Paciente de 37 años con vértigo, parálisis facial, y convulsiones generalizadas.

Paciente de 37 años con vértigo, parálisis facial, y convulsiones generalizadas.

Presentación del caso:
Dr. Sang-Woo Han (Neurología): Una mujer de 37 años fue vista en el departamento de emergencias de este hospital debido a convulsiones. Cuatro meses antes, comenzó a presentar episodios de vértigos que ocurrian varias veces a la semana y que duraban varias horas, acompañados de náuseas y vómitos. Ella fue evaluada en el departamento de emergencias de otro hospital, donde se le prescribió meclizina, y se le recomendó ver a su clínico de cabecera. Durante los siguientes 3 meses, ella tuvo episodios de vértigo varias veces por semana que se asociaba a tinitus, disminución de la audición, una sensación de plenitud en el oido derecho, y dificultad para caminar.
Los resultados de los exámenes otoscópicos y audiométricos realizados por un otorrinolaringólogo fueron normales, sin alteración en los pares craneales; se hizo diagnóstico de hidropesía endolinfática y se recomendó una dieta hiposódica. 
Cinco semanas antes de la admisión actual, una TAC de senos paranasales reveló un leve engrosamiento mucoso de los senos maxilares con leves cambios inflamatorios en los senos etmoidales. Se comenzó con hidroclorotiazida y triamtereno y se continuó con meclizina, con alivio parcial de los síntomas. 

Un mes antes de la admisión, una RMN de cerebro mostró un foco de realce, de 2 mm de diámetro, en la profundidad del canal auditivo interno, hallazgo consistente con un schwanoma intracanalicular, y varios focos de hiperintensidad en T2 en la sustancia blanca frontal y subinsular. En la corteza, bilateralmente, había hallazgos consistentes con gliosis inespecífica. Se programó un turno para electrococleografía y otros tests vestibulares, además de una nueva consulta otorrinolaringológica.

Aproximadamente 2 semanas después (2 semanas antes de la admisión), la paciente se despertó una mañana con parálisis facial. Tres días antes de la admisión, otro episodio de mareos ocurrió. En la mañana de la admisión, la hermana de la paciente la encontró sobre un diván, inconsciente con movimientos involuntarios de sus extremidades y espuma en la boca. Los movimientos duraron aproximadamente 5 minutos. Se llamó al servicio de emergencias y la paciente fue conducida al departamento de emergencias de otro hospital. 

Al arribo, había recuperado la conciencia; refería que inmediatamante antes de la convulsión había estado muy fatigada y con trastornos del equilibrio, pero no había tenido cefalea.

Al examen, estaba agitada, confusa y asustada. Su temperatura era de 37,1ºC, la presión arterial era de 114/78 Hg, el pulso de 122 por minuto, la frecuencia respiratoria de 22 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras respiraba aire ambiente. La altura era de 157,5 cm, y el peso de 44,5 kg. Era capaz de seguir órdenes simples, y su conversación era incomprensible. Había parálisis facial derecha; los reflejos tendinosos eran positivos 3 + en forma generalizada, y había espasticidad y clonus en la pierna derecha. 

Un análisis completo de sangre de rutina mostró glucemia, electrolitos, calcemia, potasio, y magnesio normales; los tests de función hepática y renal estaban normales. 

Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal. Se le administró lorazepan y fenitoína por vía endovenosa. Una TAC de cráneo sin contraste endovenoso no demostró hemorragia cerebral. 

Después de la TAC de cráneo, la paciente tuvo severo dolor en la cadera izquierda, por lo que se le administró sulfato de morfina y nuevamente lorazepan. Fue transferida a nuestro hospital 7 horas después de su arribo al departamento de emergencias referido.
La madre dijo que la paciente había tenido recientemente cefalea, dolor de oído, dolor en cadera izquierda, y que su apetito había disminuido. Tenía antecedentes de convulsiones febriles durante la niñez. Seis años antes, había tenido una fractura traumática de la cadera izquierda; 3 años después de esa fractura se llevó a cabo un reemplazo total de esa cadera debido a osteonecrosis. Había sido sometida a amigdalectomía, conización del cuello uterino y operaciones cesáreas. Presentaba amenorrea desde hacía 18 meses. Un test de HIV había sido negativo. Era nativa de Alaska y había sido adoptada en su infancia. Sus hijos eran sanos; no había información de otros familiares. Era soltera, vivía con sus tres hijos y no usaba drogas ilícitas. Tenía probablemente alergias a codeina y penicilina. Los medicamentos que tomaba eran meclizina, triamtereno e hidroclorotiazida.
En el examen, la paciente estaba inicialmenet somnolienta, pero se despertaba con los estímulos; después se puso beligerante, combativa, y no cooperaba. 

La temperatura era de 36,6ºC, la presión arterial era de 95/64 mmHg, el pulso de 100 por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Su afectividad iba desde el enfado hasta el llanto. Estaba orientada en si misma pero no en tiempo y espacio. Las piezas dentarias estaban en mal estado de conservación; el abdomen era blando y levemente doloroso a la palpación profunda. El resto del examen era normal. Había asimetría en los músculos de la cara, con debilidad del lado derecho. Las pupilas eran reactivas; los movimientos extraoculares estan intactos, con nistagmus horizontal y movimientos sacádicos en el seguimiento, sin ptosis. La audición estaba intacta; la protrusión de la lengua estaba centrada en la linea media, y había leve disartria. Otros pares craneales, la atención, memoria, y la capacidad de hacer cálculos no fueron medidos. Había limitación al movimiento en la pierna izquierda debido a dolor en la cadera; la fuerza motriz era por otro lado normal. Los brazos y piernas estaban hiperreflécticos; la respuesta plantar era extensora bilateralmente. La postura, marcha y braceo estaban marcadamente alterados. Caminaba con los pies hacia dentro y sobre sus dedos, con marcha a pequeños pasos.
El hemograma, nivel de elctrolitos, glucemia, bilirrubina, y proteínas eran normales; los tests de función hepática y renal eran normales. Un test de embarazo fue negativo en sangre y en orina. El análisis de orina fue normal, excepto en el screening toxicológico que era positivo para opiáceos.
Las Rx de tórax, caderas pelvis, y pies fueron normales. La RMN de cerebro, llevada a cabo después de la administración de lorazepan, era limitada en cuanto a su interpretaciónpor artefactos de movimiento de la paciente, pero revelaba zonas hiperintensas en lóbulos temporales mediales en T2 y en fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) bilateralmente y en el giro recto posterior, más prominentes del lado izquierdo que en el derecho. Había una casi opacificación completa del seno maxilar derecho.
Fue admitida al servicio de neurología
Durante los primeros 3 días, la paciente permaneció agitada, beligerante y confusa, requiriendo el uso de inmovilización a la cama. 

Se le administró fenitoína, magnesio, aciclovir, ácido fólico, tiamina, parches transdérmicos de nicotina, y dalteparina. También se la medicó con lorazepan y olanzapina para el cuadro de agiatación, e hidromorfona y morfina según dolor. El tercer día de hospitalización fue evaluada por un psiquiatra. Ella estaba somnolienta, confusa, desorientada en tiempo y espacio, con trastornos de la memoria. Era distraída fácilmente, y tenía una palabra arrastrada y un pensamiento tangencial. La PCR era de 23,2 mg/L (normal menos de 8); la eritrosedimentación, nivel de electrolitos, y electroencefalograma eran normales. Se suspendió olanzapina y se admiistró haloperidol.
El cuarto día de hospitalización, su estado mental mejoró y no hubo más necesidad de sujetarla a la cama. Su humor era agradable y colaboraba con el personal de la sala. Tenía un pensamiento lineal, podía nombrar 3 objetos 5 minutos después de habérselos mostrado. Conocía el nombre de los últimos presidentes. Los movimientos extraoculares eran normales y no había nistagmus. Había parálisis facial derecha y aumento del tono extensor de ambas piernas, los tobillos estaban extendidos hacia las plantas. La fuerza motora era normal. El examen de la sensibilidad era normal. Había hiperreflexia en miembros superiores e inferiores y clonus sotenido en tobillo izquierdo, los reflejos plantares eran en extensión. La marcha era anormal debido a hipertonía.
Se llevó a cabo una punción lumbar (Tabla 1). 

El examen citológico del líquido reveló aumento de los linfocitos, de apariencia madura. Un test de PPD fue negativo. La citometría de flujo mostró células T con una relación CD4:CD8 de 3:4. La RMN reveló áreas multifocales extensas, con realce nodular, que afectaban leptomeninges y epéndimo, junto a los vasos lentículoestriados, hipocampo, y nervios ópticos bilateralmente, dentro del giro recto izquierdo, quiasma óptico y tallo pituitario, y dentro del canal auditivo interno derecho. Existian zonas de hiperintensidades de los lóbulos temporales mesiales, giro recto izquierdo fueron notados en T2 y FLAIR. La angioRMN de cabeza y cuello fue normal.
El 7º día de hospital, una RMN de columna mostró realce nodular en leptomeninges que afectaban la médula cervical y cono medular, así como compromiso parenquimatoso de la médula espinal cervical. La TAC de tórax, abdomen y pelvis mostró linfadenopatía hiliar bilateral y linfadenopatía mediastinal, leve engrosamiento de las paredes bronquiales y pequeños ganglios linfáticos mesentéricos y retroperitoneales. Los FAN fueron positivos a 1:320 con patrón moteado. Los niveles séricos de TSH, prolactina, FSH, y VDRL fueron todos negativos.
Se suspendieron dalteparina y aciclovir.
Una biopsia transbronquial de pulmón en el día 12º reveló fibrosis intersticial inespecífica sin evidencias de granulomas ni cáncer. La paciente fue dada de alta el mismo día a su requerimiento siendo concertada su reinternación para tres días más tarde. Fueron llevadas a cabo biopsias de la dura y del cerebro en su reinternación; el examen anatomopatológico de las biopsias revelaron corteza y meninges normales. El nivel de angiotensina sérica (ACE) fue de 36 U/l (normal 7 a 46)

Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo


Diagnóstico diferencial:
Dr. Didier Cros: Esta paciente de 37 años, previamente sana tuvo una historia de 4 meses de manifestaciones neurológicas, que incluían vértigo, náuseas, parálisis facial, síndrome piramidal bilateral, y convulsiones, que eran sugestivas de patología multifocal del sistema nervioso central, una amenorrea de larga data que puede indicar disfunción endócrina, Ella estaba afebril y era HIV negativa. Puedo ver el resultado de los estudios radiológicos?

Dr. R. Gilberto Gonzalez: Los intentos de hacer una RMN al ingreso fueron alterados por los movimientos de la paciente, a pesar de la sedación. Se repitió entonces la RMN el día 4 (Figura 1A y 1B) que mostraron extensas anormalidades de la señal, y realce anormal que afectaba la leptomeninge, las células ependimarias que tapizan las cavidades, y el parénquima, con un patrón tanto linear como nodular. Había engrosamiento y un realce difuso tanto linear como nodular del tallo pituitario. La RMN de la columna hecha el día 7 (Figura 1C) revelaron compromiso difuso de la espina con realce tanto de la leptomeninge con un patrón linear y nodular como del parénquima de la médula espinal; más prominente en las áreas cervicales superiores. La TAC de tórax llevada a cabo el mismo día reveló linfadenopatías pretraqueales e hiliares bilaterales (Figura 1D)
Dr. Cros: Un gran número de trastornos pueden afectar las leptomeninges y el parénquima del cerebro y la médula espinal, y pueden envainar las raíces de los nervios craneales y de los nervios espinales. La presencia de adenopatías mediastínicas e hiliares en este paciente ayudan a enfocar el diagnóstico diferencial. Yo participé en el tratamiento de esta paciente y nuestras consideraciones diagnósticas incluyeron causas neoplásicas, infecciosas, e inflamatorias y granulomatosas.

Trastornos neoplásicos

La metástasis de cáncer sistémico fueron siempre una preocupación desde la internación de esta paciente, aún aunque no existía enfermedad maligna demostrada de base. Los tumores que metastizan a las meninges son los de mama, pulmón, cánceres gastrointestinales, melanoma, y linfomas principalmente. En ausencia de cáncer conocido, y con los resultados normales del examen clínico de piel, mamas, pero con con una TAC toracoabdominopelviana, que muestra adenopatías mediastínicas, mesentéricas y retroperitoneales, la sospecha de linfoma sistémico es alta. Los linfomas primarios del sistema nervioso central fueron también considerados, ya que el compromiso leptomeningeo ocurre en 40% de los casos con linfoma primario de sistema nervioso central, y es es la forma de presentación en 8% de los casos. (1,2)
El examen del líquido cefalorraquídeo es central en el diagnóstico de carcinomatosis meningea. El líquido cefalorraquíeo fue obtenido por punción lumbar, que es la forma óptima para diagnosticar posible infiltración maligna, ya que la cauda equina es a menudo afectada por el proceso patológico. Los resultados falsos negativos pueden ocurrir si el líquido cefalorraquídeo es obtenido de un compartimiento no afectado del espacio subaracnoideo. El examen citológico en el caso de esta paciente, no reveló células malignas, y la citometría de flujo no mostró evidencias de linfoma.

Enfermedades infecciosas:
Un número de enfermedades infecciosas pueden afectar las leptomeninges. La tuberculosis tiene predilección por las leptomeninges de la base de cráneo y frecuentemente afecta pares craneales, causando una vasculitis de las arterias penetrantes que pueden resultar en strokes y también causar obstrucción al flujo del líquido cefalorraquídeo, causando hidrocefalia. Aunque rara (menos de 200 casos por año en EE UU), la tuberculosis del sistema nervioso central debe ser diagnósticada y tratada rápidamente, ya que el pronóstico es pobre a pesar de la terapia apropiada. El examen del líquido cefalorraquídeo no reveló bacilos ácido-alcohol resistentes, pero este examen debe ser repetido si la sospecha clínica es alta. En esta paciente la sospecha diagnóstica de tuberculosis no era fuerte por la cronicidad de los síntomas, la ausencia de fiebre, la eritrosedimentación normal, la ausencia de lesiones cavitarias pulmonares y la PPD negativa.
La sífilis también fue considerada, ya que la neurosífilis temprana puede dar un patrón similar a los que fueron documentados en las imágenes y el examen del líquido de esta paciente. La inflamación leptomeningea florida causa múltiples neuropatías craneales, vasculitis infecciosa con posible stroke e hidrocéfalo. El compromiso parenquimatoso en el cerebro y la médula espinal, pueden ser consecuencia de un goma sifilítico. Este diagnóstico fue descartado por la VDRL negativa en sangre y líquido cefalorraquídeo.
La neuroborreliosis puede causar un patrón similar a la sífilis, incluyendo meningitis, y encefalomielitis, que pueden ser más comunes con las cepas de borrelias de Europa que con las vistas en EE UU. (3) De hecho, la similitud anatomopatológica entre la sífilis meningovascular y la neuroborreliosis ha sido descripto. (4) La infección primaria con borrelia es mucho más común que la sífilis en Nueva Inglaterra. Las manifestaciones neurológicas desarrollan en 15% de los pacientes con enfermedad de Lyme, e incluyen neuropatías craneales, radiculopatias dolorosas, y meningitis linfocitaria. La neuropatía generalizada de la enfermedad de Lyme es indistinguible del síndrome de Guillain-Barré. En esta paciente, los tests de anticuerpos y la PCR para DNA de borrelia fueron negativos, descartando enfermedad de Lyme.

Enfermedades inflamatorias y granulomatosas.

En la granulomatosis de Wegener, la meningitis puede ocasionalmente ser la presentación inicial, (5) aunque las neuropatías periféricas y craneales son la manifestación neurológica más común. La granulomatosis de Wegener generalmente afecta la vía aérea superior e inferior, así como el riñón. La eritrosedimentación normal, y la ausencia de lesiones pulmonares en esta paciente, argumentan contra este diagnóstico, como también lo hicieron los sensibles y específicos ANCA que fueron negativos.
La posibilidad de lupus eritematoso sistémico (LES) fue discutido, ya que los FAN fueron positivos a 1:320. El compromiso leptomeningeo y la mielopatía pueden ser vistas en pacientes con LES aunque son raras. (6) Otras manifestaciones neuropsiquiátricas en el LES incluyen: stroke, ataques isquémicos transitorios, convulsiones, psicosis, trastornos cognitivos y demencia, y delirium. (7) Esta paciente tenía muchas de estas manidfestaciones en el momento de su admisión. La presentación neurológica primaria del LES ocurre en 24% de los casos, (6) usualmente en pacientes con FAN positivos y anti DNA nativo positivo.
Otros trastornos inflamatorios también fueron considerados. La artritis reumatoidea puede causar enfermedad de sistema nervioso central, pero esto ocurre en pacientes con severa artritis reumatoidea y factor reumatoideo positivo. (8) El síndrome de Sjögren en raras ocasiones causa meningoencefalitis, pero los anticuerpos que habitualmente se asocian a síndrome de Sjögren estaban ausentes.

Neurosarcoidosis

El diagnóstico de neurosarcoidosis fue considerado como el más probable, en vista del los patrones de compromiso de sistema nervioso central por la RMN, y las linfadenopatías mediastinales e hiliares.La neurosarcoidosis es una enfermedad granulomatosa crónica que varía en incidencia a lo largo del mundo y entre los distintos grupos étnicos. En EE UU la incidencia anual entre negros es tres veces mayor que entre blancos. (9) No estoy seguro de la incidencia entre los esquimales. La enfermedad afecta pacientes de todas las edades pero más comunmente se ve en adultos jóvenes, tal como esta paciente. La sarcoidosis afecta más comunmente los pulmones, ojos, y piel. De acuerdo a los estudios de autopsias, el sistema nervioso se afecta en hasta el 25% de los pacientes, (10) pero solo alrededor de la mitad de estos pacientes tienen tienen manifestaciones neurológicas. (2) Alrededor del 40% de los pacientes con neurosarcoidosis tienen diagnosticada previamente sarcoidosis en otro órgano, más comunmente el tórax o la úvea anterior, a diferencia de nuesta paciente. (11,12) Las neuropatías craneales, particularmente ópticas y faciales, son las manifestaciones más frecuentes de la neurosarcoidosis y son vistas en el 30% al 40% de los pacientes con neurosarcoidosis. El compromiso de la médula espinal y de las meninges, vistas en esta paciente, son también comunes. (12) Raramente, la psicosis puede ocurrir, como se vió en esta paciente.
Los hallazgos en la RMN de cerebro, típicamente incluyen múltiples lesiones en sustancia blanca, con o sin realce meningeo, pero una única lesión parenquimatosa, una lesión del nervio óptico, o lesiones de la médula espinal pueden verse también, y también la RMN puede ser completamente normal. (11) El compromiso del hipotálamo, la pituitaria, o ambos, ocasionalmente ocurre en pacientes con neurosarcoidosis, como pasó en esta paciente, y pueden ser responsables de la amenorrea que tenía la paciente. (1,12)La enzima convertidora (ACE) es producida por el granuloma sarcoide, y su nivel, está elevado en 60% de los pacientes con sarcoidosis. Un nivel sérico normal de ACE , como se vió en esta paciente, no elimina la posibilidad de sarcoidosis. La sensibilidad y especificidad de los niveles de ACE en el líquido cefaloraquídeo son desconocidas.
El diagnóstico de neurosarcoidosis debe ser confirmado por examen microscópico de una muestra de biopsia. Debido a que los granulomas no caseosos no son patognomónicos de sarcoidosis, el patrón de compromiso neurológico y orgánico debe ser consistente con sarcoidosis, y otros diagnósticos alternativos deben ser descartados. El diagnóstico de neurosarcoidosis es considerado definitivo si los granulomas son vistos en las muestras de biopsias de cerebro y meninges, y es considerado un diagnóstico probable, si las muesras son obtenidas de tejidos que no son sistema nervioso central, como pulmón o ganglios linfáticos. En esta paciente, después de que la biopsia de pulmón no mostró evidencias de granulomas ni cáncer, nosotros decidimos llevar a cabo una biopsia de cerebro y meninges, ya que esta paciente con esta constelación de hallazgos clínicos, la detección de granulomas no caseosos en el cerebro aseguraría el diagnóstico de sarcoidosis y descartaría otros diagnósticos. Los resultados de las biopsias de cerebro y meninges fueron normales; por lo tanto, el blanco natural de nuestro approach diagnóstico fueron los ganglios mediastinales.

Diagnóstico del Dr. Didier Cros's

Neurosarcoidosis.
Discusión anatomopatológica:

Dr. Eugene J. Mark: Se llevó a cabo una mediastinoscopía con biopsia de varios ganglios. En el examen histopatológico, compactos granulomas, no necrotizantes, ocupaban aproximadamente 80% del tejido linfático (Figura 2A). El ganglio linfático tenía áreas de esclerosis (Figura 2B) y el colágeno hialino estaba rodeando granulomas individuales, Todos los granulomas eran histológicamente similares. Los granulomas de la sarcoidosis han sido descriptos como diferentes a los granulomas de las infecciones micobacterianas. (13,14) Las tinciones especiales y los cultivos de las biopsias de los ganglios linfáticos fueron negativos para microorganismos. La combinación de los hallazgos clínicos, histológicos, y radiográficos nos llevaron al diagnóstico de sarcoidosis. (13,14)
La distribución de los granulomas en la sarcoidosis difiere algo en los distintos órganos. En el pulmón, los granulomas están preferentemente distribuidos en las vías de los linfáticos. (15,16,17). En el sistema nervioso central, los granulomas de la sarcoidosis afectan preferentemente las meninges, como sucedió en el caso de esta paciente. También afectan la zona ependimaria con extensión a los plexos coroideos, y forman nódulos y masas tumorales que se extienden al parénquima. (18,19)

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Sheth, podría decirnos como fue la evolución de esta paciente?

Dr. Kevin N. Sheth (Neurología): Cuando la paciente llegó, estaba francamente psicótica, y llevó varios días de tratamiento hasta poder obtener una historia y un examen físico completos. No nos había quedado claro si su estado mental era debido a neurosarcoidosis, a fenómenos post-ictales o reacción al lorazepan. Después de realizar el diagnóstico de neurosarcoidosis nosotros comenzamos tratamiento con altas dosis de prednisona. La paciente tuvo una respuesta dramática, con resolución de su vértigo y resolución gradual de sus síntomas neurológicos; la fenitoína fue discontinuada. Varios meses después de comenzado el tratamiento con prednisona, sus ciclos menstruales se restablecieron. Ocho meses después del alta hospitalaria, todavía presenatba hiperreflexia residual, pero su fuerza y la marcha eran normales; la prednisona fue discontinuada.

Diagnóstico anatómico:

Neurosarcoidosis.
Traducción de:
Case 6-2009 — A 37-Year-Old Woman with Vertigo, Facial Weakness, and a Generalized Seizure
Didier Cros, M.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Eugene J. Mark, M.D.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Volume 360: 802-809. February 19,2009. Number 8
Source Information
From the Department of Neurology (D.C.); the Division of Neuroradiology, Department of Radiology (R.G.G.); and the Department of Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (D.C.), Radiology (R.G.G.), and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School.

Paciente de 80 años con lumbalgia.

Paciente de 80 años con lumbalgia.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Un hombre de 80 años con osteoartrosis de ambas caderas y columna, comenzó con dorsalgia y empeoramiento del dolor en cadera izquierda. El dolor comenzó súbitamente, sin trauma previo, no se irradiaba, y no aliviaba con ninguna posición. La dorsalgia persistió por 2 semanas a pesar de reposo e ibuprofen. El paciente no tomaba ninguna medicación.

Una dorsalgia a los 80 años, hace sospechar osteoporosis, primaria o secundaria. El área medio torácica es un sitio común de fracturas por compresión. Aunque la osteoporosis es más frecuente en las mujeres que en los hombres, a esta edad, los hombres también suelen padecerla con frecuencia. La osteoporosis con fracturas por compresión es el diagnóstico más probable en este contexto, así que yo obtendría algún estudio de imágenes. El paciente puede también tener cáncer metastático. Quisiera saber también si el dolor lo despierta de noche, o si tiene algún otro síntoma de alarma, las llamadas “banderas rojas”. La osteoartritis de columna lumbar también puede cursar con dolor inespecífico.
Como antecedentes, el paciente tiene una historia de resección de colon hace 10 años por un adenoma velloso, y tiene una hipertrofia prostática benigna, con un PSA de 5,6 mg/ml y una biopsia de próstata negativa hace 2 años. La temperatura, el pulso, y la presión arterial son normales, así como el examen cardiovascular y pulmonar. No duele la columna a la palpación, pero hay dolor en los músculos paraespinales a nivel de D7. La maniobra de Lasegue no empeora el dolor. El paciente tiene fuerza conservada en miembros inferiores así como la sensibilidad y los reflejos osteotendinosos. Las radiografías de columna dorsal revelan marcados cambios degenerativos desde D1 hasta D6 con osteofitos posteriores.

El paciente tiene una historia de neoplasia de colon. Es inusual para el cáncer de colon que dé metástasis a columna, aunque es posible. Las radiografías son esencialmente negativas, hallazgo que efectivamente descarta una fractura por compresión.
El clínico prescribió acetaminofen con codeína. El paciente volvió tres semanas después con empeoramiento del dolor, que se había migrado desde la columna dorsal. El tenía que dormir sentado debido a que el dolor empeoraba en decúbito dorsal. No tenía síntomas vesicales, rectales ni radiculares; no tenía fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, pérdida de peso, o dolor en otro lado. Su glándula prostática estaba agrandada, simétrica y no tenía nódulos. El recuento de glóbulos blancos era de 9400/mm3, con 70% de granulocitos, 14% de linfocitos, 4% de monocitos, 2% de eosinófilos. Otros valores de laboratorio mostraban: hemoglobina 12,5 g/dl; VCM 95um3, PSA 8,9 ng/ml, y eritrosedimentación de 112 mm/hora. Las enzimas hepáticas eran normales, como lo era el análisis de orina y la electroforesis de proteínas séricas; un test para sangre oculta en materia fecal fue negativo 


El paciente tiene un persistente y marcado dolor que empeora cuando está acostado. Me preocupa la probabilidad de metástasis epidurales. El PSA es elevado una bandera roja en pacientes de esta edad. Las lesiones metastásicas de cáncer de próstata son usualmente osteoblásticas, y sus radiografías son negativas para metástasis. La eritrosedimentación elevada es preocupante, y me hace preocupar acerca infección crónica, tumor metastático, vasculitis, o mieloma múltiple. El paciente no tiene síntomas constitucionales que sugieran la presencia de infección o vasculitis. EL mieloma múltiple es improbable dados los resultados normales de la orina y de la electroforesis sérica.
Las radiografías de cadera y de columna lumbar mostraron cambios degenerativos. Un centelleograma óseo mostró hipercaptación del trazador en los hombros, la unión cérvico- torácica y en las vértebras L4 y L5. Una TAC de columna mostró una severa estenosis espinal a nivel de L3 y L4, con pedículos cortos, y abombamiento asimétrico del disco, asociado a hipertrofia del ligamento amarillo. El saco dural estaba comprimido y desplazado posteriormente por tejido blando que se extendía desde la mitad del cuerpo de la vértebra L4 hasta la mitad del cuerpo de L5. El radiólogo consideró que el tejido blando probablemente estaba constituido por un disco herniado. El paciente recibió sulfato de morfina oral para controlar el dolor.

El paciente tiene una estenosis del canal espinal en la TAC, pero no tiene claudicación neurológica o pseudoclaudicación. Los hallazgos de la TAC son muy comunes en imágenes de columna, aún en pacientes que están asintomáticos. Los clínicos necesitan cotejar los hallazgos de las imágenes con los síntomas. El paciente tiene una masa de tejidos blandos interpretada como hernia de disco. Las hernias de disco son infrecuentes a esta edad; ellas ocurren comúnmente en pacientes de 30 a 55 años de edad. Cuando una hernia de disco ocurre en un paciente mayor, estas son generalmente en niveles más altos de la columna lumbar. Yo estoy más preocupado en este momento por esa anormalidad de tejidos blandos que puede representar una metástasis extradural más que una hernia de disco.
No me queda muy claro el resultado del centelleograma óseo, pero los cambios observados en los hombros y la región cérvico-torácica están relacionados con cambios degenerativos. La lesión a nivel de L4 a L5 probablemente represente una reacción a la masa de tejidos blandos. La masa puede ser un linfoma primario extendiéndose al espacio epidural.
Tres semanas después, el paciente se sometió a laminectomía descompresiva. Los estudios de laboratorio preoperatorios revelaron un recuento de glóbulos blancos de 8300/mm3, una hemoglobina de 11,1 g/dl, un recuento de plaquetas de 267000/mm, nivel normal de electrolitos séricos, función renal normal, y estudios normales de coagulación. En la cirugía, el cirujano encontró una marcada estenosis a nivel de L4, con hipertrofia del ligamento amarillo y abombamiento central del disco L4-L5. El examen anatomopatológico del material escindido, enviado de rutina reveló múltiples fragmentos de hueso y cartílago fibroso. No se llevaron a cabo estudios especiales.

El paciente fue sometido a cirugía espinal descompresiva. Yo asumo que si hubiese habido tumor, el cirujano o el patólogo lo hubieran reconocido. Quizás el paciente tenga una forma atípica de presentación de estenosis espinal, pero me sigue preocupando la posibilidad de otro proceso de base que se haya pasado por alto. Dada la presentación clínica, creo que no lo hubiese operado; Yo hubiera llevado a cabo una biopsia con aguja para descartar tumor o infección.
Un mes después de la cirugía, el paciente seguía requiriendo narcóticos para su lumbalgia. Posteriormente a eso, el paciente resbaló y cayó golpeando su región lumbar, con lo cuál su sintomatología dolorosa empeoró. El examen físico siguió sin cambios. Él tenía una hemoglobina de 10,6 g/dl y una eritrosedimentación persistentemente elevada de 104 mm/hora.

Cuál es el diagnóstico?
El paciente todavía tiene lumbalgia con profundización de su anemia y elevación de la eritrosedimentación. Creo que el diagnóstico correcto todavía no se ha hecho, y creo que probablemente tenga infección crónica, linfoma o cáncer metastático.
Las Rx mostraron alteración de la cara inferior de la vértebra L4, y el borde superior de L5, con colapso asociado (aplastamiento). En forma retrospectiva se observaron las Rx de un mes antes que ya mostraban una alteración de los bordes vertebrales. Una biopsia espirativa con aguja fina del disco L4-L5 mostró un líquido turbio con características serohemáticas. La coloración de Gram mostró numerosos leucocitos, pero no microorganismos. El examen citológico no mostró células neoplásicas. En el cultivo del líquido desarrolló Staphylococcus epidermidis. Dos muestras de hemocultivos y un urocultivo fueron negativos.

La destrucción de los bordes vertebrales y el hallazgo de leucocitos en la biopsia sugieren la presencia de infección en el espacio discal; no hay evidencia de cáncer. Los pacientes añosos pueden tener infección crónica sin evidencias de fiebre o leucocitosis. El paciente no tuvo absceso epidural en la cirugía, pero el hallazgo de dolor lumbar no-mecánico, y eritrosedimentación acelerada, así como la anemia asociada son consistentes con la presencia de infección subaguda o crónica. No estoy seguro si S epidermidis es el patógeno causal o es un contaminante.
El paciente recibió 6 semanas de vancomicina intravenosa. En los meses siguientes su lumbalgia se resolvió, su eritrosedimentación bajó a 20 mm/hora, y las Rx de la columna mostraron mejoramiento gradual.

El mejoramiento de los síntomas y la normalización de la eritrosedimentación con los antibióticos confirman la sospecha de que la infección fue la causa del problema.


Comentario: 

La lumbalgia es un trastorno muy común, segundo en frecuencia después de las infecciones del tracto respiratorio superior como causa de consulta en la visita clínica. Generalmente es causada por causas músculoesqueleticas, y raramente secundaria a enfermedades específicas o lesiones patológicas. (1) Ocasionalmente, sin embargo, la lumbalgia es causada por un trastorno sistémico serio como cáncer o infección. Para evitar caer en errores diagnósticos, sin caer en sobreestudiar a todos los pacientes que no ameritan hacerlo, se debe poner gran atención en las pistas que orientan a enfermedad sistémica de base. Las anormalidades anatómicas en los estudios de imágenes son comunes, aún en personas asintomáticas, y tales anormalidades deben ser meticulosamente correlacionadas con la clínica del paciente para evitar juicios erróneos. (2)
Un approach probabilístico para la toma de decisiones en pacientes con lumbalgia puede ser de gran ayuda. Los indicadores de alto riesgo o "luces rojas", incluyen una edad de más de 50 años, antecedentes de cáncer, pérdida de peso inexplicada, dolor que dura más de 1 mes, ausencia de respuesta a la terapia, dolor que empeora en reposo, antecedentes de uso de drogas por vía endovenosa, y la presencia de infección del tracto urinario. (3) La presencia de las llamadas “luces rojas” pueden ayudar al clínico a identificar un subgrupo de pacientes con aumento de la probabilidad de tener enfermedades de base serias como causa de su lumbalgia. Wipf y Deyo han estimado que los pacientes con lumbalgia y una o más “luces rojas”, tienen una probabilidad de pretest de tener una enfermedad sistémica seria de más de 10%. (1) Cuando la probabilidad de pretest es alta, solo un resultado negativo de un test muy sensible disminuirá la probabilidad lo suficientemente como para descartar el diagnóstico de enfermedad sistémica.La infección espinal (osteomielitis, o discitis), que este paciente tuvo, se presenta habitualmente como un desafío diagnóstico. Es una causa rara de dolor lumbar, dando cuenta de de menos del 0,01% de los casos en un contexto de consultorio de medicina general. (4) Para pensar en este diagnóstico, los clínicos no deben deben esperar los signos o síntomas de una infección.
La fiebre y la leucocitosis son hallazgos específicos pero completamente insensibles para la osteomielitis vertebral. Deyo (4) estimó que la fiebre está presente en el 52% de los pacientes con osteomielitis piogénica y sólo en 4% de las discitis.

La especificidad estimada de la fiebre para la osteomielitis en pacientes con lumbalgia es de 98%. (5) Por lo tanto, la presencia de fiebre aumenta el odds de infección espinal por un factor de 26; más importante en este paciente afebril, la ausencia de fiebre, reduce el odds sólo a la mitad. En forma similar, la leucocitosis (un recuento de blancos menor de 12000/mm3) está presente en alrededor de 43% de los pacientes con infección espinal y 6% de pacientes con lumbalgia de causas mecánicas y sin infección. (4,5) La presencia de un recuento de blancos por lo tanto, aumenta el odds de infección espinal por un factor de 7, pero un valor normal de blóbulos blancos disminuye el odds a 0,59 del odds inicial. Así, aunque la presencia de fiebre y leucocitosis aumenta en forma impresionante el odds de infección espinal, la ausencia de ambos no lo disminuye sustancialmente.

En este paciente, quien tenía una relativamente alta probabilidad de que su dolor lumbar obedeciera a causas sistémicas, la ausencia de fiebre y leucocitosis es escasa evidencia en contra del diagnóstico de infección espinal.
Los cambios radiográficos típicos, y una aspiración con aguja fina de material purulento conteniendo estafilococos confirmaría el diagnóstico en este paciente. La mayoría de las infecciones espinales son causadas por S aureus, y alrededor de un tercio son debidas a bacilos aeróbicos gram-negativos y son a menudo encontrados en pacientes con infecciones del tracto urinario. (6) S epidermidis está más típicamente asociado a infección posoperatoria de disco; en una gran serie, sin embargo, este organismo fue aislado en 16% de los pacientes con infecciones espinales espontáneas. (7) Más aún, en este caso, dado que ya había signos de infección espinal en las radiografías intraoperatorias, nosotros podemos excluir la posibilidad de que la infección fuese adquirida durante la cirugía.
El médico que discutió el caso identificó varias pistas de causa sistémica seria para esta lumbalgia. La persistencia del dolor en todas las posiciones, el hecho de que el dolor empeoraba cuando el paciente estaba acostado, la escasa respuesta a la terapia conservadora, y la elevación extrema de la eritrosedimentación lo hicieron preocupar sobre la posibilidad de cáncer o infección. Su preocupación persistió a pesar de los hallazgos de estenosis espinal y hernia de disco en la TAC, debido a que esos diagnósticos no explicaban todos los síntomas del caso.
La ciática ocurre en la mayoría de los pacientes con hernia de disco intervertebral, con una sensibilidad estimada de 95% y una especificidad de 88%. (8) La ausencia de ciática es una fuerte evidencia contra el diagnóstico de hernia de disco.
Historicamente, la claudicación neurogénica (dolor en piernas al caminar, que se resuelve con reposo, flexión lumbar, o ambos) es el marcador de la estenosis espinal del canal central, mientras que los pacientes con estenosis del receso lateral a menudo tienen dolor radicular. La claudicación neurogénica tiene una sensibilidad reportada de 60% para la estenosis del canal, mientras que el dolor en piernas tiene una sensibilidad de 85%(8)
La ausencia de síntomas en las piernas en este paciente reduce el odds para hernia de disco o estenosis espinal, aún aunque esas anormalidades anatómicas estuvieran presentes. La caracterización de la localización del dolor lumbar (que en este paciente se irradiaba desde la región torácica a la lumbar) tiende a ser impreciso y, con excepción de las radiculopatías y quizás las fracturas por aplastamiento vertebral, usualmente no son útiles en identificar la causa del dolor.
Uno de los más importantes hallazgos que excede al diagnóstico de estenosis espinal era la extremadamente elevada eritrosedimentación.
La eritrosedimentación puede dar importantes pistas hacia la presencia de enfermedades serias de base, (9) pero parece haber sido ignorada en este caso. La eritrosedimentación es a menudo considerada demasiado inespecífica para ser utilizada en el diagnóstico diferencial, pero es en realidad de gran ayuda en casos de pacientes con una probabilidad de pretest aumentada de tumor u osteomielitis vertebral. Cuando se compara con eritrosedimentaciones menores, una eritrosedimentación de más de 100 está asociada a un likelihood ratio de 55 para una causa seria de lumbalgia. (5)
En este paciente añoso con dolor continuo que empeoraba con la posición de acostado en decúbito dorsal, la probabilidad de pretest de una enfermedad sistémica seria es estimada ser alrededor de 10% (odds de pretest). (1) Su extremadamente alta eritrosedimentación multiplica el odds para enfermedad sistémica por un factor de 55, lo que dá un odds de 6:1, o una probabilidad de pretest de 85%!!!

Dado la posibilidad tan alta, era correcto que el médico que discutió el caso, siguiera preocupado, aún después de saber que el paciente padecía una estenosis espinal.
En conclusión podemos considerar varios puntos en este caso:
Primero, cuando evaluamos un paciente con síntomas de lumbalgia, los clínicos debemos estar alertas a las "luces rojas" que pueden indicar una causa seria del dolor.
Segundo, aunque la eritrosedimentación es generalmente un test inespecífico, los valores extremos son de gran valor, ya que valores de más de 100 en un paciente con dolor atípico aumenta sustancialmente el riesgo de cáncer u osteomielitis vertebral.
Finalmente, la elección de un test diagnóstico y la interpretación de los resultados debe reflejar el pensamiento clínico. La TAC es muy útil para evaluar pacientes cuyos síntomas son fuertemente sugestivos de hernia de disco o estenosis del canal espinal. Sin embargo, tanto la TAC como la RMN tienen una tasa de aproximadamente 20% de falsos positivos en pacientes con estenosis espinal. (10) Para evitar errores clínicos, las anormalidades en las imágenes deben ser correlacionadas con los síntomas de los pacientes.


Traducción de:
"A Pain in the Back"
Jon D. Lurie, M.D., Paul D. Gerber, M.D., and Harold C. Sox, M.D.
Clinical problem-solving
The New Englan Journal of Medicine
Volume 343:723-726. September 7, 2000. Number 10
Supported in part by a grant (AR4544401) from the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases.
We are indebted to James N. Weinstein, D.O., for his excellent discussion of the case and helpful review of the manuscript.
Source Information
From the Department of Medicine, Dartmouth Medical School, Hanover, N.H.
Address reprint requests to Dr. Lurie at SPORT at the Spine Center, Dartmouth Hitchcock Medical Center, 1 Medical Center Dr., Lebanon, NH 03756, or at jon.d.lurie{at}dartmouth.edu .

Mejor respuesta.

Mejor respuesta.

Una mujer de 42 años con artritis reumatoidea acude a su consultorio porque está despertando dos a tres veces por la noche por parestesias en las manos. Los síntomas mejoran cuando las mueve y sacude por algunos minutos. Sus medicamentos incluyen metotrexato 10 mg/semana ácido fólico 1 mg/día e ibuprofeno 600 mg 4 veces por día. Durante el último año ha estado estable desde el punto de vista clínico.
Fuera de leve engrosamiento sinovial de las muñecas y de las articulaciones metacarpofalángicas el examen físico es normal, incluyendo el examen neurológico. Sus pulsos están intactos y el signo de Tinel es negativo.


¿Cuál es el siguiente paso más apropiado?
A) Arteriografía del arco aórtico.
B) Electromiografía y velocidad de conducción nerviosa.
C) RMN de columna cervical.
D) Prednisona, 15 mg/día.
E) Férulas de muñeca durante la noche.

Respuesta correcta: E
Objetivo educacional: Detección y manejo temprano del síndrome del túnel carpiano en un paciente con artritis reumatoidea.

El síndrome del túnel carpiano es muy común en la población general, en especial en pacientes con artritis reumatoidea. La mayoría de los pacientes no requieren estudios diagnósticos y el tratamiento con férulas de muñeca es suficiente. La electromiografía con velocidad de conducción rara vez está indicada a menos que se considere la opción de la cirugía. Si las férulas nocturnas no ayudan o no son bien toleradas, la aplicación de corticosteroides en la articulación de la muñeca puede ser útil. Las inyecciones en el túnel del carpo suelen ser útiles pero pueden producir daño al nervio mediano. El síndrome de la salida torácica suele causar dolor y parestesias cuando se usan los brazos, en especial en ciertas posiciones. La oclusión vascular, que se demostraría en una arteriografía del arco aórtico, se manifiesta por claudicación . Es probable que la prednisona ayude a esta paciente, pero por lo general no se requiere.

Bibliografía:
Weisman MH. Carpal túnel síndrome in rheumatology. Rheumatology. London.

MKSAP (Medical Knowledge Self- Assesment Program). American College of Physicians

Sarcoidosis cutánea. Lupus pernio.

Sarcoidosis cutánea. Lupus pernio.

Estos tres pacientes presentan la misma enfermedad sistémica con expresión dermatológica.
De que enfermedad se trata? 

Lupus pernio

El lupus pernio es la más característica lesión cutánea de la sarcoidosis. La lesión es típicamente descripta como roja o púrpura, inflamada, brillante que afecta predominantemente mejillas, nariz, labios u orejas. Son lesiones particuularmente resistentes al tratamiento médico o quirúrgico.
El compromiso cutáneo se ve en 25 a 33% de los pacientes con sarcoidosis.
Las lesiones dermatológicas de la sarcoidosis se dividen en dos grupos:
1) Las específicas (con granulomas no-caseosos en la histología)
2) Las inespecíficas (reactivas)
La sarcoidosis cutánea no tiene significado pronóstico y no hay correlación con compromiso sistémico, salvo en dos situaciones, el eritema nodoso (EN) y el lupus pernio (LP).
El eritema nodoso (EN) es la más común de las manifestaciones inespecíficas asociadas a sarcoidosis, y es el marcador de una enfermedad aguda, benigna y autolimitada.El lupus pernio (LP) es la más común de las manifestaciones específicas de la sarcoidosis,sobre todo en mujeres Afro-Americanas. Tiene un alto valor predictivo tanto para compromiso parenquimatoso como de la mucosa oral y nasal, laringe, faringe, glándulas salivales, lengua, y amígdalas. A diferencia del EN, en el LP, las remisiones espontáneas son mucho menos comunes.
El diagnóstico diferencial del LP incluye: la granulomatosis de Wegener, linfoma cutis, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, lupus cutáneo, y leishmaniasis.La presentación clínica ayuda en el diagnóstico diferencial de estas lesiones, pero frecuentemente se requiere una biopsia para el diagnóstico definitivo.
La granulomatosis de Wegener es rara, y los pacientes generalmente se presentan con síntomas de sinusitis, otitis o úlceras nasales. Las lesiones de piel incluyen úlceras, nódulos y formación de granulomas.
Las lesiones de linfoma cutis pueden ocurrir en cualquier parte de la piel, y típicamente son placas o pápulas de color rosado a rojo púrpura.
El carcinoma de células basales, el más común de los cánceres de piel no-melanomas, comunmente se presentacomo un cáncer lenta y localmente invasivo, usualmente en áreas expuestas al sol (aunque no siempre).
El carcinoma de células escamosas, aunque menos frecuente tiene mayor mortalidad que el baso-celular, debido a su propensión a metastizar. Su presentación clínica es variada, pero un nódulo eritematoso ulcerado en piel o en labio inferior es lo más común.
El lupus eritematoso sistémico tiene múltiples manifestaciones cutáneas, pero las más comunes son las lesiones discoides y el eritema en alas de mariposa. El lupus discoide son lesiones circulares levemente elevadas, escamosas hiperpigmentadas con un centro atrófico hipopigmentado.
Finalmente, la leishmaniasis cutánea se encuentra solo en áreas endémicas. Las lesiones características son pápulas o nódulos que pueden ulcerarse con una depresión central rodeado por un borde indurado.
Dado la alta correlación con la sarcoidosis sistémica, todo paciente con LP merece evaluación. La evaluación inicial, además de una historia clínica y examen físico completos incluye una Rx de tórax, calcemia, función hepática y renal, test de tuberculina, electrocardiograma, evaluación oftalmológica, y tests de función pulmonares. Debido a la alta prevalencia de la afectación pulmonar, la Rx de tórax es siempre anormal, sugiriendo el diagnóstico.
Fuente:
“Visual Diagnosis in Emergency Medicine: Lupus Pernio”

Christopher J. Maples, MD; Francis L. Counselman, MD
The Journal of Emergency Medicine

Espectro clínico de los ANCA.

Espectro clínico de los ANCA.

Introducción: 

Los ANCA (anticuerpos contra los antígenos del citoplasma de los neutrófilos) fueron descriptos por primera vez en 1982 en pacientes con glomerulonefritis pauci-inmune (1). Inicialmente se consideró que estos anticuerpos estaban asociados a infecciones con el virus de Ross (Ross River virus). Sin embargo, en 1985, los ANCA se asociaron a la granulomatosis de Wegener (GW) (2) En pocos años más se estableció un nexo entre los ANCA y varias otras entidades relacionadas, la GW, la poliangeitis microscópica (PAM), y las vasculitis “limitadas al riñón” (glomerulonefritis pauci-inmunes sin evidencias de enfermedad extrarenal) (3,4) Los ANCA juegan un rol crítico actualmente en el diagnóstico y en la clasificación de las vasculitis. Además, existe todavía un debate acerca de la importancia de los ANCA en la patogénesis y patofisiología de estos trastornos.

Aspectos técnicos de laboratorio

Hay actualmente 2 tipos de tests de laboratorio usados para el diagnóstico de los ANCA:
· Tests de inmunofluorescencia, que usan alcohol como fijador de los leucocitos. 

· Estudio de antígenos específicos purificados, con el método de ELISA

De esas 2 técnicas, el test de inmunofluorescencia es más sensible y el ELISA más específico. Por lo tanto el “approach” más adecuado cuando se solicitan estos anticuerpos, utilizar como método de “screening” la inmunofluorescencia, y cuando son positivos, confirmarlos con el método de ELISA (5,6)
Sin embargo, como estas 2 técnicas no están estandarizadas, la sensibilidad y especificidad variará de acuerdo al laboratorio.
En las vasculitis, los 2 antígenos más relevantes son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Tanto los antígenos PR3 como los MPO están localizados en los gránulos azurófilos de los neutrófilos, y en en los lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. Los anticuerpos dirigidos específicamente a estos targets (PR3 y MPO) son denominados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente.

Patrones de inmunofluorescencia en vasculitis

Cuando el suero de los pacientes con vasculitis asociada a ANCA se incuba con neutrófilos humanos fijados con etanol, se pueden observar 2 patrones mayores de inmunofluorescencia (Figuras 1 y 2):

· Con el patrón ANCA-C la tinción es difusa en todo el citoplasma. En la mayoría de los casos, los que causan este patrón de inmunofluorescencia son los anticuerpos dirigidos a PR3 (Figura 1) (7,8), aunque ocasionalmente pueden causarlo los ANCA-MPO.
· Con el patrón ANCA-P o patrón perinuclear, se observa un patrón de tinción alrededor del núcleo, que en realidad representa un artefacto ocasionado por la fijación con etanol. Con la fijación de los neutrófilos con etanol, los gránulos se cargan positivamente y son atraidos por las cargas negativas de la membrana nuclear, dando el aspecto en la inmunofluorescencia de un patrón perinuclear. (3) Entre los pacientes con vasculitis, este patrón perinuclear es usualmente producido por anticuerpos dirigidos contra MPO (y solo ocasionalmente contra PR3).

Patrones de inmunofluorescencia en condiciones no vasculíticas.

Patrones de ANCA atípicos pueden aparecer en la inmunofluorescencia en pacientes con condiciones inmuno mediadas diferentes de las vasculitis (por ej colagenopatías, enfermedades inflamatorias intestinales, y hepatitis autoinmune) Tales pacientes, generalmente se confunden con patrones ANCA-P.

Precaución cuando se interpretan resultados positivos en la inmunofluorescencia.

Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de los patrones de inmunofluorescencia, tanto para ANCA C como para ANCA P. Esas razones son:

· Existe un componente subjetivo en la interpretación de los análisis de inmunofluorescencia, debido a que ellos se basan estrictamente en patrones visuales; esto a veces no es fácil, y así, el valor predictivo positivo o negativo de un test dado, depende de la experiencia del individuo que lleva a cabo el análisis. El valor predictivo positivo o negativo de un test es más confiable si proviene de un laboratorio de investigación que de un laboratorio comercial.

· El test de ANCA sigue aún siendo no estandarizado y no hay referencias para rangos normales. La mayor experiencia con este tipo de tests es en los centros de investigación, siendo difícil extrapolar esta experiencia a los centros comerciales.
· Los resultados de la inmunofluorescencia no son altamente específicos. El patrón ANCA-C para vasculitis, tiene mayor especificidad que el patrón ANCA-P. Sin embargo, en un centro de investigación se observó que aún los ANCA-C positivos en la inmunofluorescencia, solo presentaron vasculitis el 50% de los casos (9). En otro estudio, el valor predictivo positivo del ANCA-C para GW fue solo de 28% (10).

· Algunos anticuerpos dirigidos a las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar patrones de tinción ANCA-P en la inmunofluorescencia. Ellos incluyen anticuerpos contra la lactoferrina, elastasa, catepsina G, inhibidor bactericida de la permeabilidad, catalasa, lisozima, betaglucuronidasa, y otros. Un patrón ANCA-P positivo puede ser detectado en una amplia variedad de trastornos inflamatorios, y tiene baja especificidad para vasculitis. Un test positivo debe, por lo tanto, ser indicación de un test de ELISA para determinar el anticuerpo específico (o anticuerpos) responsable del patrón.

· Debido a la dificultad en distinguir el patrón inmunofluorescente de ANCA-P del patrón causado por los FAN (factores antinucleares), los individuos con FAN tienen frecuentemente ANCA-P “falsos positivos” en la inmunofluorescencia. Rigurosos testeos en la inmunofluorescencia para ANCA incluyen el uso de neutrófilos fijados con formalina y etanol como sustrato. Esto es debido a que los neutróflos fijados con formalina previene el reacomodamiento de los componentes cargados eléctricamente alrededor del núcleo. El uso de ambos sustratos permite la distinción entre anticuerpos que causan un patrón ANCA-P “verdadero” de aquellos dirigidos contra antígenos nucleares (FAN). Los tests de inmunofluorescencia fijados tanto con formalina como con alcohol deben ser hechos rutinariamente.

Enzimo-inmuno-ensayo (ELISA)

Los tests de ELISA específicos para PR3 como para MPO están comercialmente disponibles, y deben ser parte de cualquier approach estandarizado de ANCA. Tanto Los ANCA-PR3 como los ANCA-MPO tienen mayor especificidad, por lo tanto tienen mayor valor predictivo positivo que los tests de inmunofluorescencia, a los que ellos se corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente) (11). Sin embargo, pueden cometerse errores si estos tests no son llevados a cabo por laboratorios especializados. Hay también disponibles test de ELISA para otros antígenos, pero su indicación no está todavía clara. 

Asociación con enfermedades

Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM. Síndrome de Churg-Strauss (SCS), “vasculitis limitadas al riñón”, y ciertos síndromes vasculíticos inducidos por drogas. (12) En esas condiciones, los ANCA tienen especificidad para PR3 o para MPO, pero nunca para ambas.
En contraste a esas condiciones, la poliarteritis nodosa clásica (PAN) no está asociada a ANCA-PR3 ni ANCA-P, y la presencia de uno de estos anticuerpos sugiere otro diagnóstico. Los ANCA, que tienen diferentes especificidades antigénicas, pueden ser detectados en una variedad de trastornos gastrointestinales y otros trastornos reumáticos, particularmente en la inmunofluorescencia.

Granulomatosis de Wegener

Aproximadamente 90% de los pacientes con GW activa y generalizada tienen ANCA positivos. Hay un claro subgrupo de pacientes que a pesar de GW activa y generalizada no tienen ANCA positivos. Más aún, en formas limitadas de enfermedad (tales subgrupos en que predomina el compromiso de vías aéreas superiores sin afectación de pulmón ni riñón) hasta el 40% de los pacientes puede ser ANCA negativos.
Así, la ausencia de ANCA no excluye el diagnóstico de GW. En gran medida, la sensibilidad de ANCA- PR3 está directamente relacionada a la extensión severidad, y actividad de la enfermedad en el momento de realizado el test. (13)
Entre los pacientes con GW y ANCA positivos, 80% a 90% tienen ANCA-PR3. El resto tienen ANCA-MPO positivo.
La inflamación granulomatosa necrotizante, que es el marcador histopatológico de la GW, ha sido reportada tanto en pacientes con ANCA-PR3 como con ANCA-MPO.

Poliangeitis microscópica (PAM) 

Aproximadamente 70% de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo (14). En contraste a la GW, la mayoría tiene ANCA-MPO, y una minoría tienenANCA-PR3.
Debido a que ANCA-PR3 o ANCA-MPO pueden ocurrir tanto en GW como en PAM , los ANCA no sirven para diferenciar entre ambas enfermedades.
La distinción entre GW y PAM es importante, más allá de que el tratamiento es similar en ambos casos, en que hay tendencias distintas a las recidivas o brotes en ambas entidades, y si bien las dos pueden presentar reactivaciones o brotes una vez lograda la remisión es más probable que esto suceda en la GW.
Los ANCA son útiles para diferenciar la PAM de la poliarteritis nodosa (PAN), una vasculitis de arterias de tamaño mediano. Mientras que casi ¾ de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo, la PAN clásica no se asocia a anticuerpos contra PR3 ni MPO.

Síndrome de Churg-Strauss. (SCS) 

ANCA tanto PR3 como MPO han sido detectados en pacientes con SCS (16,21)
Aproximadamente 50% de todos los SCS tienen ANCA positivo, con un porcentaje mayor entre aquellos pacientes con enfermedad activa y no tratados. Los pacientes con SCS y ANCA positivo, tienen preferentemente ANCA-MPO. Como ejemplo, en una serie de 102 pacientes, 40 eran ANCA positivos y de ellos, 29 (73%) tenían ANCA-MPO. (21)
Algunos estudios sugieren la posibilidad de diferencias fenotípicas entre pacientes con SCS quienes son ANCA positivos en oposición a los ANCA negativos. (20,22) Los pacientes ANCA positivos más probablemente tengan glomerulonefritis, hemorragia alveolar, y enfermedad neurológica, mientras que los pacientes con SCS y ANCA negativos, más probablemente tengan compromiso cardíaco y otro compromiso pulmonar distinto de la hemorragia alveolar. Sin embargo, se está lejos de un consenso en este punto. Hay cierta superposición en los fenotipos entre pacientes con y sin ANCA (como pasa en GW y en PAM).

Vaculitis limitadas a riñón. 

La vasculitis pauci-inmunes limitadas a los riñones se caracterizan por glomerulonefritis con poco o ningún depósito de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, y componentes del complemento). La mayoría de los pacientes con vasculitis limitadas al riñón son ANCA-positivo, con 75% a 80% teniendo ANCA-MPO. Hay datos más limitados que sugieren que puede haber otros anticuerpos dirigidos contra otros subtipos de ANCA proteína-2 de membrana asociada al lisosoma (LAMP-2) que son patogenicamente importantes en este contexto (23).
Las glomerulonefritis pauci-inmunes ANCA positivo son consideradas parte del espectro de GW/PAM, debido a que los hallazgos histopatológicos en el riñón, son indistinguibles de aquellos encontrados en la glomerulonefritis de la GW o de la PAM, y debido a que algunos pacientes quienes se presentan con enfermedad limitada al riñón, eventualmente exhiben manifestaciones extrarrenales tanto sea de GW como de PAM (24).

Enfermadad por anticuerpos anti-membrana basal (AMB)

Entre 10 a 40% de pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular son ANCA positivo y el ANCA usualmente está dirigido contra MPO más que contra PR3 (25-28)

· Un estudio encontró que 38 de 100 sueros con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (26), 25 tenían ANCA-MPO, 12 tenían ANCA-PR3, y 1 tenía ambos.
· Otro estudio reportó que 27 de 121 muestras de suero con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (28). ANCA-MPO, ANCA-PR3, o ambos fueron detectados en 22, 1 y 4 muestras de suero respectivamente.

En pacientes que presentan ambos anticuerpos (ANCA y anticuerpos anti-membrana basal), la relación entre ambos anticuerpos es desconocida. La producción de ANCA puede preceder a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal, causando lesiones pulmonares y renales conduciendo a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal como consecuencia de la lesión renal. Sin embargo, casi todos los pacientes tienen ambos anticuerpos desde el primer examen.
La significación clínica de la asociación entre los dos anticuerpos no es clara. En algunos pacientes con ambos anticuerpos, no hay manifestaciones clínicas de GW, PAM ni de SCS. (27,29) Otros se presentan con signos no comunes para enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal, pero típicas de vasculitis sistémicas (púrpura, artralgias, e inflamación granulomatosa), sugiriendo la concurrencia de dos enfermedades (25). En algunos estudios, la presencia de ambos anticuerpos estuvo asociada con un peor pronóstico renal, que la presencia de un anticuerpo solo (29,30). En un estudio retrospectivo de biopsias renales con glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, la histología de los pacientes con ANCA-MPO y anti-membrana basal fue indistinguible, de la de los que tenían sólo ANCA-MPO(30).

Vasculitis por ANCA inducida por drogas.

Ciertas medicaciones pueden inducir vasculitis asociadas a ANCA. La mayoría de los pacientes con vasculitis inducida por drogas asociadas a ANCA tiene ANCA-MPO, frecuentemente en muy altos títulos (31) Además de los ANCA-MPO, la mayoría tienen anticuerpos contra la elastasa, o contra la lactoferrina. Un pequeño número tienen ANCA-PR3. En un estudio de 209 pacientes con hipertiroidismo, 13 pacientes (6%) fueron positivos para ya sea ANCA-MPO o ANCA-PR3, o ANCA dirigidos contra elastasa leucocitaria humana (32). La presencia de ANCA estuvo asociada con el tratamiento con drogas antitiroideas (odds ratio 11,8 95% IC de 1,5 a 93,3) La glomerulonefritis asociada a ANCA desarrolló en aproximadamente 1/3 de los pacientes (4 de 13).
Muchos casos de ANCA inducidos por drogas estan asociados con síntomas sistémicos, artralgias/artritis, y vasculitis cutánea. Sin embargo, pueden existir además, glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, y también hemorragia alveolar.
La asociación más fuerte entre el uso de medicamentos y la aparición de vasculitis asociada a ANCA es con el uso de antitiroideos: propiltiuracilo, metimazol, y carbimazol. Menos comunmente se han visto también con hidralazina, minociclina, penicilamina, allopurinol, procainamida, clozapina, fenitoína rifampicina, cefotaxima, isoniacida e indometacina. (33,37)
Las vasculitis asociadas a ANCA inducidas por drogas son tan poco frecuentes, que el temor a su aparición no debe hacer que nos abstengamos de usar cualquier droga cuando estas están bien indicadas. Sin embargo, cuando se usa cualquiera de estas drogas, el clínico debe estar atento a la aparición de algún signo o síntoma relacionado con la aparición de esta complicación, dado que la suspensión precoz de la medicación está en relación directa con el pronóstico.
Propiltiuracilo (PTU)El PTU puede ser la droga que más frecuentemente se ha asociado a vasculitis por drogas asociadas a ANCA. En general, los pacientes con esta complicación, vienen tomando la droga por meses o aún años. Un porcentage relativamente alto de los pacientes que toman PTU desarrollan ANCA, pero sólo una minoría presentan vasculitis. En un estudio de corte transversal de pacientes medicados con PTU, por ejemplo, el 27% de los pacientes presentó seropositividad de ANCA-MPO (38).
Aunque los mecanismos de la seropositividad de ANCA y vasculitis causados por PTU no están bien definidos, se sabe que el PTU se acumula en los neutrófilos y que éste se liga a los antígenos MPO alterándolos. (39,40) Esta alteración puede, potencialmente conducir a la formación de autoanticuerpos en individuos susceptibles.
En pacientes quienes desarrollan vasculitis, el síndrome usualmente se resuelve con la interrupción del PTU, pero los casos severos pueden requerir el uso de corticoides y otros inmunosupresores. Después de suspender el PTU los ANCA usualmente siguen siendo positivos en títulos bajos, aún después que la vasculitis ha desaparecido.
HidralazinaLa hidralazina puede estar asociada a 2 síndromes reumáticos inducidos por drogas:

· Lupus inducido por drogas.
· Vasculitis por drogas asociadas a ANCA.

A diferencia del síndrome lúpico causado por hidralazina, la vasculitis por ANCA asociada a hidralazina frecuentemente se asocia a compromiso renal (glomerulonefritis pauci-inmune), anticuerpos anti-DNA de doble cadena, y altos títulos de ANCA-MPO, requiriendo entonces tratamiento además de la suspensión de la droga (31,41). En un reporte de 10 casos de vasculitis asociadas a ANCA inducido por hidralazina, 9 tuvieron compromiso renal (31). A pesar de administrar corticoides y ciclofosfamida, 2 pacientes fallecieron y 3 requirieron hemodiálisis. A los 6 meses estaban todos en remisión.
Minociclina:La minociclina ha estado asociada a artritis, livedo reticularis, e inducción de ANCA en un reporte de 7 pacientes. (42) El patrón ANCA-P en la inmunofluorescencia, típicamente está dirigido contra antígenos menores tales como catepsina G, elastasa, y proteína bactericida de aumento de permeabilidad, más que contra MPO. (42,43) Los síntomas, típicamente se resuelven después de la suspensión de la minociclina., y recurren con la nueva administración. Algunos pacientes requieren tratamiento con corticosteroides.
Otras manifestaciones como glomerulonefritis con formación de semilunas y poliarteritis nodosa cutánea han sido descriptos con minociclina. (44,47)
TratamientoEl manejo óptimo de las vasculitis inducidas por drogas asociadas a ANCA y el curso de la enfermedad es incierto e imprevisible, y esto en parte es consecuencia de que no hay muchos casos en la literatura.
La suspensión del agente causal puede ser la única intervención necesaria para casos leves. Esta conducta es la adoptada en pacientes con síntomas generales, artralgias/artritis, o vasculitis cutáneas pero sin compromiso pulmonar ni renal.
Los pacientes con manifestaciones más severas y compromiso pulmonar o renal requieren tratamiento con altas dosis de corticoides y aún ciclofosfamida.
El riesgo de recurrencia con la re-exposición a la droga no es claro. Dado la potencial morbilidad asociada con las vasculitis por drogas asociadas a ANCA, no se recomienda la re-exposición.

Nefritis intersticial inducida por drogasLa nefritis intersticial aguda inducida por drogas ocasionalmente ha estado asociada al desarrollo de ANCA, que reaccionan contra MPO, elastasa, y lactoferrina (48). La nefritis intersticial puede verse en vasculitis asociadas a ANCA (36,37).

Trastornos reumáticos no vasculíticos.

Los ANCA han estado asociados virtualmente a todos las condiciones reumáticas, incluyendo artritis reumatoidea, LES, síndrome de Sjögren, miopatías inflamatorias, artritis crónica juvenil, artritis reactivas, policondritis recidivante, esclerodermia, y síndrome antifosfolipídico. En la mayoría de los casos, el patrón de inmunofluorescencia es ANCA-P. También ocurren patrones atípicos en la inmunofluorescencia en este contexto, mientras que el patrón ANCA-C es raro.
El significado de estos hallazgos no es claro. Muchos reportes de ANCA en estas enfermedades son de la época en que no se disponía de ELISA para PR3 y MPO, y los ANCA eran detectados sólo por inmunofluorescencia. Una multitud de antígenos target han sido descriptos en estos pacientes, incluyendo lactoferrina, elastasa, lysozima, catepsina G, y otros.En algunos casos el antígeno target permanece no identificado.

Trastornos gastrointestinales autoinmunes

La positividad de ANCA es vista en 60% a 80% de los pacientes con colitis ulcerosa y su trastorno relacionado colangitis esclerosante primaria. En la enfermedad de Crohn, sólo se ven en 10% a 27%, y en bajos títulos.
Los ANCA-P en estas condiciones aparecen dirigidos contra la proteína de cubierta nuclear mieloide específica de 50 kilo-daltons (49). Otros antígenos reportados son BPI, lactoferrina, catepsina G, elastasa +, lisosima y PR3 (50).
El significado patogénico de estos anticuerpos no es claro. Los títulos de ANCA no varían con la actividad ni con la severidad de la enfermedad, y en la colitis ulcerosa no disminuyen después de la colectomía.

Fibrosis quística. 

Los ANCA-MPO son comunes en pacientes con fibrosis quística, particularmente en aquellos con infecciones bacterianas de la vía aérea (51) El ANCA está dirigido contra BPI (bactericidal/permeability-increasing protein) (51) En una serie de 66 pacientes con fibrosis quística, BPI-IgA y BPI-IgG ANCA son encontrados en 83% y 91% respectivamente. Los títulos de anti-BPI están en relación directa a la severidad de la destrucción de la vía aérea. No está claro si esta relación representa un epifenómeno o una respuesta (adaptativa o maladaptativa) a la infección por gram-negativos con liberación de endotoxinas.

Otros.

Los ANCA han sido también observados en pacientes aislados con hepatitis autoinmune, lepra, enfermedad de Buerger, malaria, preeclampsia y eclampsia, endocarditis bacteriana subaguda, hemorragia alveolar difusa, nefritis lúpica, enfermedad de injerto vs huésped, infección por parvovirus B19, mononucleosis infecciosa aguda, y destrucción osteocondral inducida por cocaína (destrucción de la línea media por cocaína) (52,59).

Aplicaciones clínicas 

En la práctica médica un resultado de ANCA positivo hace que debamos contestarnos las siguientes preguntas: 

· El resultado es un “verdadero positivo”?

· Un ANCA negativo, descarta “vasculitis asociada a ANCA”? 

· Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?

· Un aumento de los títulos de ANCA anticipa un brote de la enfermedad?

· Un ANCA persistentemente negativo asegura la remisión de la enfermedad?

Sobre la siguiente discusión en respuesta a las preguntas formuladas, debe tenerse en cuenta que los reportes de la literatura en que esta discusión se basa, los resultados de los tests están basados en la tecnología de los laboratorios de ivestigación, los cuales tienen mayores valores predictivos positivos y negativos que los laboratorios comerciales.

El resultado es un “verdadero positivo”? 

Los errores de confiabilidad basados en los tests de inmunofluorescencia fueron descriptos antes. Tanto los resultados de ANCA-C como ANCA-P en la inmunofluorescencia deben ser confirmados siempre con el método de ELISA para ANCA-PR3 y ANCA-MPO.
Usando un test de inmunofluorescencia y ELISA en forma secuencial aumenta sustancialmente el valor predictivo positivo de los ANCA. En un estudio, el valor predictivo positivo del método de ELISA (combinando tests anti-PR3 y anti-MPO) para vasculitis asociadas a ANCA fue superior a la inmunofluorescencia (83% vs 45%) (9). Para pacientes con ambos tests positivos (inmunofluorescencia y ELISA) el valor predictivo positivo ascendió a 88%.

Un ANCA negativo, descarta “vasculitis asociada a ANCA”? (vasculitis de pequeños vasos como GW, PAM, SCS o vasculitis por ANCA limitada a riñón)

Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitadas a vía aérea superior (y 10% de aquellos con severa enfermedad) no tienen ANCA, un ANCA negativo no excluye GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de SCS tienen también ANCA negativos. Más aún, la positividad o negatividad de los ANCA puede cambiar con el tiempo; pacientes con ANCA en la presentación del cuadro, con síntomas generales e infiltrados pulmonares que tienen ANCA negativos, pueden transformarse en ANCA-PR3 positivos cuando la enfermedad se generaliza (por ejemplo cuando se agrega glomerulonefritis). Un ANCA negativo puede, por lo tanto dar la falsa sensación de tranquilidad en el momento de descartar la enfermedad. 

Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?
El valor predictivo de los ANCA, dependen de las manifestaciones clínicas del paciente en quien se lleva a cabo el test. Por ejemplo, el hallazgo de un test de ANCA positivo en un paciente con una glomerulonefritis rápidamente progresiva, es predictor de la presencia de GW, PAM, o glomérulonefritis idiopática pauciinmune con una certeza de 98% (7,60).
Sin embargo, la certeza es sustancialmente menor, en presencia de ANCA en pacientes con síntomas o signos clínicos menos importantes tales como sinusitis crónica.
La certeza deiagnóstica de los ANCA, fue evaluada en un gran estudio multicéntrico cooperativo Europeo. En él, los investigadores compararon 169 pacientes recientemente diagnosticados y 189 pacientes previamente diagnosticados con vasculitis sistémicas idiopáticas o glomerulonefritis rápidamente evolutivas, y 184 controles (pacientes con otras vasculitis, tales como Takayasu, arteritis de células gigantes o glomerulonefritis no vasculíticas), y 740 controles sanos (6).
A todos ellos se les realizaron tests de inmunofluorescencia para ANCA y ELISA anti-PR3 y anti-MPO.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
· En la granulomatosis de Wegener (GW), la sensibilidad de ANCA-C, ANCA-P, anti-PR3, y anti-MPO, fueron 64, 21, 66, y 24% respectivamente. En la poliangeítis microscópica (PAM), las sensibilidades fueron 23, 58, 26, y 58% respectivamente. En las glomerulonefritis rápidamente evolutivas idiopáticas, las sensibilidades fueron 36, 45, 50, y 64% respectivamente.
· La combinación de test de inmunofluorescencia indirecta y ELISA aumentaron la sensibilidad y la especificidad. La sensibilidad de ya sea ANCA-C más anti-PR3 o ANCA-P más anti-MPO fue 73,67, y 82% para GW, PAM, y glomerulonefritis idiopatica con formación de semilunas pauci-inmune, respectivamente. La especificidad fue 99% para ambas combinaciones.
La pregunta de si el tratamiento puede comenzarse sin necesidad de biopsia es controversial. Algunos clínicos inician tratamiento sin biopsia previa en casos seleccionados en que la presentación clínica es altamente consistente con vasculitis pauci-inmune y en las que los resultados de los tests de ANCA no dejan dudas (tanto ANCA-C y PR3 positivo)
Si embargo, nosotros creemos todo intento razonable que confirme la sospecha con pruebas histopatológicas debe realizarse, sobre todo porque estos pacientes deberán ser sometidos a tratamientos prolongados con medicaciones potencialmente tóxicas. Si la biopsia no puede ser obtenida en forma inmediata, no debe retrasarse el tratamiento, y la biopsia realizarla lo más pronto posible después de comenzado el tratamiento. La iniciación de la terapia sin confirmación anatomopatológica puede ser apropiada en casos seleccionados, tales como pacientes en insuficiencia respiratoria dependiente de respirador, con manifestaciones extrapulmonares, en quienes una biopsia pulmonar agregaría mucha morbimortalidad. Aún en este contexto, se debe hacer un intento de confirmar el diagnóstico por biopsia de tejido, una vez que el paciente se estabilice.
En resumen, la biopsia es todavía requerida para documentar la presencia o ausencia de glomerulonefritis pauci-inmunes con semilunas en pacientes ANCA positivos en quienes el diagnóstico anatomopatológico no puede realizarse de una manera menos invasiva (por ejemplo biopsia de lesión nasal).
Como se dijo antes, muchos análisis están disponibles, pero no son suficientemente precisos, y la potencial toxicidad de las terapias utilizadas en las enfermedades ANCA positivas es demasiado grande para basarse solamente en la serología.

Los aumentos de títulos de los ANCA anuncia una recidiva o recaida de la enfermedad?

Varios estudios han demostrado que la elevación de los títulos de ANCA en si mismos NO es predictor de brote o recidiva (61-63).
Las terapias de las vasculitis asociadas a ANCA (cursos agresivos de corticosteroides y agentes citotóxicos) conlleva sustanciales riesgos, incluyendo severas infecciones, cistitis, cáncer de vejiga, fibrosis pulmonar, y muerte. Tratar a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA resultaría en riesgos innecesarios de toxicidad en un porcentaje sustancial de pacientes. Debido a ello, el aumento del título de los ANCA, como único parámetro, no es indicación de tratamiento. Una recomendación razonable es seguir de cerca a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA pero no cambiar el tratamiento, a menos que haya signos claros de enfermedad activa.
Una revisión sistemática de 22 estudios con vasculitis asociadas a ANCA fue incapaz de demostrar que la solicitud seriada de ANCA tenga alguna utilidad (67). Sin embargo, una proporción sustancial de estas vasculitis pueden recidivar (65). La terapia solo debe ser instituida basada en evidencias de recidiva clínica.

Los títulos de ANCA persistentemente negativos aseguran quiescencia de la enfermedad? 

Si un paciente era ANCA-positivo durante el período de actividad de enfermedad, un status ANCA-negativo es consistente, (aunque no está absolutamente probado) con remisión. Esto fue ilustrado en un reporte en el que 37 de 100 pacientes con vasculitis asociadas a ANCA que sufrieron recidiva durante el período de observación (65) De esos, 13 (8%) tenían ANCA negativos al momento de la recidiva.

Resumen y recomendaciones:
Temas técnicos: 

Los tests de ANCA juegan un rol crítico en el diagnóstico y clasificación de las vasculitis. Dos tipos de tests de ANCA están disponibles y son de uso amplio:

1) Test de inmunofluorescencia indirecta.
2) ELISA.

De esas dos técnicas, el test de inmunofluoresccencia es más sensible y el ELISA es más específico. El approach óptimo para testear ANCA es, por lo tanto, utilizar los tests de inmunofluorescencia como metodología de screening, si está disponible, y confirmar todos los resultados positivos con ELISA dirigido a targets antigénicos específicos.
Dos patrones mayores de inmunofluorescencia han sido descriptos, el ANCA-C y el ANCA-P. Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de ambos patrones. Una de esas razones es que la interpretación del test es subjetiva. Otra razón es que no es un test altamente específico; los anticuerpos contra las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar un patrón de tinción ANCA-P; y que los individups con FAN positivos tienen frecuentemente falsos positivos de ANCA por inmunofluorescencia.
En vasculitis, los 2 target antigénicos para ANCA son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Los anticuerpos con target específicos para PR3 y MPO son llamados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente. Los kits comerciales para ELISA para anticuerpos PR3 y MPO están disponibles para la venta, y deben formar parte de cualquier estudio de ANCA. Los ANCA-PR3 y ANCA-MPO estan asociados con sustancialmente mayores especificidades y mayores valores predictivos positivos que los patrones de inmunofluorescencia, a los que ellos usualmente corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente)

Condiciones asociadas
Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM, SCS, vasculitis limitadas al riñón, y ciertas vasculitis inducidas por drogas. En esas condiciones, los ANCA tienen consistentemente especificidades para ya sea PR3, o MPO, pero casi nunca para ambos.
Los ANCA que tienen diferentes especificidades antigénicas pueden también ser detectadas en una variedad de trastornos reumáticos y gastrointestinales, particularmente por inmunofluorescencia. El significado clínico de este hallazgo inespecífico en esos trastornos no es claro.
Entre 10 y 40% de los pacientes con anticuerpos anti-membrana basal glomerular son también ANCA positivos.

Aplicaciones clínicas.

El uso extensivo y frecuente mal uso de ANCA en la práctica clínica trae a discusión algunos aspectos:
· Los resultados de la inmunofluorescencia tanto ANCA-C como ANCA-P, deben ser confirmados por los antígenos específicos por ELISA para ANCA-PR3 como ANCA MPO.
· Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitada (y 10% de aquellos con enfermedad severa) no tienen ANCA, un ANCA negativo no descarta GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de aquellos con SCS son tamnién ANCA negativos. Así, si el escenario clínico es sugestivo, una biopsia tisular debe ser obtenida.
· Cuando se evalua un paciente con “síndrome de pulmón-riñón”, nosotros sugerimos obtener ANCA y anticuerpos anti membrana-basal.
· El valor predictivo de un test de ANCA depende de la presentación clínica del paciente en quien el test es llevado a cabo, y del laboratorio que lleva a cabo el test. Creemos que todo intento razonable para confirmar la sospecha clínica con pruebas histopatológicas debe ser realizado antes de someter a los pacientes a tratamientos con medicaciones potencialmente tóxicas.
· El uso de los títulos crecientes de ANCA como único elemento para diagnosticar recidiva es insuficiente, y no debe recomenzar terapia inmunosupresora en base sólo a este dato.
· Si un paciente fue ANCA positivo durante un período de actividad de la enfremedad, un ANCA persistentemente negativo es consistente y sugestivo de remisión, aunque esto no es absolutamente cierto en todos los casos.

Mujer de 65 años con esclerosis sistémica progresiva y hemorragia digestiva. Estómago en sandía (Watermelon stomach)

Mujer de 65 años con esclerosis sistémica progresiva y hemorragia digestiva. Estómago en sandía (Watermelon stomach)

Una mujer de 65 años con esclerosis sistémica progresiva difusa consultó por anemia severa (hemogloina 5 g/dL) y sangre oculta en materia fecal positiva. Ella había estado tomando 30 mg de lansoprazol por día para enfermedad por reflujo esofágico sintomática.
Recibió 4 unidades de glóbulos rojos. La endoscopía digestiva alta practicada se muestra en la Figura 1.




Cuál es el diagnóstico? 



La endoscopía digestiva alta reveló ectasias vasculares gástricas antrales o GAVE (Gastric Antral Vascular Ectasia), Figura 1, también conocido como estómago en sandía (watermelon stomach).
Una biopsia del antro mostró pérdidad del epitelio de mucina, lámina propia hipocelular, vasos capilares dilatados y trombos de fibrina. Las ectasias vasculares fueron tratadas por coagulación endoscópica con láser argón. (Figura 2). Un total de 3 sesiones fueron llevadas a cabo, 1 por mes, durante 3 meses, para asegurar la erradicación completa. La hemoglobina de la paciente se estabilizó en 11,5 g/dl, no requiriendo más transfusiones. Se le aconsejó realizarse endoscopías anuales, con tratamientos de coagulación si el cuadro recurriera.
El nombre de estómago en sandía es por las características columnas rojas longitudinales irradiándose hacia el píloro (Figura 1), visible por endoscopía. (1) Esta condición puede ocurrir en pacientes con esclerosis sistémica, hipertensión portal, y fallo renal crónico. (2) Los vasos ectásicos submucosos pueden erosionarse a través de la mucosa gástrica, conduciendo a pérdida crónica de sangre con déficit de hierro consecuente. El estómago en sandía es considerado como una de las manifestaciones de la amplia vasculopatía asociada con la esclerodermia. Los resultados histológicos muestran capilares dilatados y trombosados en la lámina propia e hiperplasia fibromuscular reactiva. Las terapias convencionales con terapias para la enfermedad ácido-péptica no son efectivas; sin embargo, la coagulación con láser argón es a menudo exitoso y es el tratamiento de elección. (2)
Ver también:
http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2008/09/cual-es-el-diagnstico_05.html

Traducción de: 
Watermelon stomach

Soumya Chatterjee, MD MS
Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University, Department of Rheumatic and Immunologic Diseases, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio lta en
CMAJ. 2008 July 15; 179(2): 162.
doi: 10.1503/cmaj.080461.