Síndrome de Sjögren primario

 Se diagnostica por sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor. El 30%-40% sufre complicaciones sistémicas.Autor/a: Mariette X, Criswell L N Engl JMed 2018;378:9031-39

Resumen El síndrome de Sjögren es más frecuente entre las mujeres, con mayor incidencia alrededor de los 50 años. Se diagnostica por una triada clásica de síntomas: sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor. El 30%-40% sufre complicaciones sistémicas.   El riesgo de linfoma de células  B es 15 a 20 veces mayor en estos pacientes que en la población general.   El tratamiento es con agonistas de los muscarínicos (hidrocloruro de pilocarpina e hidrocloruro de cevimelina. El principal efecto adverso de estos fármacos es la sudoración, que se puede mejorar comenzando con dosis pequeñas y aumentándolas paulatinamente. La hidroxicloroquina se emplea para la artralgia y la púrpura.   Las manifestaciones orgánicas graves se tratan con inmunosupresores (prednisona, metotrexato, micofenolato de sodio, azatioprina y ciclofosfamida.

 

Caso clínico

Una mujer de 52 años consulta por sequedad extrema de la boca desde hace 2 años. Tiene dificultad para la deglución de alimentos secos y debe tomar agua durante la noche. Refiere también episodios de fatiga y dolores en las manos y los codos, especialmente durante la mañana.

Diez años atrás sufría de molestias y sequedad en los ojos por las que debió abandonar los lentes de contacto. Durante los dos últimos años tuvo varios episodios de tumefacción parotídea.

Al examen físico se constata sequedad de la boca, púrpura palpable en las piernas, tumefacción de tres articulaciones y de las parótidas.

Los exámenes complementarios muestran linfocitopenia, creatininemia de 1,6 mg/dl (0.7 mg/dl un año atrás), gammapatía policlonal, factor reumatoide positivo, anticuerpos antinucleares, entre ellos anticuerpos contra el antígeno A, relacionado con el síndrome de Sjögren (anticuerpos SSA) y valores bajos de C4 sin crioglobulinemia.

El problema clínico

El síndrome de Sjögren se diagnostica por los síntomas clásicos de sequedad de la boca y los ojos, cansancio y dolor

El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica frecuente, que predomina en el sexo femenino, siendo su mayor incidencia aproximadamente a los 50 años. El signo patognomónico es la exocrinopatía, que produce los síntomas observados en el caso presentado y que se encuentran en más del 80% de los pacientes. Afecta la calidad de vida por el cansancio discapacitante con reducción de la productividad laboral.

El síndrome de Sjögren puede aparecer solo o  asociado con otras enfermedades autoinmunes específicas de ciertos órganos, como tiroiditis, cirrosis biliar primaria o colangitis. En estos casos se lo denomina síndrome de Sjögren primario.

Recibe el nombre de secundario cuando se asocia con otras enfermedades sistémicas autoinmunes, como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia y dermatomiositis.

La prevalencia estimada es de 0,3 - 1 por 1000 personas. La mayor dificultad diagnóstica es que los síntomas del síndrome de Sjögren son muy frecuentes en la población general y se pueden asociar con la fibromialgia, que es mucho más frecuente, mientras que el síndrome de Sjögren es relativamente raro y se confirma con las alteraciones de laboratorio mencionadas (Cuadro).

Cuadro. Criterios de clasificación ACR-EULAR 2017 para diagnóstico de síndrome de Sjögren primario.

Puntaje Focus = 1	El puntaje está determinado por el número de infiltrados de células mononucleares (= 50 x 4 mm2) en biopsia de glándula salival
Presencia de anticuerpos anti-SSA	Se determina en suero y solo se consideran los anticuerpos anti-Ro60
Puntaje = 5 de tinción ocular SICCA	Determinado por un oftalmólogo con el empleo de teñido de fluoresceína y verde de lisamina. Puntaje de 0 a 12, los valores más altos indican mayor gravedad
Prueba de Schirmer  = 5mm x 5 minutos	Mide la producción de líquido lagrimal con un papel filtro insertado en la conjuntiva
Flujo salival total no estimulado de = 0,1ml x minuto	Evalúa la velocidad del flujo salival, recogiendo la saliva en un tubo durante 5 minutos, después de que el paciente haya deglutido.

Se considera que el paciente con puntaje de 4 o más sufre síndrome de Sjögren primario

Complicaciones sistémicas

Las manifestaciones sistémicas se observan en aproximadamente el 30 - 40% de los pacientes con síndrome de Sjögren primario. La infiltración linfocitaria en el epitelio de otros órganos puede producir nefritis intersticial, colangitis biliar autoinmune primaria y bronquiolitis obstructiva.

También se pueden observar manifestaciones extraepiteliales, como púrpura palpable, crioglobulinemia asociada con glomerulonefrits, neumonitis intersticial y neuropatía periférica.

Fisiopatología

Se caracteriza por la activación de las células epiteliales mucosas, probablemente por estimulación viral o por producción anómala de elementos virales endógenos. Este proceso activa los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, con secreción de autoanticuerpos. Estos constituyen complejos inmunes que mantienen y amplifican la producción de interferón alfa, generando un ciclo de activación inmune que daña los tejidos.

El aumento de la expresión de genes relacionados con el interferón se puede detectar en las glándulas salivales y en la sangre en más de la mitad de los pacientes. Estudios de asociación del genoma completo indicaron la asociación entre el síndrome y genes vinculados a las vías del interferón.

La presencia de células germinales ectópicas en las glándulas salivales activa a las células B, característica del síndrome de Sjögren primario. El factor activador de las células B, de la familia del factor de necrosis tumoral (BAFF, por las siglas del inglés), está aumentado en el síndrome de Sjögren primario, tanto en el suero como en las glándulas salivales. Es una citocina que favorece la maduración, proliferación y supervivencia de las células B

El BAFF, inducido por el interferón I y II, proporciona el vínculo entre la inmunidad innata y la autoinmunidad en la patogénesis de la enfermedad.

Estrategias y evidencias

> Diagnóstico y evaluación

El síndrome de Sjögren se diagnostica por los síntomas clásicos de sequedad de la boca y los ojos, cansancio y dolor. Sin embargo, las complicaciones sistémicas son las que suelen aportar la pista diagnóstica y en estos casos se debe interrogar a los pacientes sobre las manifestaciones de la enfermedad y la presencia de otras afecciones autoinmunes en los familiares.

> Exámenes complementarios

Los anticuerpos anti-SSA (frecuentemente asociados con anticuerpos contra el síndrome de Sjögren (anticuerpos anti SSB), se encuentran presentes en los dos tercios de los pacientes y se los debe pesquisar. También se halla el factor reumatoide en aproximadamente la mitad de los pacientes, mientras que los anticuerpos contra el ADN de cadena doble (importantes en el diagnóstico del LES) están ausentes.

Se recomienda la biopsia de las glándulas salivales menores para establecer el diagnóstico de síndrome de Sjögren primario, en ausencia de anticuerpos anti-SSA. Este procedimiento lo efectúa habitualmente un especialista en medicina oral.

Las mediciones de sequedad oral y ocular también son útiles. La prueba de Schirmer de sequedad ocular y la determinación de la velocidad del flujo salival no estimulado puede ser efectuada por cualquier médico con suficiente entrenamiento. La ecografía de las glándulas parótidas y submaxilares muestra múltiples zonas hipoecoicas o anecoicas.

La European League against Rheumatism (EULAR) evaluó dos índices de actividad de la enfermedad en el síndrome de Sjögren primario: el ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index), es la media de tres escalas analógicas visuales que evalúan la sequedad de la boca y de los ojos, el cansancio y el dolor en un cuestionario administrado al paciente.

El índice ESSDA (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index), evalúa las complicaciones sistémicas de la enfermedad en 12 dominios y solo se lo utiliza en estudios clínicos.

Riesgo de linfoma

En relación con el resto de la población, estos pacientes tienen entre 15 y 20 veces mayor riesgo de linfoma-B no Hodgkin, debido a la activación crónica de las células-B. Estos linfomas suelen aparecer en los órganos donde el síndrome de Sjögren está activo, como las glándulas salivales. Los factores de riesgo de linfoma en el paciente con síndrome de Sjögrens primario son:

• Tumefacción recurrente de las glándulas parótidas.
• Esplenomegalia, linfoadenopatía o ambas
• Púrpura.
• Puntaje > 5 en la escala ESSDAI. (indica actividad alta)
• Factor reumatoide.
• Crioglobulinemia.
• Valores bajos de C4.
• Linfocitopenia de células CD4 T.
• Presencia de centros germinales ectópicos.
• Puntaje de foco > 3. (El puntaje de foco es la cantidad infiltrados de células  mononucleares que contienen por lo menos 50 células inflamatorias por 4 mm2 de glándula salival labial obtenida por biopsia. El puntaje de 1 o más indica síndrome de Sjogren primario)
• Mutaciones germinales en TNFAIP3.

En los pacientes con síndrome de Sjögren primario se recomienda el conteo de linfocitos, la electroforesis proteica, las proteínas C3 y C4 y la crioglobulina cada uno a dos años.

Tratamiento

La revisión sistemática de estudios clínicos aleatorizados mostró las ventajas de los agonistas muscarínicos (hidrocloruro de pilocarpina e hidrocloruro de cevimelina) en dosis de 5 mg cada 6 horas para el tratamiento de la sequedad oral y en menor grado la ocular. Conviene iniciar el tratamiento en forma escalonada para evitar el efecto colateral de sudoración.

Para la sequedad de los ojos se recomiendan gotas tópicas con ciclosporina, que mostraron mejores resultados que el placebo.

No se recomiendan los glucocorticoides oculares, ya que no son muy eficaces y se asocian con efectos adversos.

El examen dental periódico y la higiene oral son esenciales para evitar la formación de caries y la enfermedad periodontal asociada con la xerostomía.

Para el tratamiento del dolor se recomienda paracetamol como primera línea. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden ser apropiados para el dolor articular y la pregabalina, la gabapentina o la duloxetina para el dolor neuropático.

No existe tratamiento eficaz para el cansancio

Hasta la fecha, ningún fármaco inmunomodulador ha sido eficaz en el síndrome de Sjögren primario. Las manifestaciones orgánicas graves se tratan según las recomendaciones para el LES sistémico u otras enfermedades del tejido conectivo. Se suelen emplear la hidroxicloroquina, la prednisona, el metotrexato, el micofenolato de sodio, la azatioprina y la ciclosporina.

De todas estas, solo se analizó la hidroxicloroquina en relación con el placebo, en un estudio aleatorizado con pacientes con síndrome de Sjögren primario. No se halló diferencia significativa entre los grupos en el criterio de valoración principal de mejoría del 30% o más en por lo menos dos de tres de los parámetros referidos por loa pacientes (sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor), con tasas del 17,9%y 17,2%, respectivamente. No obstante, se sigue empleando la hidroxicloroquina en pacientes con síndrome de Sjögren primario, especialmente en aquellos con púrpura y síntomas articulares.

Cuatro estudios aleatorizados, controlados, evaluaron la eficacia del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab con resultados contradictorios. Los dos estudios más pequeños no mostraron mejoría alguna, los dos más grandes indicaron mejoría significativa. Otro estudio de datos derivados de un registro francés indicó que rituximab puede ser útil para el tratamiento de algunas manifestaciones sistémicas.

Zonas de incertidumbre

Estudios fisiopatológicos recientes mostraron varias similitudes entre el síndrome de Sjögren primario y el LES, que sugieren que el síndrome de Sjögren quizás represente una forma de lupus que afecta las mucosas. El interferón tipo 1, las células B, los plasmablastos y las células plasmáticas participan en la patogénesis de ambas enfermedades. La importancia de los fármacos dirigidos a estas células (bortezomib, atacicept, daratumumab y otros anticuerpos anti-CD38) justifica nuevas investigaciones.

También son prometedores otros tipos de tratamientos dirigidos a las células B, entre ellos los dirigidos a moléculas como CD40 y el ligando coestimulador de linfocitos T inducibles, junto con agentes dirigidos a CD20 y BAFF, que podrían modular la hiperactivación de las células B observada en el síndrome de Sjögren primario.

La heterogeneidad de la enfermedad, junto con los diferentes resultados de los ensayos terapéuticos, sugiere que será necesario un enfoque terapéutico más personalizado a fin de lograr mejores resultados a largo plazo en pacientes con síndrome de Sjögren primario.

La paciente presentada en este artículo es un caso clásico de síndrome de Sjögren primario, con sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor, junto con la presencia de anticuerpos anti-SSA. Se debe tratar a esta paciente con pilocarpina, con aumento gradual de la dosis a 5 mg tres o cuatro veces por día, según los efectos colaterales, y lubricantes oculares en gel para los síntomas de sequedad.

Algunas de las características de la paciente son pronósticas de riesgo aumentado de padecer linfoma, entre ellas la gran actividad de la enfermedad, la positividad del factor reumatoide, el bajo nivel de C4, la tumefacción parotídea recurrente y la púrpura.

Esta paciente necesitará un seguimiento estrecho debido a la presencia de púrpura y disfunción renal, que son parte de las complicaciones sistémicas del síndrome de Sjögren primario. La nefritis intersticial asociada con esta enfermedad es especialmente preocupante. Requiere más evaluación, incluyendo una biopsia renal. De haber nefritis intersticial, se deberá iniciar tratamiento con glucocorticoides. Un inmunosupresor también podría ser útil en pacientes con enfermedad insuficientemente controlada o para facilitar la disminución de la dosis de prednisona.

Si se considera el empleo de inmunoterapia, los autores de este artículo elegirían rituximab basados sobre la evidencia de la activación de las células B y la predominancia de estas células en el infiltrado linfoide.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Vasculitis en pediatría

 Autor/a: Dres. Kim S, Dedeoglu F Curr Opin Pediatr 17:695—702

Introducción

Las vasculitis son un grupo heterogéneo de trastornos que tienen en común la inflamación de vasos sanguíneos que puede afectar prácticamente cualquier órgano del cuerpo. La causa puede ser primaria o secundaria.

La poliarteritis nodosa clásica (PAN), fue descrita por primera vez en de la literatura médica en el año 1866. La etiología y la patogénesis de las vasculitis, en la mayoría de los casos, son inciertas, y las investigaciones en pediatría aún son escasas. Existen varias clasificaciones aunque estas no son útiles como método de diagnóstico clínico.

El propósito de esta revisión es presentar una breve reseña de las vasculitis primarias que más frecuentemente afectan a los niños, exceptuando la Enfermedad de Kawasaki.

Púrpura de Schönlein-Henoch

La púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) es la vasculitis más común de la infancia. Con una incidencia global de 20,4 por 100 000 niños en el Reino Unido en el año 2002. La PSH es una vasculitis de pequeños vasos, mediada por complejos de inmunoglobulina-A. Se caracteriza por ser no trombocitopénica, puede estar acompañada de dolor abdominal y artralgias. El pronóstico está en relación directa con el compromiso renal.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes según una revisión sobre 261 pacientes con PSH informaron una relación hombre-mujer de 1,1, promedio de edad de 6,9 años, compromiso articular en el 42,9% de los pacientes, afectación gastrointestinal en el 58%, y hemorragia gastrointestinal en el 17,6%. La afectación del sistema nervioso central (SNC) es infrecuente. En esta cohorte la presencia de hematuria y proteinuria se observó en el 15% y el 5,3% respectivamente. Los pacientes con afectación renal tendían a ser de mayor edad (promedio 8,6), y el 98% de los pacientes que experimentaron nefritis lo hicieron dentro de las 4 semanas de la aparición de la enfermedad. No se determinó correlación entre el sexo, la artritis, o dolor abdominal y el desarrollo de nefritis.

Otra revisión sobre 1133 niños encontró proteinuria y hematuria en el 34,2% de los pacientes. Ninguno de los que tuvo orina normal al inicio presentó alteraciones posteriores. Otra serie de 1555 niños mostró que 7 de ellos desarrollaron hipertensión arterial como secuela de PSH. Además, los cambios morfológicos en la biopsia renal no guardaron relación con las manifestaciones clínicas iniciales. Por tales motivos, se sugiere la realización de biopsia renal en todo paciente que persiste con proteinuria. 
 
Etiología y patogenia

La etiología y la patogenia no están claras. El inicio de la enfermedad ocurre más comúnmente en los meses de invierno, lo que sugiere la posibilidad de un desencadenante infeccioso de la vasculitis. Por lo que se ha relacionado la etiología de la PSH con infecciones por Streptococcus, Bartonella henselae, parvovirus, y el VIH.

En otras vasculitis como la Granulomatosis de Wegener se ha demostrado el papel patogénico de los anticuerpos anti-citoplasmáticos nucleares (ANCA), sin embargo, no ha sido demostrado en forma objetiva su valor en la PSH. En un estudio sobre 35 pacientes con PSH que estudio la inmunoglobulina A anti-ANCA en fase aguda de la enfermedad encontró positivos el 82,3%, en comparación con el 38% de positivos en otras vasculitis p=0,004. No se demostró correlación entre la gravedad de la enfermedad y la presencia de inmunoglobulina A anti-ANCA. Se sugiere que las inmunoglobulinas anti-ANCA podrían ser un complemento útil en el diagnóstico de PSH, sin embargo, su valor pronóstico y patógeno no ha sido determinado.
 
También se ha informado alteraciones genéticas en los alelos que codifican para el factor de complemento 4 (C4), en comparación con grupos controles. En otro estudio retrospectivo sobre 414 pacientes con PSH se encontraron 10 pacientes con hipocomplementemia cuya enfermedad resolvió en la quinta semana. Estos informes sugieren que defectos sutiles del complemento podrían jugar un posible rol en el desarrollo de la PSH.

Tratamiento

En algunos aspectos el tratamiento de la PSH continua siendo controvertido. Sin embargo, todos los trabajos concluyen en la utilidad del uso de corticoides en pacientes con nefritis por PSH. Uno de los estudios controlados aleatorizados doble ciego más importante demostró que el uso de prednisona inicial no reduce la posibilidad de desarrollar nefritis, ni modifica el pronóstico de la enfermedad. En otro estudio, quedó demostrada la utilidad de la ciclofosfamida para el tratamiento de la nefritis por PSH resistente al tratamiento con corticoides.

Poliarteritis nodosa

La poliarteritis nodosa (PAN) es una vasculitis necrotizante que afecta principalmente pequeñas y medianas arterias. Los criterios sugeridos para su clasificación en adultos no han sido validados para niños, y su empleo no presenta utilidad clínica. Se ha sugerido una clasificación pediátrica pero también requiere de su correspondiente validación.

Un estudio multicéntrico en 110 niños con PAN mostró una media de edad de 9 años (rango 1-16 años), sin diferencias entre género. En este estudio, 86,4% de los pacientes presentaban síntomas sistémicos, 85,7% manifestaciones músculo-esqueléticos, 74,5% lesiones en piel, 50,9% fiebre, 17,3% síntomas gastrointestinales, 11,8% síntomas renales, un 14,5% con síntomas en sistema nervioso, y 14,5% con hipertensión arterial. Durante una mediana de tiempo de seguimiento de 48 meses, la remisión fue del 62,9% de los pacientes y la enfermedad persistió en el 23,6%, con 1 óbito y 2 casos de enfermedad renal terminal.

La etiología no es clara, sin embargo, se la ha asociado a infecciones virales (hepatitis, parvovirus), y bacterianas (streptococco). También se la asoció con la vacunación por hepatitis, aunque estudios posteriores descartaron esta posibilidad.

La base del tratamiento de la PAN son los corticoides y la medicación inmunosupresora. Estudios mas recientes reportaron buenos resultados con el uso de infliximab.

Vasculitis del sistema nervioso central

La vasculitis primaria del sistema nervioso central es una enfermedad poco frecuente en adultos y niños. Los criterios diagnósticos en adultos son, déficit neurológico adquirido, sin explicación posible luego de una evaluación exhaustiva, y la presencia de características angiográficas o histopatológicas de vasculitis en el SNC, y sin evidencias de vasculitis sistémica u otra condición secundaria de vasculitis.

Existe escasa información sobre esta patología en la infancia, fundamentalmente informe de casos aislados. La vasculitis del sistema nervios central afecta a los vasos sanguíneos pequeños de la corteza cerebral y leptomeninges, su distribución y extensión se correlaciona con las manifestaciones neurológicas (cefalea aguda, ataxia). No existen pruebas de laboratorio características, aunque puede observarse un ligero aumento en los marcadores inflamatorios.

La afectación de los vasos pequeños a menudo pueden pasar desapercibidas en las angiografías convencionales y la biopsia cerebral sigue siendo una alternativa posible.

No existen estudios controlados que determinen el tratamiento más apropiado, no obstante el tratamiento con esteroides y los agentes inmunosupresores son los mas utilizados.

Arteritis de Takayasu

La arteritis de Takayasu es una vasculitis de causa desconocida que afecta principalmente la arteria aorta y sus ramas. Se presenta con mayor frecuencia en Japón, China, y México, más comúnmente en mujeres de edad fértil. En un estudio sobre 104 pacientes con arteritis de Takayasu el 14,6% eran menores de 16 años de edad, hecho que alerta en tener en cuenta esta enfermedad en pacientes pediátricos. Recientemente se reportaron casos de niños con uveítis asociada a arteritis de Takayasu.

El tratamiento de la arteritis de Takayasu incluye el uso de esteroides, incluso ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y agentes anti factor de necrosis tumoral.

 
Granulomatosis de Wegener

Constituye una vasculitis sistémica poco frecuente con inflamación granulomatosa necrosante de pequeñas y medianas arterias, que afectan los aparatos respiratorio y renal. Aproximadamente el 15% de los pacientes con esta patología se diagnostican antes de los 19 años. Sus manifestaciones clínicas son similares a las que ocurren en adultos, entre el 74% y el 87% tienen compromiso pulmonar y entre el 53% y el 100% tienen compromiso renal. La afectación ocular se observa en el 50%, y la manifestación de vías aéreas superiores en el 90% de los casos.

La presencia de anticuerpos tipo ANCA son primordiales en su patogenia, estando presentes la mayoría de las veces. La base del tratamiento lo constituyen los esteroides y la ciclofosfamida, se estudian otros inmunosupresores buscando la menor toxicidad posible. Se han reportado tratamientos exitosos con aziatioprima para inducir remisión de la actividad de la enfermedad en pacientes que no respondieron al tratamiento con esteroides y ciclofosfamida.

Conclusión

Las vasculitis son enfermedades raras con una morbilidad y mortalidad potencialmente significativa. Con el desarrollo de nuevas modalidades de diagnóstico y distintas posibilidades terapéuticas se han producido algunas mejoras en la evolución y pronóstico de estos pacientes.

Sin embargo, seguimos teniendo una comprensión limitada de de la patogenia de estas enfermedades y la falta inequívoca criterios diagnósticos.

Comentario

Sin dudas que si durante el accionar médico no se tienen en cuenta determinadas patologías, estas no pueden ser diagnosticadas. Dentro de las vasculitis en pediatría es común pensar en la púrpura de Schönlei Henoch o enfermedad de Kawasaki, sin embargo el espectro es más variado y existen otras formas que según las manifestaciones clínicas deben ser tenidas en cuenta o al menos pensadas al momento de valorar diagnósticos diferenciales.

Esta revisión no pretende hacer un detalle pormenorizado de los últimos tratamientos disponibles, sino más bien una alerta al pediatra para tener en cuenta la posibilidad de una interconsulta precoz o el pedido de exámenes complementarios.

Al tratarse de enfermedades poco frecuentes no existe otra posibilidad que realizar estudios de tipo colaborativos, realizados en forma multicéntrica a fin de reclutar muestras que permitan obtener datos representativos de la enfermedad y poder tomar decisiones apropiadas para su manejo.

Vasculitis primaria del sistema nervioso central en el adulto

Autor/a: Dres. Salvarani C, Brown Jr RD, Hunder GG. Lancet 2012; 380: 767–77.

 Introducción

La vasculitis primaria del sistema nervioso central (VPSNC), es una vasculitis infrecuente y poco conocida que afecta el cerebro y la médula espinal. Desde su identificación en 1950 se la menciona como angeítis granulomatosa del SNC, pero también recibió otras denominaciones.

La evolución de los primeros casos fue generalmente mortal y el diagnóstico se realizó durante la autopsia. Posteriormente, la evolución fue más favorable y la biopsia y la arteriografía contribuyeron al diagnóstico. El diagnóstico diferencial es importante para realizar el tratamiento adecuado.

Diagnóstico

El diagnóstico depende de que se reúnan los siguientes criterios:

• antecedentes o hallazgos clínicos de deficiencia neurológica adquirida de origen desconocido;

• arteriografía cerebral con las características clásicas de vasculitis, o biopsia del SNC que muestre vasculitis;

• ausencia de vasculitis sistémica o cualquier otro trastorno que pudiera causar las alteraciones arteriográficas.

Sin embargo, existen limitaciones para el empleo de la arteriografía como método de elección para el diagnóstico. Su sensibilidad oscila entre el 40% y el 90% y su especificidad es sólo del 30%.

Para prevenir errores, el diagnóstico se debe confirmar mediante la biopsia y en ausencia de biopsia, por la arteriografía , la alteración de la imagen en la resonancia magnética y el líquido cefalorraquídeo.(LCR)

Las imágenes arteriográficas sugestivas de vasculitis consisten en zonas alternadas de estrechamiento y dilatación de las arterias cerebrales o de oclusiones que afectan a varias arterias intracraneales en ausencia de aterosclerosis de los vasos proximales u otras alteraciones.

La limitación de la arteriografía radica en que las alteraciones vasculares pueden ocurrir en arterias más pequeñas que la capacidad de resolución de la arteriografía.

Por lo tanto, el diagnóstico de referencia es la biopsia de tejido cerebral o de meninges.

Epidemiología

La enfermedad es muy infrecuente y se estima en 2 a 4 casos por millón de años-persona. La edad promedio es de 50 años.

Fisiopatología

La causa de la VPSNC es desconocida y se han propuesto los agentes infecciosos como factores desencadenantes, especialmente el virus de la varicela zoster.

Los estudios sobre la naturaleza del infiltrado inflamatorio son escasos. Las tinciones inmunohistoquímicas de las muestras de biopsia mostraron infiltración predominante de células T CD45R0+ en las paredes y la vecindad de los pequeños vasos. Estos hallazgos sugieren que la enfermedad puede ser el resultado de una respuesta inmunitaria antígeno específica en las paredes de las arterias cerebrales.

Dentro de las moléculas efectoras se consideran las metaloproteinasas (MMPs), particularmente la MMP-9, que contribuyen al daño de las paredes vasculares y podrían constituir blancos terapéuticos.

Se ha observado una relación entre la VPSNC y la angiopatía amiloide cerebral. La reacción inflamatoria ante la presencia de la proteína β amiloide, oscila desde la ausencia o la inflamación mínima, hasta infiltrados perivasculares y vasculitis granulomatosa. Las experiencias en roedores sugieren que los depósitos de amiloide serían un mecanismo desencadenante de la VPSNC.

También se sugirió que la isoforma ε4 de la apolipoproteína E podría participar en la progresión de la inflamación hacia una angiopatía cerebral amiloide.

Histopatología

La VPSNC es una vasculitis que afecta a las arterias leptomenígeas y parenquimatosas de pequeño y mediano tamaño. Los tres principales hallazgos histológicos son:

• vasculitis granulomatosa;

• vasculitis linfocítica;

• vasculitis necrotizante.

La forma granulomatosa es la más frecuente, con inflamación mononuclear vasculocéntrica y granulomas con células multinucleadas. En la mitad de los casos se observan depósitos de β4 amiloide.

Le sigue en frecuencia (28%), la vasculitis linfocítica, con infiltrado de linfocitos y se observa predomiantemente en niños.

La menos frecuente es la vasculitis necrotizante caracterizada por necrosis transmural fibrinoide similar a la observada en la poliarteritis nudosa y se asocia con hemorragia intracraneal.

Estos hallazgos son estables a lo largo del tiempo y sugieren que la enfermedad no pasa por diferentes estadios.

Cuadro clínico

Las manifestaciones clínicas son inespecíficas y el inicio de la enfermedad puede ser agudo, aunque con mayor frecuencia es de progresión lenta e insidioso. La cefalea es el síntoma más común y puede ser generalizada o localizada, varía de intensidad y tiene períodos de remisión espontánea.

El deterioro cognitivo también es insidioso y constituye la segunda manifestación más frecuente. También puede haber ataxia, convulsiones y hemorragia intracerebral.

Subgrupos especiales
Se identificaron subgrupos de la enfermedad que pueden diferir en cuanto al pronóstico y al tratamiento óptimo. La variedad que afecta a la médula espinal es rara y se debe diferenciar de otras afecciones asociadas con mielitis transversa aguda o subaguda.

La arteriografía suele ser negativa porque la enfermedad afecta arterias muy pequeñas no detectadas por esta técnica. Los pacientes suelen manifestar disfunción cognitiva, tienen altas concentraciones de proteína en el LCR, alteraciones meníngeas detectables por resonancia magnética, responden favorablemente al tratamiento y la evolución es buena.

Otra forma de VPSNC se caracteriza por agrandamiento leptomeníngeo en la imagen de resonancia magnética, mientras que las técnicas arteriográficas son negativas. La biopsia muestra inflamación vascular granulomatosa y los pacientes responden con glucocorticoides solos o combinados con inmunosupresores. La evolución es favorable.

Otra forma es aquella donde predomina la angiopatía cerebral amiloide. Se trata de pacientes de mayor edad, que tienen trastornos cognitivos frecuentes y aumento de las lesiones meníngeas en la resonancia magnética. El curso es monofásico y hay buena respuesta con los fármacos inmunosupresores.

La forma más grave, con evolución generalmente mortal, es la VPSNC de progresión rápida. La angiografía muestra lesiones vasculares bilaterales múltiples junto con zonas de infarto cerebral. Se observa hemorragia intracerebral y subaracnoidea. Histológicamente predomina la forma de vasculitis necrotizante y la respuesta terapéutica es mala. La deficiencia neurológica y las alteraciones cognitivas son notables.

Exámenes complementarios y estudios especiales
Los análisis y estudios inmunitarios (anticuerpos) en sangre son normales, pero el examen del LCR es patológico en el 80-90% de los pacientes. Existe aumento de linfocitos y de proteínas y se deben realizar tinciones especiales, cultivos, pruebas moleculares y serológicas y citometría de flujo para excluir infección o tumores.

La arteriografía cerebral respalda el diagnóstico de VPSNC en ausencia de biopsia o si ésta es negativa.

Los signos arteriográficos se caracterizan por segmentos vasculares normales que alternan con zonas dilatadas y ocluidas. Otros signos son lentitud del pasaje de material de contraste y conexiones anastomóticas. Son frecuentes las alteraciones en las arterias del cuello.

A pesar de sus limitaciones la arteriografía sigue siendo el método diagnóstico de referencia.

La arteriografía por resonancia magnética es menos invasiva que la arteriografía, pero es menos sensible para detectar lesiones asociadas con la circulación posterior y las arterias distales.

La imagen de resonancia magnética normal prácticamente descarta el diagnóstico de VPSNC.

Los signos anormales en la resonancia magnética son inespecíficos y se caracterizan por: infarto cortical y subcortical, aumento parenquimatoso y leptomeníngeo, hemorragia intracraneal, lesiones tipo tumorales. Las lesiones más frecuentes son los infartos, que son múltiples, bilaterales y afectan la corteza y la zona subcortical.

Diagnóstico diferencial
La afección que más simula la VPSNC es el síndrome de vasoconstricción cerebral reversible. Este síndrome se propuso en 2007 para englobar varios trastornos caracterizados más por vasoconstricción que por vasculitis (síndrome de Call-Fleming, angiopatía postparto, vasoespasmo de la migraña, vasculopatía inducida por drogas y angiopatía benigna del SNC).

El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible se inicia con cefalea intensa, con convulsiones o sin ellas y déficit neurológico focal. La arteriografía muestra vasoconstricción de las arterias cerebrales que mejora entre 1 y 3 meses. Afecta principalmente a las mujeres de mediana edad y muchas veces después del parto o ante la exposición de sustancias vasoactivas. La mayor complicación es la hemorragia subaracnoidea.

Las alteraciones vasculares funcionales se evidencian por arteriografía o arteriografía por resonancia magnética. El LCR es normal. Es esencial hacer el diagnóstico diferencial con la VPSNC ya que el tratamiento inmunosupresor (más allá de un ciclo corto con prednisona) carece de utilidad. El siguiente cuadro muestra otras afecciones con las que se debe hacer el diagnóstico diferencial.

 

Causas secundarias de vasculitis del SNC.

Tratamiento

No existen estudios aleatorios sobre la VPSNC, por lo tanto las experiencias se remiten a los realizados sobre otras vasculitis, estudios de cohortes e informes aislados.

Algunos autores manifestaron buenos resultados con la ciclofosfamida y los glucocorticoides. El tratamiento se debe iniciar tan pronto como se logró el diagnóstico de VPSNC.

Se recomienda una dosis inicial de prednisona 1 mg/kg/día, en una o dos administraciones. Si no hay respuesta rápida se agregará la ciclofosfamida. Los pulsos intravenosos de ciclofosfamida 0,75 gm/m2 por mes durante 6 meses, son más seguros que el tratamiento oral.

La ciclofosfamida tiene varios efectos adversos (infección, cáncer e infertilidad).

Para mantener la remisión se aconsejan los inmunosupresores como la azatioprina (1-2 mg/kg/día), el metotrexato (20-25 mg/semana) o el mofetil micofenolato (1-2 g/día). La duración del tratamiento suele ser de 12 a 18 meses.

En los pacientes con cuadros agudos de VPSNC, se administrarán dosis altas de metilprednisolona (1000 mg/día x 3 días), junto con ciclofosfamida. Una alternativa son los bloqueantes del factor de necrosis tumoral.

El infliximab (5m/kg), parece mejorar rápidamente el cuadro neurológico y las alteraciones de los estudios por imágenes.

Todos los pacientes deben recibir tratamiento profiláctico contra la osteoporosis y contra la infección por el Pneumocystes jirovecii (trimetoprima 80 mg/día y sulfametoxazol 400 mg/día).

Los pacientes que mejor responden al tratamiento son aquellos con lesiones en los pequeños vasos, caracterizados por realce prominente de la leptomeninges en la resonancia magnética o por arteriografía cerebral negativa y biopsia positiva.

Los pacientes serán controlados con estudios de resonancia magnética cada  3-4 semanas y posteriormente cada 4 meses durante el primer año.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira