para desencadenar una progresión del cartílago y el daño óseo seguido de una disminución en la función articular. La mejor detección de la sinovitis con ecografía y RM puede permitir una mejor comprensión del efecto de la sinovitis subclínica en la estructura de la articulación.¹⁵

Finalmente, la ecografía Doppler puede ser útil para confirmar la presencia de sinovitis, controlar la actividad y la progresión de la enfermedad y evaluar la inflamación persistente. Tan pronto como se realiza el diagnóstico de AR, el tratamiento con debe iniciarse. La artritis reumatoide es una "emergencia" terapéutica: requiere atención especializada, temprana, individualizada y multidisciplinaria.

De hecho, el tratamiento temprano es decisivo para el éxito del manejo de este reumatismo. Esta noción de ventana terapéutica está ampliamente respaldada en la literatura.¹⁶⁾ El inicio rápido de un tratamiento eficaz puede facilitar la remisión, la discapacidad funcional limitada y el deterioro estructural. El objetivo del tratamiento es la remisión clínica o al menos baja actividad para cada paciente, para prevenir la progresión estructural y la discapacidad.

El logro de un estado de remisión o un bajo nivel de actividad de la enfermedad conduce a un mejor resultado estructural y funcional a medio y largo plazo y podría para reducir el aumento de la mortalidad, particularmente en relación con las enfermedades cardiovasculares.¹⁷

La remisión debe ser el principal objetivo terapéutico para todos los pacientes, particularmente para la AR temprana. En casos de AR y / o destrucción articular significativa, la remisión es más difícil de lograr y, en este caso, el bajo nivel de actividad representa una alternativa aceptable.¹⁰

El seguimiento de la enfermedad debe ser frecuente (1 a 3 meses) siempre que la enfermedad sea prolongada. activa. Si no hay mejoría en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento o si no se ha alcanzado el objetivo terapéutico a los 6 meses, se debe ajustar el tratamiento. Vigilancia cercana y adaptaciones terapéuticas frecuentes (1 a 3 meses) son necesarios siempre que no se logre el objetivo: es el "control estricto" o el control estricto de la enfermedad con una estrategia terapéutica dinámica y un objetivo claramente definido.¹⁸

Esta estrategia proporciona un mejor control de la AR, una menor dependencia de la cirugía y una menor mortalidad y eventos cardiovasculares como el infarto de miocardio,¹⁹ a los 3 meses (por ejemplo, una mejora de al menos 1,2 puntos en el DAS28 o la transición de actividad alta a actividad moderada), y si la meta (remisión o debilidad) no se alcanza. A los 6 meses, es necesario revisar la estrategia terapéutica y, en general, modificar o cambiar el tratamiento del paciente.

Se recomienda un informe de la repercusión funcional (HAQ) cada año: permite no solo evaluar la situación actual, sino también predictiva de la evolución futura (clínica, estructural, ocupacional, mortalidad).¹² A nivel morfológico, comprobaremos la ausencia de progresión estructural mediante rayos X de las manos y los pies cada 6-12 meses en el primer año y luego cada año durante 3-5 años, luego más rápidamente y en caso de cambio terapéutico.

El MTX es el DMARD de primera línea para pacientes con AR activa; la dosis óptima debe alcanzarse en un máximo de 4 a 8 semanas. El MTX es el régimen de primera línea recomendado en la AR debido a su eficacia, tolerancia relativa y costo moderado.²⁰⁾

Se recomienda iniciar MTX a 10-15 mg / semana por vía oral, con un aumento rápido de la dosis (por ejemplo, aumentar las dosis en 5 mg cada 1-4 semanas) a una dosis optimizada de más de 0,3 mg / kg / semana es entre 15 y 25 mg por semana más a menudo, dependiendo de la eficacia y la tolerancia teniendo en cuenta las características del paciente. En caso de respuesta insuficiente o intolerancia, el paso a la vía subcutánea se puede enviar.

Finalmente, se recomienda una suplementación de al menos 5 mg / semana de ácido fólico a una distancia de la ingesta de MTX.²¹⁾ Por lo tanto, MTX es el tratamiento de primera línea para la AR activa.

CONCLUSIONES

Ciertas situaciones en la AR son aún problemáticas y justifican la necesidad de nuevas terapias. Algunos ya están en desarrollo, por lo tanto, estos planteamientos y recomendaciones son solo un reflejo del conocimiento científico actual y deberán actualizarse periódicamente.