Síndrome de Sjögren primario

 Se diagnostica por sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor. El 30%-40% sufre complicaciones sistémicas.Autor/a: Mariette X, Criswell L N Engl JMed 2018;378:9031-39

Resumen El síndrome de Sjögren es más frecuente entre las mujeres, con mayor incidencia alrededor de los 50 años. Se diagnostica por una triada clásica de síntomas: sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor. El 30%-40% sufre complicaciones sistémicas.   El riesgo de linfoma de células  B es 15 a 20 veces mayor en estos pacientes que en la población general.   El tratamiento es con agonistas de los muscarínicos (hidrocloruro de pilocarpina e hidrocloruro de cevimelina. El principal efecto adverso de estos fármacos es la sudoración, que se puede mejorar comenzando con dosis pequeñas y aumentándolas paulatinamente. La hidroxicloroquina se emplea para la artralgia y la púrpura.   Las manifestaciones orgánicas graves se tratan con inmunosupresores (prednisona, metotrexato, micofenolato de sodio, azatioprina y ciclofosfamida.

 

Caso clínico

Una mujer de 52 años consulta por sequedad extrema de la boca desde hace 2 años. Tiene dificultad para la deglución de alimentos secos y debe tomar agua durante la noche. Refiere también episodios de fatiga y dolores en las manos y los codos, especialmente durante la mañana.

Diez años atrás sufría de molestias y sequedad en los ojos por las que debió abandonar los lentes de contacto. Durante los dos últimos años tuvo varios episodios de tumefacción parotídea.

Al examen físico se constata sequedad de la boca, púrpura palpable en las piernas, tumefacción de tres articulaciones y de las parótidas.

Los exámenes complementarios muestran linfocitopenia, creatininemia de 1,6 mg/dl (0.7 mg/dl un año atrás), gammapatía policlonal, factor reumatoide positivo, anticuerpos antinucleares, entre ellos anticuerpos contra el antígeno A, relacionado con el síndrome de Sjögren (anticuerpos SSA) y valores bajos de C4 sin crioglobulinemia.

El problema clínico

El síndrome de Sjögren se diagnostica por los síntomas clásicos de sequedad de la boca y los ojos, cansancio y dolor

El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica frecuente, que predomina en el sexo femenino, siendo su mayor incidencia aproximadamente a los 50 años. El signo patognomónico es la exocrinopatía, que produce los síntomas observados en el caso presentado y que se encuentran en más del 80% de los pacientes. Afecta la calidad de vida por el cansancio discapacitante con reducción de la productividad laboral.

El síndrome de Sjögren puede aparecer solo o  asociado con otras enfermedades autoinmunes específicas de ciertos órganos, como tiroiditis, cirrosis biliar primaria o colangitis. En estos casos se lo denomina síndrome de Sjögren primario.

Recibe el nombre de secundario cuando se asocia con otras enfermedades sistémicas autoinmunes, como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia y dermatomiositis.

La prevalencia estimada es de 0,3 - 1 por 1000 personas. La mayor dificultad diagnóstica es que los síntomas del síndrome de Sjögren son muy frecuentes en la población general y se pueden asociar con la fibromialgia, que es mucho más frecuente, mientras que el síndrome de Sjögren es relativamente raro y se confirma con las alteraciones de laboratorio mencionadas (Cuadro).

Cuadro. Criterios de clasificación ACR-EULAR 2017 para diagnóstico de síndrome de Sjögren primario.

Puntaje Focus = 1	El puntaje está determinado por el número de infiltrados de células mononucleares (= 50 x 4 mm2) en biopsia de glándula salival
Presencia de anticuerpos anti-SSA	Se determina en suero y solo se consideran los anticuerpos anti-Ro60
Puntaje = 5 de tinción ocular SICCA	Determinado por un oftalmólogo con el empleo de teñido de fluoresceína y verde de lisamina. Puntaje de 0 a 12, los valores más altos indican mayor gravedad
Prueba de Schirmer  = 5mm x 5 minutos	Mide la producción de líquido lagrimal con un papel filtro insertado en la conjuntiva
Flujo salival total no estimulado de = 0,1ml x minuto	Evalúa la velocidad del flujo salival, recogiendo la saliva en un tubo durante 5 minutos, después de que el paciente haya deglutido.

Se considera que el paciente con puntaje de 4 o más sufre síndrome de Sjögren primario

Complicaciones sistémicas

Las manifestaciones sistémicas se observan en aproximadamente el 30 - 40% de los pacientes con síndrome de Sjögren primario. La infiltración linfocitaria en el epitelio de otros órganos puede producir nefritis intersticial, colangitis biliar autoinmune primaria y bronquiolitis obstructiva.

También se pueden observar manifestaciones extraepiteliales, como púrpura palpable, crioglobulinemia asociada con glomerulonefrits, neumonitis intersticial y neuropatía periférica.

Fisiopatología

Se caracteriza por la activación de las células epiteliales mucosas, probablemente por estimulación viral o por producción anómala de elementos virales endógenos. Este proceso activa los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, con secreción de autoanticuerpos. Estos constituyen complejos inmunes que mantienen y amplifican la producción de interferón alfa, generando un ciclo de activación inmune que daña los tejidos.

El aumento de la expresión de genes relacionados con el interferón se puede detectar en las glándulas salivales y en la sangre en más de la mitad de los pacientes. Estudios de asociación del genoma completo indicaron la asociación entre el síndrome y genes vinculados a las vías del interferón.

La presencia de células germinales ectópicas en las glándulas salivales activa a las células B, característica del síndrome de Sjögren primario. El factor activador de las células B, de la familia del factor de necrosis tumoral (BAFF, por las siglas del inglés), está aumentado en el síndrome de Sjögren primario, tanto en el suero como en las glándulas salivales. Es una citocina que favorece la maduración, proliferación y supervivencia de las células B

El BAFF, inducido por el interferón I y II, proporciona el vínculo entre la inmunidad innata y la autoinmunidad en la patogénesis de la enfermedad.

Estrategias y evidencias

> Diagnóstico y evaluación

El síndrome de Sjögren se diagnostica por los síntomas clásicos de sequedad de la boca y los ojos, cansancio y dolor. Sin embargo, las complicaciones sistémicas son las que suelen aportar la pista diagnóstica y en estos casos se debe interrogar a los pacientes sobre las manifestaciones de la enfermedad y la presencia de otras afecciones autoinmunes en los familiares.

> Exámenes complementarios

Los anticuerpos anti-SSA (frecuentemente asociados con anticuerpos contra el síndrome de Sjögren (anticuerpos anti SSB), se encuentran presentes en los dos tercios de los pacientes y se los debe pesquisar. También se halla el factor reumatoide en aproximadamente la mitad de los pacientes, mientras que los anticuerpos contra el ADN de cadena doble (importantes en el diagnóstico del LES) están ausentes.

Se recomienda la biopsia de las glándulas salivales menores para establecer el diagnóstico de síndrome de Sjögren primario, en ausencia de anticuerpos anti-SSA. Este procedimiento lo efectúa habitualmente un especialista en medicina oral.

Las mediciones de sequedad oral y ocular también son útiles. La prueba de Schirmer de sequedad ocular y la determinación de la velocidad del flujo salival no estimulado puede ser efectuada por cualquier médico con suficiente entrenamiento. La ecografía de las glándulas parótidas y submaxilares muestra múltiples zonas hipoecoicas o anecoicas.

La European League against Rheumatism (EULAR) evaluó dos índices de actividad de la enfermedad en el síndrome de Sjögren primario: el ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index), es la media de tres escalas analógicas visuales que evalúan la sequedad de la boca y de los ojos, el cansancio y el dolor en un cuestionario administrado al paciente.

El índice ESSDA (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index), evalúa las complicaciones sistémicas de la enfermedad en 12 dominios y solo se lo utiliza en estudios clínicos.

Riesgo de linfoma

En relación con el resto de la población, estos pacientes tienen entre 15 y 20 veces mayor riesgo de linfoma-B no Hodgkin, debido a la activación crónica de las células-B. Estos linfomas suelen aparecer en los órganos donde el síndrome de Sjögren está activo, como las glándulas salivales. Los factores de riesgo de linfoma en el paciente con síndrome de Sjögrens primario son:

• Tumefacción recurrente de las glándulas parótidas.
• Esplenomegalia, linfoadenopatía o ambas
• Púrpura.
• Puntaje > 5 en la escala ESSDAI. (indica actividad alta)
• Factor reumatoide.
• Crioglobulinemia.
• Valores bajos de C4.
• Linfocitopenia de células CD4 T.
• Presencia de centros germinales ectópicos.
• Puntaje de foco > 3. (El puntaje de foco es la cantidad infiltrados de células  mononucleares que contienen por lo menos 50 células inflamatorias por 4 mm2 de glándula salival labial obtenida por biopsia. El puntaje de 1 o más indica síndrome de Sjogren primario)
• Mutaciones germinales en TNFAIP3.

En los pacientes con síndrome de Sjögren primario se recomienda el conteo de linfocitos, la electroforesis proteica, las proteínas C3 y C4 y la crioglobulina cada uno a dos años.

Tratamiento

La revisión sistemática de estudios clínicos aleatorizados mostró las ventajas de los agonistas muscarínicos (hidrocloruro de pilocarpina e hidrocloruro de cevimelina) en dosis de 5 mg cada 6 horas para el tratamiento de la sequedad oral y en menor grado la ocular. Conviene iniciar el tratamiento en forma escalonada para evitar el efecto colateral de sudoración.

Para la sequedad de los ojos se recomiendan gotas tópicas con ciclosporina, que mostraron mejores resultados que el placebo.

No se recomiendan los glucocorticoides oculares, ya que no son muy eficaces y se asocian con efectos adversos.

El examen dental periódico y la higiene oral son esenciales para evitar la formación de caries y la enfermedad periodontal asociada con la xerostomía.

Para el tratamiento del dolor se recomienda paracetamol como primera línea. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden ser apropiados para el dolor articular y la pregabalina, la gabapentina o la duloxetina para el dolor neuropático.

No existe tratamiento eficaz para el cansancio

Hasta la fecha, ningún fármaco inmunomodulador ha sido eficaz en el síndrome de Sjögren primario. Las manifestaciones orgánicas graves se tratan según las recomendaciones para el LES sistémico u otras enfermedades del tejido conectivo. Se suelen emplear la hidroxicloroquina, la prednisona, el metotrexato, el micofenolato de sodio, la azatioprina y la ciclosporina.

De todas estas, solo se analizó la hidroxicloroquina en relación con el placebo, en un estudio aleatorizado con pacientes con síndrome de Sjögren primario. No se halló diferencia significativa entre los grupos en el criterio de valoración principal de mejoría del 30% o más en por lo menos dos de tres de los parámetros referidos por loa pacientes (sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor), con tasas del 17,9%y 17,2%, respectivamente. No obstante, se sigue empleando la hidroxicloroquina en pacientes con síndrome de Sjögren primario, especialmente en aquellos con púrpura y síntomas articulares.

Cuatro estudios aleatorizados, controlados, evaluaron la eficacia del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab con resultados contradictorios. Los dos estudios más pequeños no mostraron mejoría alguna, los dos más grandes indicaron mejoría significativa. Otro estudio de datos derivados de un registro francés indicó que rituximab puede ser útil para el tratamiento de algunas manifestaciones sistémicas.

Zonas de incertidumbre

Estudios fisiopatológicos recientes mostraron varias similitudes entre el síndrome de Sjögren primario y el LES, que sugieren que el síndrome de Sjögren quizás represente una forma de lupus que afecta las mucosas. El interferón tipo 1, las células B, los plasmablastos y las células plasmáticas participan en la patogénesis de ambas enfermedades. La importancia de los fármacos dirigidos a estas células (bortezomib, atacicept, daratumumab y otros anticuerpos anti-CD38) justifica nuevas investigaciones.

También son prometedores otros tipos de tratamientos dirigidos a las células B, entre ellos los dirigidos a moléculas como CD40 y el ligando coestimulador de linfocitos T inducibles, junto con agentes dirigidos a CD20 y BAFF, que podrían modular la hiperactivación de las células B observada en el síndrome de Sjögren primario.

La heterogeneidad de la enfermedad, junto con los diferentes resultados de los ensayos terapéuticos, sugiere que será necesario un enfoque terapéutico más personalizado a fin de lograr mejores resultados a largo plazo en pacientes con síndrome de Sjögren primario.

La paciente presentada en este artículo es un caso clásico de síndrome de Sjögren primario, con sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor, junto con la presencia de anticuerpos anti-SSA. Se debe tratar a esta paciente con pilocarpina, con aumento gradual de la dosis a 5 mg tres o cuatro veces por día, según los efectos colaterales, y lubricantes oculares en gel para los síntomas de sequedad.

Algunas de las características de la paciente son pronósticas de riesgo aumentado de padecer linfoma, entre ellas la gran actividad de la enfermedad, la positividad del factor reumatoide, el bajo nivel de C4, la tumefacción parotídea recurrente y la púrpura.

Esta paciente necesitará un seguimiento estrecho debido a la presencia de púrpura y disfunción renal, que son parte de las complicaciones sistémicas del síndrome de Sjögren primario. La nefritis intersticial asociada con esta enfermedad es especialmente preocupante. Requiere más evaluación, incluyendo una biopsia renal. De haber nefritis intersticial, se deberá iniciar tratamiento con glucocorticoides. Un inmunosupresor también podría ser útil en pacientes con enfermedad insuficientemente controlada o para facilitar la disminución de la dosis de prednisona.

Si se considera el empleo de inmunoterapia, los autores de este artículo elegirían rituximab basados sobre la evidencia de la activación de las células B y la predominancia de estas células en el infiltrado linfoide.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Vasculitis en pediatría

 Autor/a: Dres. Kim S, Dedeoglu F Curr Opin Pediatr 17:695—702

Introducción

Las vasculitis son un grupo heterogéneo de trastornos que tienen en común la inflamación de vasos sanguíneos que puede afectar prácticamente cualquier órgano del cuerpo. La causa puede ser primaria o secundaria.

La poliarteritis nodosa clásica (PAN), fue descrita por primera vez en de la literatura médica en el año 1866. La etiología y la patogénesis de las vasculitis, en la mayoría de los casos, son inciertas, y las investigaciones en pediatría aún son escasas. Existen varias clasificaciones aunque estas no son útiles como método de diagnóstico clínico.

El propósito de esta revisión es presentar una breve reseña de las vasculitis primarias que más frecuentemente afectan a los niños, exceptuando la Enfermedad de Kawasaki.

Púrpura de Schönlein-Henoch

La púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) es la vasculitis más común de la infancia. Con una incidencia global de 20,4 por 100 000 niños en el Reino Unido en el año 2002. La PSH es una vasculitis de pequeños vasos, mediada por complejos de inmunoglobulina-A. Se caracteriza por ser no trombocitopénica, puede estar acompañada de dolor abdominal y artralgias. El pronóstico está en relación directa con el compromiso renal.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes según una revisión sobre 261 pacientes con PSH informaron una relación hombre-mujer de 1,1, promedio de edad de 6,9 años, compromiso articular en el 42,9% de los pacientes, afectación gastrointestinal en el 58%, y hemorragia gastrointestinal en el 17,6%. La afectación del sistema nervioso central (SNC) es infrecuente. En esta cohorte la presencia de hematuria y proteinuria se observó en el 15% y el 5,3% respectivamente. Los pacientes con afectación renal tendían a ser de mayor edad (promedio 8,6), y el 98% de los pacientes que experimentaron nefritis lo hicieron dentro de las 4 semanas de la aparición de la enfermedad. No se determinó correlación entre el sexo, la artritis, o dolor abdominal y el desarrollo de nefritis.

Otra revisión sobre 1133 niños encontró proteinuria y hematuria en el 34,2% de los pacientes. Ninguno de los que tuvo orina normal al inicio presentó alteraciones posteriores. Otra serie de 1555 niños mostró que 7 de ellos desarrollaron hipertensión arterial como secuela de PSH. Además, los cambios morfológicos en la biopsia renal no guardaron relación con las manifestaciones clínicas iniciales. Por tales motivos, se sugiere la realización de biopsia renal en todo paciente que persiste con proteinuria. 
 
Etiología y patogenia

La etiología y la patogenia no están claras. El inicio de la enfermedad ocurre más comúnmente en los meses de invierno, lo que sugiere la posibilidad de un desencadenante infeccioso de la vasculitis. Por lo que se ha relacionado la etiología de la PSH con infecciones por Streptococcus, Bartonella henselae, parvovirus, y el VIH.

En otras vasculitis como la Granulomatosis de Wegener se ha demostrado el papel patogénico de los anticuerpos anti-citoplasmáticos nucleares (ANCA), sin embargo, no ha sido demostrado en forma objetiva su valor en la PSH. En un estudio sobre 35 pacientes con PSH que estudio la inmunoglobulina A anti-ANCA en fase aguda de la enfermedad encontró positivos el 82,3%, en comparación con el 38% de positivos en otras vasculitis p=0,004. No se demostró correlación entre la gravedad de la enfermedad y la presencia de inmunoglobulina A anti-ANCA. Se sugiere que las inmunoglobulinas anti-ANCA podrían ser un complemento útil en el diagnóstico de PSH, sin embargo, su valor pronóstico y patógeno no ha sido determinado.
 
También se ha informado alteraciones genéticas en los alelos que codifican para el factor de complemento 4 (C4), en comparación con grupos controles. En otro estudio retrospectivo sobre 414 pacientes con PSH se encontraron 10 pacientes con hipocomplementemia cuya enfermedad resolvió en la quinta semana. Estos informes sugieren que defectos sutiles del complemento podrían jugar un posible rol en el desarrollo de la PSH.

Tratamiento

En algunos aspectos el tratamiento de la PSH continua siendo controvertido. Sin embargo, todos los trabajos concluyen en la utilidad del uso de corticoides en pacientes con nefritis por PSH. Uno de los estudios controlados aleatorizados doble ciego más importante demostró que el uso de prednisona inicial no reduce la posibilidad de desarrollar nefritis, ni modifica el pronóstico de la enfermedad. En otro estudio, quedó demostrada la utilidad de la ciclofosfamida para el tratamiento de la nefritis por PSH resistente al tratamiento con corticoides.

Poliarteritis nodosa

La poliarteritis nodosa (PAN) es una vasculitis necrotizante que afecta principalmente pequeñas y medianas arterias. Los criterios sugeridos para su clasificación en adultos no han sido validados para niños, y su empleo no presenta utilidad clínica. Se ha sugerido una clasificación pediátrica pero también requiere de su correspondiente validación.

Un estudio multicéntrico en 110 niños con PAN mostró una media de edad de 9 años (rango 1-16 años), sin diferencias entre género. En este estudio, 86,4% de los pacientes presentaban síntomas sistémicos, 85,7% manifestaciones músculo-esqueléticos, 74,5% lesiones en piel, 50,9% fiebre, 17,3% síntomas gastrointestinales, 11,8% síntomas renales, un 14,5% con síntomas en sistema nervioso, y 14,5% con hipertensión arterial. Durante una mediana de tiempo de seguimiento de 48 meses, la remisión fue del 62,9% de los pacientes y la enfermedad persistió en el 23,6%, con 1 óbito y 2 casos de enfermedad renal terminal.

La etiología no es clara, sin embargo, se la ha asociado a infecciones virales (hepatitis, parvovirus), y bacterianas (streptococco). También se la asoció con la vacunación por hepatitis, aunque estudios posteriores descartaron esta posibilidad.

La base del tratamiento de la PAN son los corticoides y la medicación inmunosupresora. Estudios mas recientes reportaron buenos resultados con el uso de infliximab.

Vasculitis del sistema nervioso central

La vasculitis primaria del sistema nervioso central es una enfermedad poco frecuente en adultos y niños. Los criterios diagnósticos en adultos son, déficit neurológico adquirido, sin explicación posible luego de una evaluación exhaustiva, y la presencia de características angiográficas o histopatológicas de vasculitis en el SNC, y sin evidencias de vasculitis sistémica u otra condición secundaria de vasculitis.

Existe escasa información sobre esta patología en la infancia, fundamentalmente informe de casos aislados. La vasculitis del sistema nervios central afecta a los vasos sanguíneos pequeños de la corteza cerebral y leptomeninges, su distribución y extensión se correlaciona con las manifestaciones neurológicas (cefalea aguda, ataxia). No existen pruebas de laboratorio características, aunque puede observarse un ligero aumento en los marcadores inflamatorios.

La afectación de los vasos pequeños a menudo pueden pasar desapercibidas en las angiografías convencionales y la biopsia cerebral sigue siendo una alternativa posible.

No existen estudios controlados que determinen el tratamiento más apropiado, no obstante el tratamiento con esteroides y los agentes inmunosupresores son los mas utilizados.

Arteritis de Takayasu

La arteritis de Takayasu es una vasculitis de causa desconocida que afecta principalmente la arteria aorta y sus ramas. Se presenta con mayor frecuencia en Japón, China, y México, más comúnmente en mujeres de edad fértil. En un estudio sobre 104 pacientes con arteritis de Takayasu el 14,6% eran menores de 16 años de edad, hecho que alerta en tener en cuenta esta enfermedad en pacientes pediátricos. Recientemente se reportaron casos de niños con uveítis asociada a arteritis de Takayasu.

El tratamiento de la arteritis de Takayasu incluye el uso de esteroides, incluso ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y agentes anti factor de necrosis tumoral.

 
Granulomatosis de Wegener

Constituye una vasculitis sistémica poco frecuente con inflamación granulomatosa necrosante de pequeñas y medianas arterias, que afectan los aparatos respiratorio y renal. Aproximadamente el 15% de los pacientes con esta patología se diagnostican antes de los 19 años. Sus manifestaciones clínicas son similares a las que ocurren en adultos, entre el 74% y el 87% tienen compromiso pulmonar y entre el 53% y el 100% tienen compromiso renal. La afectación ocular se observa en el 50%, y la manifestación de vías aéreas superiores en el 90% de los casos.

La presencia de anticuerpos tipo ANCA son primordiales en su patogenia, estando presentes la mayoría de las veces. La base del tratamiento lo constituyen los esteroides y la ciclofosfamida, se estudian otros inmunosupresores buscando la menor toxicidad posible. Se han reportado tratamientos exitosos con aziatioprima para inducir remisión de la actividad de la enfermedad en pacientes que no respondieron al tratamiento con esteroides y ciclofosfamida.

Conclusión

Las vasculitis son enfermedades raras con una morbilidad y mortalidad potencialmente significativa. Con el desarrollo de nuevas modalidades de diagnóstico y distintas posibilidades terapéuticas se han producido algunas mejoras en la evolución y pronóstico de estos pacientes.

Sin embargo, seguimos teniendo una comprensión limitada de de la patogenia de estas enfermedades y la falta inequívoca criterios diagnósticos.

Comentario

Sin dudas que si durante el accionar médico no se tienen en cuenta determinadas patologías, estas no pueden ser diagnosticadas. Dentro de las vasculitis en pediatría es común pensar en la púrpura de Schönlei Henoch o enfermedad de Kawasaki, sin embargo el espectro es más variado y existen otras formas que según las manifestaciones clínicas deben ser tenidas en cuenta o al menos pensadas al momento de valorar diagnósticos diferenciales.

Esta revisión no pretende hacer un detalle pormenorizado de los últimos tratamientos disponibles, sino más bien una alerta al pediatra para tener en cuenta la posibilidad de una interconsulta precoz o el pedido de exámenes complementarios.

Al tratarse de enfermedades poco frecuentes no existe otra posibilidad que realizar estudios de tipo colaborativos, realizados en forma multicéntrica a fin de reclutar muestras que permitan obtener datos representativos de la enfermedad y poder tomar decisiones apropiadas para su manejo.

Vasculitis primaria del sistema nervioso central en el adulto

Autor/a: Dres. Salvarani C, Brown Jr RD, Hunder GG. Lancet 2012; 380: 767–77.

 Introducción

La vasculitis primaria del sistema nervioso central (VPSNC), es una vasculitis infrecuente y poco conocida que afecta el cerebro y la médula espinal. Desde su identificación en 1950 se la menciona como angeítis granulomatosa del SNC, pero también recibió otras denominaciones.

La evolución de los primeros casos fue generalmente mortal y el diagnóstico se realizó durante la autopsia. Posteriormente, la evolución fue más favorable y la biopsia y la arteriografía contribuyeron al diagnóstico. El diagnóstico diferencial es importante para realizar el tratamiento adecuado.

Diagnóstico

El diagnóstico depende de que se reúnan los siguientes criterios:

• antecedentes o hallazgos clínicos de deficiencia neurológica adquirida de origen desconocido;

• arteriografía cerebral con las características clásicas de vasculitis, o biopsia del SNC que muestre vasculitis;

• ausencia de vasculitis sistémica o cualquier otro trastorno que pudiera causar las alteraciones arteriográficas.

Sin embargo, existen limitaciones para el empleo de la arteriografía como método de elección para el diagnóstico. Su sensibilidad oscila entre el 40% y el 90% y su especificidad es sólo del 30%.

Para prevenir errores, el diagnóstico se debe confirmar mediante la biopsia y en ausencia de biopsia, por la arteriografía , la alteración de la imagen en la resonancia magnética y el líquido cefalorraquídeo.(LCR)

Las imágenes arteriográficas sugestivas de vasculitis consisten en zonas alternadas de estrechamiento y dilatación de las arterias cerebrales o de oclusiones que afectan a varias arterias intracraneales en ausencia de aterosclerosis de los vasos proximales u otras alteraciones.

La limitación de la arteriografía radica en que las alteraciones vasculares pueden ocurrir en arterias más pequeñas que la capacidad de resolución de la arteriografía.

Por lo tanto, el diagnóstico de referencia es la biopsia de tejido cerebral o de meninges.

Epidemiología

La enfermedad es muy infrecuente y se estima en 2 a 4 casos por millón de años-persona. La edad promedio es de 50 años.

Fisiopatología

La causa de la VPSNC es desconocida y se han propuesto los agentes infecciosos como factores desencadenantes, especialmente el virus de la varicela zoster.

Los estudios sobre la naturaleza del infiltrado inflamatorio son escasos. Las tinciones inmunohistoquímicas de las muestras de biopsia mostraron infiltración predominante de células T CD45R0+ en las paredes y la vecindad de los pequeños vasos. Estos hallazgos sugieren que la enfermedad puede ser el resultado de una respuesta inmunitaria antígeno específica en las paredes de las arterias cerebrales.

Dentro de las moléculas efectoras se consideran las metaloproteinasas (MMPs), particularmente la MMP-9, que contribuyen al daño de las paredes vasculares y podrían constituir blancos terapéuticos.

Se ha observado una relación entre la VPSNC y la angiopatía amiloide cerebral. La reacción inflamatoria ante la presencia de la proteína β amiloide, oscila desde la ausencia o la inflamación mínima, hasta infiltrados perivasculares y vasculitis granulomatosa. Las experiencias en roedores sugieren que los depósitos de amiloide serían un mecanismo desencadenante de la VPSNC.

También se sugirió que la isoforma ε4 de la apolipoproteína E podría participar en la progresión de la inflamación hacia una angiopatía cerebral amiloide.

Histopatología

La VPSNC es una vasculitis que afecta a las arterias leptomenígeas y parenquimatosas de pequeño y mediano tamaño. Los tres principales hallazgos histológicos son:

• vasculitis granulomatosa;

• vasculitis linfocítica;

• vasculitis necrotizante.

La forma granulomatosa es la más frecuente, con inflamación mononuclear vasculocéntrica y granulomas con células multinucleadas. En la mitad de los casos se observan depósitos de β4 amiloide.

Le sigue en frecuencia (28%), la vasculitis linfocítica, con infiltrado de linfocitos y se observa predomiantemente en niños.

La menos frecuente es la vasculitis necrotizante caracterizada por necrosis transmural fibrinoide similar a la observada en la poliarteritis nudosa y se asocia con hemorragia intracraneal.

Estos hallazgos son estables a lo largo del tiempo y sugieren que la enfermedad no pasa por diferentes estadios.

Cuadro clínico

Las manifestaciones clínicas son inespecíficas y el inicio de la enfermedad puede ser agudo, aunque con mayor frecuencia es de progresión lenta e insidioso. La cefalea es el síntoma más común y puede ser generalizada o localizada, varía de intensidad y tiene períodos de remisión espontánea.

El deterioro cognitivo también es insidioso y constituye la segunda manifestación más frecuente. También puede haber ataxia, convulsiones y hemorragia intracerebral.

Subgrupos especiales
Se identificaron subgrupos de la enfermedad que pueden diferir en cuanto al pronóstico y al tratamiento óptimo. La variedad que afecta a la médula espinal es rara y se debe diferenciar de otras afecciones asociadas con mielitis transversa aguda o subaguda.

La arteriografía suele ser negativa porque la enfermedad afecta arterias muy pequeñas no detectadas por esta técnica. Los pacientes suelen manifestar disfunción cognitiva, tienen altas concentraciones de proteína en el LCR, alteraciones meníngeas detectables por resonancia magnética, responden favorablemente al tratamiento y la evolución es buena.

Otra forma de VPSNC se caracteriza por agrandamiento leptomeníngeo en la imagen de resonancia magnética, mientras que las técnicas arteriográficas son negativas. La biopsia muestra inflamación vascular granulomatosa y los pacientes responden con glucocorticoides solos o combinados con inmunosupresores. La evolución es favorable.

Otra forma es aquella donde predomina la angiopatía cerebral amiloide. Se trata de pacientes de mayor edad, que tienen trastornos cognitivos frecuentes y aumento de las lesiones meníngeas en la resonancia magnética. El curso es monofásico y hay buena respuesta con los fármacos inmunosupresores.

La forma más grave, con evolución generalmente mortal, es la VPSNC de progresión rápida. La angiografía muestra lesiones vasculares bilaterales múltiples junto con zonas de infarto cerebral. Se observa hemorragia intracerebral y subaracnoidea. Histológicamente predomina la forma de vasculitis necrotizante y la respuesta terapéutica es mala. La deficiencia neurológica y las alteraciones cognitivas son notables.

Exámenes complementarios y estudios especiales
Los análisis y estudios inmunitarios (anticuerpos) en sangre son normales, pero el examen del LCR es patológico en el 80-90% de los pacientes. Existe aumento de linfocitos y de proteínas y se deben realizar tinciones especiales, cultivos, pruebas moleculares y serológicas y citometría de flujo para excluir infección o tumores.

La arteriografía cerebral respalda el diagnóstico de VPSNC en ausencia de biopsia o si ésta es negativa.

Los signos arteriográficos se caracterizan por segmentos vasculares normales que alternan con zonas dilatadas y ocluidas. Otros signos son lentitud del pasaje de material de contraste y conexiones anastomóticas. Son frecuentes las alteraciones en las arterias del cuello.

A pesar de sus limitaciones la arteriografía sigue siendo el método diagnóstico de referencia.

La arteriografía por resonancia magnética es menos invasiva que la arteriografía, pero es menos sensible para detectar lesiones asociadas con la circulación posterior y las arterias distales.

La imagen de resonancia magnética normal prácticamente descarta el diagnóstico de VPSNC.

Los signos anormales en la resonancia magnética son inespecíficos y se caracterizan por: infarto cortical y subcortical, aumento parenquimatoso y leptomeníngeo, hemorragia intracraneal, lesiones tipo tumorales. Las lesiones más frecuentes son los infartos, que son múltiples, bilaterales y afectan la corteza y la zona subcortical.

Diagnóstico diferencial
La afección que más simula la VPSNC es el síndrome de vasoconstricción cerebral reversible. Este síndrome se propuso en 2007 para englobar varios trastornos caracterizados más por vasoconstricción que por vasculitis (síndrome de Call-Fleming, angiopatía postparto, vasoespasmo de la migraña, vasculopatía inducida por drogas y angiopatía benigna del SNC).

El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible se inicia con cefalea intensa, con convulsiones o sin ellas y déficit neurológico focal. La arteriografía muestra vasoconstricción de las arterias cerebrales que mejora entre 1 y 3 meses. Afecta principalmente a las mujeres de mediana edad y muchas veces después del parto o ante la exposición de sustancias vasoactivas. La mayor complicación es la hemorragia subaracnoidea.

Las alteraciones vasculares funcionales se evidencian por arteriografía o arteriografía por resonancia magnética. El LCR es normal. Es esencial hacer el diagnóstico diferencial con la VPSNC ya que el tratamiento inmunosupresor (más allá de un ciclo corto con prednisona) carece de utilidad. El siguiente cuadro muestra otras afecciones con las que se debe hacer el diagnóstico diferencial.

 

Causas secundarias de vasculitis del SNC.

Tratamiento

No existen estudios aleatorios sobre la VPSNC, por lo tanto las experiencias se remiten a los realizados sobre otras vasculitis, estudios de cohortes e informes aislados.

Algunos autores manifestaron buenos resultados con la ciclofosfamida y los glucocorticoides. El tratamiento se debe iniciar tan pronto como se logró el diagnóstico de VPSNC.

Se recomienda una dosis inicial de prednisona 1 mg/kg/día, en una o dos administraciones. Si no hay respuesta rápida se agregará la ciclofosfamida. Los pulsos intravenosos de ciclofosfamida 0,75 gm/m2 por mes durante 6 meses, son más seguros que el tratamiento oral.

La ciclofosfamida tiene varios efectos adversos (infección, cáncer e infertilidad).

Para mantener la remisión se aconsejan los inmunosupresores como la azatioprina (1-2 mg/kg/día), el metotrexato (20-25 mg/semana) o el mofetil micofenolato (1-2 g/día). La duración del tratamiento suele ser de 12 a 18 meses.

En los pacientes con cuadros agudos de VPSNC, se administrarán dosis altas de metilprednisolona (1000 mg/día x 3 días), junto con ciclofosfamida. Una alternativa son los bloqueantes del factor de necrosis tumoral.

El infliximab (5m/kg), parece mejorar rápidamente el cuadro neurológico y las alteraciones de los estudios por imágenes.

Todos los pacientes deben recibir tratamiento profiláctico contra la osteoporosis y contra la infección por el Pneumocystes jirovecii (trimetoprima 80 mg/día y sulfametoxazol 400 mg/día).

Los pacientes que mejor responden al tratamiento son aquellos con lesiones en los pequeños vasos, caracterizados por realce prominente de la leptomeninges en la resonancia magnética o por arteriografía cerebral negativa y biopsia positiva.

Los pacientes serán controlados con estudios de resonancia magnética cada  3-4 semanas y posteriormente cada 4 meses durante el primer año.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Vasculitis asociada a anticuerpos ANCA

 Autor/a: Dres. Annelies Berden, Arda Göçeroğlu1, David Jayne, Raashid Luqmani, Niels Rasmussen, Jan Anthonie Bruijn, Ingeborg Bajema BMJ 2012;344:e26

Las vasculitis asociadas con anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA) son las enfermedades autoinmunes sistémicas de causa desconocida que afectan a los vasos sanguíneos de tamaño pequeño y mediano.

Estas enfermedades son:

• Granulomatosis con poliangeítis (anteriormente Granulomatosis de Wegener).
• Poliangeítis microscópica
• Poliangeítis granulomatosa eosinofílica (anteriormente Sme. de Churg-Strauss).

Esta revisión se centra principalmente en la granulomatosis con poliangeitis y la poliangeítis microscópica. A pesar de que son relativamente poco frecuentes, deben ser diagnosticadas y tratadas a tiempo, porque la enfermedad no tratada puede desarrollar rápidamente un fallo multiorgánico y la muerte. Con los tratamientos modernos, estas enfermedades no son fatales, pero sí crónicas.

El diagnóstico precoz y el tratamiento pueden prevenir la progresión al daño en los órganos y alargar la vida más sana. Un estudio reciente de pacientes con vasculitis asociada a ANCA halló un retraso de 3 a 12 meses entre la aparición de la enfermedad y el diagnóstico, lo que sugiere que el retraso diagnóstico es un problema. 

¿Quiénes las sufren?

La incidencia anual de vasculitis asociada a ANCA en Europa y América del Norte es de aproximadamente 20 por millón (en el Reino Unido en 2.008, la prevalencia puntual para la granulomatosis con poliangeítis era de 130/millón y para la poliangeítis microscópica, de 47.9/millón). El inicio de la enfermedad generalmente se presenta entre los 65 y los 74 años, aunque puede ocurrir a cualquier edad.

En general, la prevalencia es más elevada en los hombres, pero las mujeres suelen desarrollar la enfermedad a una edad joven. La prevalencia global de la vasculitis asociada a ANCA es mayor en las personas de raza blanca. La incidencia de la granulomatosis con poliangeitis es mayor en el norte de Europa, mientras que la de la poliangeítis microscópica es mayor en el sur de Europa y Japón.

¿Cómo se presentan los pacientes?

Los pacientes típicamente se presentan con síntomas prodrómicos de "influenza", de varias semanas o meses de duración, como fiebre, polimialgia, poliartralgias, cefalea, malestar general, anorexia y pérdida de peso involuntaria. Estos síntomas inespecíficos se superponen a los síntomas de procesos no vasculíticos tales como el síndrome posviral, las infecciones o los tumores malignos.

Se debe considerar el diagnóstico diferencial de vasculitis en los pacientes con síntomas generales y signos de enfermedad inflamatoria. Algunos pacientes inicialmente pueden presentar la enfermedad vasculitis focal, con erupción cutánea, rinitis hematicopurulenta, escleritis o artritis. En tales pacientes, el examen cuidadoso de otros órganos y sistemas puede mostrar otras manifestaciones de la enfermedad.

Los pacientes pueden presentar síntomas diferentes a través del tiempo. Los síntomas de las diferentes vasculitis asociadas a ANCA se superponen, pero algunos de los síntomas son más comunes en ciertas enfermedades. Por ejemplo, pueden presentarse problemas del oído, la nariz y la garganta - pérdida de la audición, otalgia, (con sangre), rinorrea, otorrea, sinusitis, formación de costras nasales y otitis media recurrente, como ocurre en aproximadamente el 90% de los pacientes con granulomatosis con poliangeítis y en el 35% de las personas con poliangeítis microscópica.

Un gran estudio de observación ha demostrado que las vías aéreas y el parénquima pulmonar son comúnmente afectados, como son los riñones, aunque esto puede no ser evidente hasta que ocurre la insuficiencia renal. Por lo tanto, el análisis de orina puede identificar la afectación renal al comienzo de la enfermedad. Casi el 50% de los pacientes tiene manifestaciones cutáneas de la enfermedad como urticaria o nódulos cutáneos sensibles. También son comunes la afectación de los ojos y del sistema nervioso. Es necesario un examen cuidadoso para establecer la extensión de la enfermedad.

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¿Cómo se puede diagnosticar?

Investigaciones que se pueden realizarse en atención primaria

En los análisis de sangre solicitados en atención primaria puede hallarse leucocitosis, trombocitosis, velocidad de eritrosedimentación y proteína C reactiva elevadas, anemia normocítica normocrómica, creatinina sérica elevada. Los pacientes con síntomas y signos de vasculitis y alteraciones en estos exámenes de sangre requieren un análisis de orina, incluyendo el examen del sedimento urinario, para buscar hematuria y proteinuria. Un aumento de la creatininemia indica que hay daño renal. La radiografía de tórax en los pacientes con síntomas respiratorios como disnea, tos o hemoptisis puede mostrar infiltrados, nódulos, o cavidades en el parénquima pulmonar.

En atención primaria se puede solicitar un análisis de ANCA, y está indicado ante un paciente que presenta una enfermedad inexplicable que ha durado más de un par de semanas y se asocia con una velocidad de eritrosedimentación o proteína C reactiva elevadas, en particular, si tiene más de un sistema orgánico afectado. Cuatro grandes ensayos controlados aleatorizados internacionales comprobaron que, antes del tratamiento, la prueba es positiva en el 90-95% de los pacientes con granulomatosis con poliangeítis activa generalizada o poliangeítis microscópica. Los dos tipos de análisis que se utilizan generalmente son: la inmunofluorescencia indirecta (IFI) y el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzima (ELISA).

Un estudio de observación multicéntrico internacional halló que la IFI es más sensible pero que ELISA es más especifico. La norma estándar internacional actual es el uso de la IFI como prueba de detección y del ELISA como prueba de confirmación de los resultados positivos. El análisis de ANCA se debe realizar solo en laboratorios con experiencia. Las pruebas no son estándar, de manera que la sensibilidad y la especificidad varían entre laboratorios y los valores de referencia no están disponibles.

Aunque el análisis de ANCA es positivo en la mayoría de los pacientes con enfermedad no tratada, un resultado negativo no excluye el diagnóstico de vasculitis asociada a ANCA porque el 5-10% de los pacientes no desarrollan estos anticuerpos. Tampoco una prueba negativa de ANCA excluye la presencia de otros síndromes de vasculíticos de los vasos pequeños y medianos no asociados a ANCA. Tales pacientes pueden requerir una investigación más sistemática para determinar el grado de su enfermedad.

Aunque en la atención secundaria la prueba de ANCA es ampliamente utilizada como una herramienta de detección de rutina para la vasculitis, en este grupo de pacientes tiene poca sensibilidad y especificidad. Cuando hay una indicación más clara y probabilidad de vasculitis, el rendimiento de la prueba es mayor. Si hay un elevado índice de sospecha sobre la base de los hallazgos clínicos, pero la prueba de ANCA es negativa, es conveniente repetirla un par de semanas después, pero si los pacientes tienen manifestaciones de la enfermedad en varios sitios, deben ser derivados inmediatamente al especialista.

El paciente con un resultado positivo en la prueba de ANCA será derivado al especialista que corresponda, según las manifestaciones de la enfermedad (reumatólogo, nefrólogo o posiblemente un neumonólogo o un cirujano de nariz, garganta y oído).

 

La derivación a especialistas sin experiencia en vasculitis puede retrasar el diagnóstico. Muchas afecciones pueden estar asociadas a un resultado positivo en la prueba de ANCA, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, las infecciones crónicas (como la tuberculosis) y las enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea, mientras que los ANCA también pueden ser inducidos por diversos fármacos. Esto pone de relieve la necesidad de pruebas prudentes.

Para interpretar los resultados, es fundamental tener en cuenta el contexto clínico en el que se realiza la prueba. Los autores recomiendan el análisis de ANCA de forma rutinaria en las siguientes circunstancias: enfermedad aguda o crónica destructiva de vías aéreas superiores; evidencia de enfermedad inflamatoria renal, como lo indica un sedimento urinario activo o los análisis bioquímicos indicativos de progresión rápida los parámetros de glomerulonefritis, evidencia de enfermedad pulmonar inflamatoria (como lo indican los síntomas clínicos o las alteraciones radiológicas), vasculitis cutánea asociada con enfermedad sistémica, y la mononeuritis múltiple.

El análisis de ANCA también se indica en la estenosis subglótica de la tráquea, la cual se manifiesta como disnea lentamente progresiva, y en presencia de una masa retroorbitaria con protrusión del bulbo ocular y diplopía, aunque sin pruebas especializadas estas condiciones pueden ser difíciles de reconocer.

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Estudios realizados en atención primaria

La tomografía computarizada proveerá información adicional sobre la ubicación y naturaleza de las lesiones identificadas en la radiografía de tórax. El diagnóstico de vasculitis asociada a ANCA se confirma por las anormalidades específicas halladas en las biopsias de tejido obtenidas de los sitios de enfermedad activa -vasculitis, células gigantes, necrosis “geográfica” y granulomas.

En la granulomatosis con poliangeítis, las biopsias de las vías respiratorias, principalmente la nariz y los senos paranasales, a menudo no muestran más de uno de los signos histopatológicos característicos. En estos casos, el médico tiene que tratar al paciente sobre la base de los resultados clínicos típicos o una prueba positiva de ANCA (o ambos). Varias biopsias de lesiones activas, si es posible tomadas de diferentes órganos  en momentos diferentes, aumentan la posibilidad de establecer un diagnóstico histológico.

Cuando hay afectación renal, las biopsias renales tienen una mayor rendimiento diagnóstico; por lo general, muestran una cantidad variable de glomerulonefritis focal necrotizante. Un estudio internacional aleatorizado con control ciego investigó más de 95 biopsias renales y pudo establecer el diagnóstico histopatológico de glomerulonefritis asociada a ANCA en el 80-98% de las biopsias.

¿Cuál es el curso natural de la enfermedad si no se trata?

Un estudio clave de 1958 sobre la historia natural de la enfermedad en 56 pacientes halló que la supervivencia promedio fue de unos 5 meses, el 82% de los pacientes no sobrevivió al primer año después del diagnóstico y más del 90% de los pacientes murió dentro de los 2 años. La principal causa de muerte fue "Uremia" como resultado de la insuficiencia renal rápidamente progresiva, y la segunda causa más común fue la insuficiencia respiratoria.

¿Cuál es el tratamiento actual de la vasculitis?

El tratamiento estándar consiste en inducir la remisión con una dosis elevada de glucocorticoides y pulsos con dosis elevadas de ciclofosfamida oral o intravenosa durante 3-6 meses; el mantenimiento de la remisión se hace con azatioprina o metotrexato mientras que los glucocorticoides se van reduciendo lentamente hasta su suspensión.

Como tratamiento de inducción, los ensayos han utilizado un régimen de pulsos de ciclofosfamida intravenosa durante un mínimo de 6 meses. Los cursos de pulsos de ciclofosfamida intravenosa de menos de 6 meses pueden seguir siendo apropiados cuando se logra el control rápido de la enfermedad.

El tratamiento requiere la supervisión de un especialista con el objeto controlar la actividad de la enfermedad, para evitar mayores daños a los órganos y prevenir la recurrencia de las vasculitis. El manejo de la toxicidad del tratamiento es una parte importante del cuidado del paciente y el médico general puede enfrentarse a este problema De acuerdo con un gran estudio aleatorizado no ciego, el 75% de los pacientes tratados con ciclofosfamida oral diaria y prednisolona logró la remisión durante 3 meses. En ese momento, la prednisolona generalmente se reduce a 10-15 mg/día, mientras que la ciclofosfamida se suspende por el riesgo de toxicidad acumulativa siendo reemplazada por un inmunosupresor alternativo. Los pacientes que no responden inicialmente al tratamiento de inducción deben continuar durante más tiempo con el tratamiento pudiendo considerarse los tratamientos de segunda línea.

Se desconoce cuál es la duración óptima del tratamiento de mantenimiento y la práctica difiere ampliamente entre los centros asistenciales. Los agentes inmunosupresores de mantenimiento alternativos, como el micofenolato micofenolato, podrían estar indicados en casos seleccionados. Aunque para la enfermedad limitada o menos grave se ha utilizado el metotrexato como terapia de inducción en lugar de la ciclofosfamida, potencialmente más tóxica, un ensayo controlado aleatorizado no ciego de 100 pacientes comprobó que se asociaba a una tasa de recurrencia mayor, por lo que su uso sigue siendo controvertido.

A largo plazo, se requieren visitas regulares al especialista (cada 3 meses por lo menos) para comprobar la actividad de la enfermedad, los efectos secundarios del tratamiento y manejar las consecuencias de los daños irreversibles en los tejidos, como la insuficiencia renal. Con los modernos tratamientos, la vasculitis asociada a ANCA ha pasado de ser una enfermedad con amenaza inminente a la vida a ser una enfermedad crónica propensa a las recaídas durante toda la vida. Un gran estudio de observación de 107 pacientes encontró que alrededor del 50% de los pacientes tratados experimentó 1 o más recaídas durante 5 años.

Los estudios de seguimiento a largo plazo han demostrado claramente que la reducción de la exposición a la ciclofosfamida se asocia con un mayor riesgo de recaída tardía, por lo que se necesita un equilibrio entre la reducción de la exposición a la ciclofosfamida y el aumento del riesgo de recaída. Los datos recogidos prospectivamente de 524 pacientes mostraron que los riesgos importantes del tratamiento con ciclofosfamida incluyen la infección, la infertilidad, y el cáncer incidental. El tratamiento a largo plazo con corticosteroides también tiene muchos efectos secundarios. Estos efectos adversos impulsan la búsqueda de tratamientos más eficaces y seguros.

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Nuevos agentes terapéuticos en estudio

En dos ensayos controlados aleatorizados prospectivos recientes se comprobó que el agente rituximab, reductor de las células B, es eficaz para inducir la remisión en los pacientes con vasculitis asociada a ANCA, y que su perfil de seguridad es comparable al del tratamiento estándar. Es necesaria investigación adicional sobre la eficacia y la seguridad de este fármaco, a pesar de que fue aprobado recientemente por la Food and Drug Administration de EE.UU. para ser usado en combinación con fármacos para tratar a pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica.

Para los pacientes con enfermedad renal grave y como complemento del tratamiento estándar, se ha investigado el intercambio de plasma. En 2007, un gran ensayo controlado aleatorizado internacional de 137 pacientes halló mejores resultados con el intercambio de plasma que con la metilprednisolona como tratamiento coadyuvante, con respecto a la recuperación de la función renal. Sin embargo, un metaanálisis reciente concluyó que se necesitan más datos para establecer el beneficio a largo plazo de este tratamiento.

En general, el intercambio de plasma es seguro. Un gran estudio de 7.538 intercambios en 887 pacientes mostró efectos secundarios y técnicos incidentes en el 16,8% de todos los intercambios. Esto incluyó una reacción transfusional en el 6,9%, una tasa de flujo insuficiente en el 5%, hipotensión en el 2,9%, alteraciones electrocardiográficas en el 1,8%, hipocalcemia en el 1,4%, colapso en el 0,9% e insuficiencia pulmonar en el 0,5%. El intercambio de plasma se interrumpió solo en el 4% de los casos.

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¿Cuál es la perspectiva a largo plazo para los pacientes con vasculitis asociada a ANCA?

Con el tratamiento moderno, la enfermedad ha pasado de ser universalmente mortal a ser una enfermedad crónica con recaídas y remisiones. A menudo se afectan varios órganos pero el compromiso renal es un resultado habitual, apareciendo glomerulonefritis en la etapa renal terminal con insuficiencia y necesidad de reemplazo renal en el 20-40% de los pacientes (resultados de a estudios de observación con una mediana de seguimiento de 3,1 a ≥ 5 años).

El riesgo de muerte para los pacientes tratados con los regímenes terapéuticos actuales sigue siendo 2,6 veces superior al de los controles comparados por edad. El mayor riesgo de muerte predomina en el primer año después del diagnóstico, cuando las infecciones y la vasculitis activa son las causas de la mayoría de las muertes prematuras. Los pacientes mayores con insuficiencia renal grave tienen un riesgo particularmente elevado de morir a los pocos meses de la presentación, lo que refleja la gravedad de su enfermedad, como así su mayor susceptibilidad a la toxicidad de los tratamientos actuales.

La mortalidad de los pacientes que sobreviven al primer año después del diagnóstico sigue siendo 1,3 veces mayor que la de los controles de la población a edades comparativas. La muerte después del primer año se debe principalmente a las infecciones, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.

Los pacientes están en riesgo permanente de infecciones y, a menudo es necesario el tratamiento con antibióticos. En una estudio de control de casos de base poblacional, muchos pacientes dijeron tener fatiga como uno de los problemas principales, lo cual afectaba su empleo y en general su calidad de vida. El impacto socioeconómico de la enfermedad, sin embargo, ha resultado difícil de evaluar.

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¿Qué deben tener en cuenta los médicos generalistas con respecto al tratamiento?

Los pacientes pueden recurrir a su médico de cabecera para recibir apoyo e información. Las primeras semanas de tratamiento pueden ser difíciles porque los pacientes, por lo general, continúan teniendo los síntomas asociados a la vasculitis. Se necesitan visitas al hospital y análisis de sangre frecuentes, con el fin de monitorear la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Antes de cada tratamiento con dosis elevadas de ciclofosfamida, hay que tener la precaución de que el recuento de plaquetas, leucocitos, especialmente el neutrófilos, y el hepatograma tengan valores estables. La dosis debe ajustarse de acuerdo al nivel de creatinina en sangre.

La ciclofosfamida oral diaria, la azatioprina, o el micofenolato mofetil y el metotrexato requieren un el seguimiento semanal de rutina con hemograma, hepatograma, exámenes de la función renal y función hepática, para evitar la toxicidad de los medicamentos. Por lo general, para estos controles de rutina, a los pacientes es les es más conveniente asistir al consultorio de atención primaria, pero esto requiere una buena comunicación entre la atención primaria y secundaria. Las recomendaciones sobre cómo se debe modificar el tratamiento en respuesta a los resultados inesperados deben ser acordados antes del tratamiento.

Los pacientes son susceptibles a las infecciones, en particular durante el tratamiento de inducción (en su mayoría, de las vías respiratorias y urinarias), siendo necesaria la intervención temprana con antibióticos de las infecciones confirmadas. En el caso de los pulsos de ciclofosfamida, que habitualmente se administran con antieméticos y antimicóticos orales, el momento más vulnerable para los pacientes es a los 7-10 días después de cada pulso. El medicamento suprime la médula ósea, causa neutropenia y aumenta el riesgo de infección. Se aconseja que los pacientes no entren en contacto con personas con infecciones de las vías respiratorias bajas o superiores durante este tiempo.

Los pacientes tratados con pulsos de ciclofosfamida pueden llegar a estar profundamente cansados en los 2-3 días después de la administración, pero mejorarán poco a poco. Sin embargo, hay que tener en cuenta las posibles interacciones medicamentosas. Por ejemplo, los pacientes con granulomatosis con poliangeítis pueden ser tratados con dosis elevadas de metotrexato y desarrollar neutropenia grave si una infección del tracto urinario es tratada con la dosis estándar de cotrimoxazol; por lo tanto, como tratamiento estándar concomitante del metotrexato se sugiere la profilaxis con dosis bajas cotrimoxazol (960 mg, 3 veces/semana).

Recordar que deben considerarse las consecuencias de los daños causados por la enfermedad, como la enfermedad renal crónica, y los efectos del tratamiento, como la osteoporosis y el control glucémico por la intolerancia a la glucosa causada por la exposición crónica a los glucocorticoides. Los pacientes también  tienen mayor riesgo de cáncer y aterosclerosis prematura y acelerada, lo que les predispone a enfermedades cardiovasculares, incluyendo el accidente cerebrovascular. Es importante controlar y tratar todos los factores de riesgo cardiovascular bien conocidos.

Tres estudios de observación encontraron una mayor incidencia de eventos tromboembólicos venosos, que no parecen ser atribuibles a los factores de riesgo protromótico clásicos. Para prevenir el daño a la mucosa gástrica provocado por las altas dosis de glucocorticoides se indican los inhibidores de la bomba de protones. Los pacientes que toman inmunosupresores suelen requerir profilaxis con cotrimoxazol, debido a un mayor riesgo de adquirir neumonía por Pneumocystis jiroveci.

Debido a que la recaída puede ocurrir después de muchos años de remisión, los pacientes suelen permanecer en seguimiento indefinido. Los brotes de la enfermedad son comunes y los pacientes deben ser alentados a buscar atención médica urgente cuando experimentan una reactivación es decir, recurrencia, deterioro o una nueva aparición de los síntomas y signos atribuibles a la vasculitis activa.

Si los pacientes tienen una erupción o experimentan complicaciones graves del tratamiento puede  ser necesaria la hospitalización. Si se omiten o ignoran los primeros síntomas puede sobrevenir un episodio grave de vasculitis con insuficiencia renal o respiratoria. Los pacientes deben recibir instrucciones para reconocer los primeros síntomas de recaída y actuar en consecuencia, ya que esta mala evolución puede ser prevenida.

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 ¿Cuáles son las causas de vasculitis?

Aunque las causas exactas se desconocen, la vasculitis asociada a ANCA probablemente sea el resultado de una interacción entre factores genéticos y ambientales. Se han hecho varias asociaciones con los genes que codifican a las proteínas implicadas en la inmunidad y que también se asocian a menudo con otras enfermedades autoinmunes. Sin embargo, los miembros de la familia o los gemelos de los pacientes con granulomatosis con poliangeítis rara vez manifiestan la enfermedad, lo que va en contra de un fuerte componente de predisposición genética.

Un reciente estudio sueco con registros del país mostró mayor incidencia familiar de la granulomatosis con poliangeítis, lo que podría denotar una susceptibilidad genética a la enfermedad, pero también puede ser que hayan stado expuestos a los mismos factores ambientales capaces de inducir el efecto dentro de un grupo familiar. Entre los factores ambientales implicados se mencionan la exposición ocupacional al sílice (como la agricultura, el trabajo en la construcción), los antitiroideos y los fármacos antihipertensivos (propiltiouracilo e hidralazina), y varios agentes microbianos, especialmente S. aureus.

El catarro nasal crónico de este fármaco se ha asociado con una mayor incidencia de recaída en la granulomatosis con poliangeítis, y un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego demostró que el tratamiento profiláctico con cotrimoxazol reduce la incidencia de recaídas de la granulomatosis con poliangitis.

Todos estos factores pueden jugar un papel en el desarrollo de los ANCA, que generalmente son considerados participantes de la patogénesis de la enfermedad. La mayor parte de la evidencia clínica directa de su intervención es el desarrollo de un síndrome renopulmonar en un recién nacido poco después de haber nacido de una madre con poliangeítis microscópica mieloperoxidasa (MPO)-ANCA positiva, probablemente debido a la transmisión transplacentaria de la madre MPO-ANCA.

Sin embargo, no se han reportado otros casos, mientras que un niño a término normal y saludable acaba de nacer de una madre con poliangeítis microscópica, a pesar de la transferencia transplacentaria de MPO-ANCA. El desarrollo de un modelo de ratón en el que la inyección de glomerulonefritis inducida por MPO-ANCA y vasculitis, similar a la observada en la enfermedad humana, ofrece mucha evidencia in vivo para la patogenicidad de estos anticuerpos. Sin embargo, hasta la fecha no se ha desarrollado un modelo de la misma calidad para la proteinasa 3 (PR3)-ANCA. En la vasculitis asociada a ANCA ha quedado firmemente establecido el papel fundamental de los neutrófilos en la lesión aguda de la pared de los vasos sanguíneos.

Se cree que la base de la acumulación local de neutrófilos en la enfermedad se debe a la imprimación de los neutrófilos circulantes por las citocinas, posiblemente durante la infección. La imprimación de los neutrófilos provoca la expresión de PR3 y MPO por su membrana celular, donde se vuelven accesibles al ANCA. Los neutrófilos activados por ANCA se desgranulan, producen especies reactivas de oxígeno y liberan enzimas proteolíticas que dañan las paredes de los vasos sanguíneos.

Aparte de los ANCA y los neutrófilos, es probable que también sean de importancia las alteraciones de la inmunidad celular. En los últimos años también se ha propuesto como importante la vía alternativa del complemento. Debido a que la glomerulonefritis asociada a ANCA en el ser humano es pauci-inmune, con prácticamente ninguna deposición del complemento en el tejido renal, se ha asumido que el complementan no representa ningún papel en esta enfermedad. Sin embargo, estudios experimentales recientes apoyan este papel en la vasculitis pauci-inmune asociada a MOP-ANCA.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.