Paciente femenina de 51 años con poliartritis febril, adenomegalias hiliares y uveítis.Sarcoidosis.

Paciente femenina de 51 años con poliartritis febril, adenomegalias hiliares y uveítis.Sarcoidosis.

Paciente femenina de 51 años 

Motivo de consulta: poliartritis febril.

Antecedentes personales y familiares:
Migraña crónica.
Síndrome depresivo menor, actualmente en remisión sin medicación.
Hipertrigliceridemia.
Hipotiroidismo.
Padre fallecido de cáncer de pulmón. Hermanos 2, ambos fallecidos uno por tumor cerebral a los 70 años, madre fallecida por “leucemia” a los 42 años, y otro por ruptura de aneurisma inflamatorio de aorta abdominal por Salmonella tiphy.Hijos 2 vivos y sanos.

Enfermedad actual: Paciente oriunda de Azul, que en pleno estado de salud comienza en Agosto de 2009 a sentir dolores generalizados de tipo gripales, seguido al cabo de unos días de artritis de tobillo derecho, al que se agrega rodilla homolateral al cabo de 24 hs. Posteriormente, en el término de 4 días agrega artritis de metacarpofalángicas, y hombro derecho. Los dolores de dichas articulaciones le impiden realizar sus actividades. La poliartritis tenía características de migratriz. El cuadro presentaba además registros subfebriles que no superaban los 38ºC durante casi todo el día con escasa variación circadiana aumentando levemente a la tarde.
El resto del examen físico era normal.
No existía sudoración nocturna, cambios de coloración de la orina, escalofríos, rash cutáneo,conjuntivitis, piodermitis ni forunculosis, flujo ginecológico, síntomas urinarios bajos, ni alteraciones del tránsito intestinal. No había mayor compromiso del estado general, con apetito conservado.
Al cabo de 1 semana se agrega tos seca, y disnea de esfuerzo clase funcional 2/3, y dolor ocular con instalación de “ojo rojo” derecho.
Se solicitan análisis de laboratorio: Gr 4350000 Hb 11,6, Hto 38%. Gb 9500 granulocitos 70%. Linfocitos 22% eosinófilos 1%. ESD 42 mm. Hepatograma normal.
Hemocultivos negativos. Urocultivo negativo.
Latex AR negativo. FAN (+) 1/80. ASTO 73. Ferritina plasmática normal. Serología para Hepatitis A,B y C negativas. CMV negativos Epstein-Barr negativo. Parvovirus y Rubeola negativos. PPD negativa. 
Dosaje de enzima convertidora de angiotensina 57,4 U/L (normal 8 a 52)
Proteinograma electroforético normal.
Se le realizó una Rx de tórax que mostró dudosos hilios adenopáticos bilaterales por lo que se solicitó una TAC tóraco-abdómino-pélvica.
Se solicitó examen ginecológico que fue normal no considerándose necesario la toma de muestras para examen de gonococo, Chlamydia, micoplasma.

TAC de tórax:
Presencia de adenomegalias axilares izquierdas. Mediastino adenomegalias pretraqueales, en ventana aórtico-pulmonar, subcarinales, pre-aórticas y en ambos hilios pulmonares. Se observa la presencia de micronódulos en ambas bases pulmonares.

ECG: taquicardia sinusal.
Se realizó un eco-cardiograma que mostró función ventricular izquierda normal con cavidades de tamaño normal, y pequeño derrame pericárdico leve a moderado. 
Se realizó interconsulta a oftalmología quien interpretó el cuadro ocular como uveítis anterior.
Se comenzó tratamiento con AINES (Naproxeno 500 mg/12 hs) con lo que se obtuvo mejoría parcial.
La paciente siguió refiriendo dolores articulares y agregó malestar general, anorexia, y continuó por 1 semana con registros subfebriles. Intensificó la tos seca y la disnea que se hizo aún para esfuerzos menores.


Cuál es el diagnóstico?

La paciente fue derivada al Hospital Italiano de Buenos Aires con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis para realizar estudios anatomopatológicos de adenomegalias mediastinales.

En dicho establecimiento se realizaron los siguientes estudios:
Examen funcional respiratorio sin hallazgos patológicos en la espirometría.
DLCO (difusión de CO), normal. 

Barrido corporal con Galio 67:
Se realizó barrido corporal total, con adquisición de imágenes planares a las 24 y 48 hs y tomográficas (SPECT) de tórax a las 48 hs.
Se observa un aumento de captación del trazador en proyección de ambos hilios pulmonares (signo de Lambda) y en proyección de ambas glándulas lagrimales y fosas nasales.
Las imágenes descriptas se corroboran con la adquisición Spect de tórax.
Los patrones centelleográficos descriptos son compatibles con el diagnóstico de sarcoidosis en actividad . 


Se realizó mediastinoscopía con toma de muestras de adenomegalias mediastinales. El informe preliminar del profesional que llevó a cabo la biopsia por congelación del ganglio obtenido por mediastinoscopía fue de “granulomas no caseosos compatibles con sarcoidosis”.

Se comienza tratamiento con:
Deltisona 40 mg/día.
Carbonato de calcio 1 comp por día.
Raquiferol 7 gotas por semana.
Omeprazol 20 mg/ día.
Clonacepan 0,5 mg/día.

A las 48 horas de comenzado el tratamiento mejora el estado general, desaparecen los dolores y la inflamación articular. La febrícula había desaparecido antes de comenzar el tratamiento con corticosteroides. La uveítis desapareció rápidamente.

Se recibió el informe final de anatomía patológica de un ganglio mediastinal con el diagnóstico definitivo de sarcoidosis

Sarcoidosis

Introducción:
La sarcoidosis es un trastorno granulomatoso sistémico de etiología desconocida, caracterizado por la presencia de granulomas no caseosos en los órganos afectados. Típicamente afecta adultos jóvenes, e inicialmente se presenta con una o más de las siguientes anormalidades:

* Adenopatías hiliares bilaterales.
* Opacidades reticulares pulmonares.
* Lesiones de piel, articulaciones u ojos.

Epidemiología:
La prevalencia es de aproximadamente es de 10 a 20 por 100.000, y la incidencia anual no se conoce.
Los negros tienen más predisposición a padecerla. Además, hay un "background" inmunogénico, que puede jugar un rol en las manifestaciones clínicas de la sarcoidosis. Por ejemplo, los negros suelen tener formas más agresivas que los blancos.
Hay numerosos reportes de familias con muchos miembros que padecen la enfermedad. El hallazgo más prominente de vínculo se ve a nivel del antígeno mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA) en el brazo corto del cromosoma 6 Parece ser que varios alelos confieren susceptibilidad a padecer la enfermedad (por ej HLA DR 11, 12,14,15,17) y otros parecen protectores (ej HLA DR1, DR4, y posiblemente DQ*0202)

Etiología:
La etiología y patogenia son desconocidas. Sin embargo, existen varias hipótesis sobre la misma:
A pesar de los avances en el conocimiento de la inmunopatogénesis de la sarcoidosis, el estímulo antigénico que inicia la enfermedad permanece desconocido. Sin embargo, se han inculpado a algunos tipos de exposición ocupacional, dentro de las cuales las sales de berilio han mostrado que producen granulomas similares a los vistos en la sarcoidosis.
Una serie de casos sugiere que la exposición al polvo del World Trade Center después del desastre del 11 S, produjo entre las personas que colaboraron en el rescate o aquellos rescatados, un aumento de la incidencia de sarcoidosis durante los 5 años posteriores al desastre.
Dentro de los agentes infecciosos que han sido inculpados, están principalmente las micobacterias sobre todo a Mycobacterium tuberculosis. El Propionibacterium acnes, y el herpes virus humano tipo-8
Patología:
La lesión inicial dentro del sistema pulmonar es una alveolitis por células T CD4(+), seguido por la formación de un granuloma no caseoso. Los granulomas tienen un centro cerrado compuesto de macrófagos, células epitelioides, y células gigantes multinucleadas, rodeadas por linfocitos, monocitos, células cebadas, y fibroblastos. Dentro del pulmón, los granulomas tienden a ubicarse de una manera broncocéntrica, lo que puede conducir a obstrucción o restricción pulmonar.
El granuloma sarcoide puede resolverse sin secuela, o puede sufrir una fibrosis obliterativa, con el resultado de una fibrosis intersticial


Manifestaciones Clínicas:
La sarcoidosis se presenta en el 70 a 90% de los casos, en pacientes de entre 10 y 40 años de edad. En la mitad de los casos la enfermedad se detecta incidentalmente por alteraciones radiológicas (por ej adenopatías hiliares bilaterales, opacidades intersticiales pulmonares) en una Rx de tórax de rutina, antes de presentar síntomas.
La sarcoidosis afecta principalmente pulmón, y los síntomas comunes de presentación son tos, disnea y dolor torácico. Las manifestaciones extrapulmonares son fundamentalmente a nivel de piel y ojos.
Otros síntomas incluyen fatiga, malestar, fiebre y pérdida de peso.
En el examen físico no es común auscultar rales, pero si sibilancias.

Imágenes Pulmonares:
El compromiso pulmonar ocurre en 90% de los pacientes. El patrón clásico revela adenopatías hiliares bilaterales. Este hallazgo, sin embargo, puede estar ausente, o si está presente, puede ocurrir en combinación con opacidades parenquimatosas. Las opacidades parenquimatosas pueden ser intersticiales, alveolares, o ambas. El compromiso de la pleura es raro (menos del 5% de los casos), pero puede, cuando se presenta ser un derrame pleural exudativo linfocitario, quilotórax, hemotórax o neumotórax.

Se han descripto 4 estadios en el compromiso pulmonar de la sarcoidosis.

Estadio I.

Es definido por la presencia de adenopatías hiliares bilaterales, que a menudo se acompaña de agrandamiento ganglionar paratraqueal derecho. El 50% de los pacientes muestran adenopatías hiliares bilaterales como primera expresión de sarcoidosis. La regresión de los ganglios hiliares dentro de 1 a 3 años, ocurre en 75% de los pacientes. Hay un 10% que persisten con adenopatías hiliares crónicas por 10 años o más.

Estadio II.

Consiste en adenopatías hiliares bilaterales y opacidades reticulares (estas últimas se observan en las bases pulmonares). Solo el 25% de los pacientes debutan en este estadio. Usualmente los pacientes tienen tos, disnea, fiebre, y fatiga fácil.

Estadio III.

Consiste en opacidades reticulares parenquimatosas con desaparición o achicamiento de las adenopatías hiliares. Las opacidades reticulares se observan predominantemente en las zonas superiores.

Estadio IV.

Se caracteriza por opacidades reticulares, con evidencia de pérdida de volumen, predominantemente distribuidas en las zonas superiores de ambos pulmones. Puede haber conglomerados en forma de masas con marcadas bronquiectasias por tracción. También puede verse cavitación o formación de quistes.

Sarcoidosis nodular.

En esta forma de presentación radiológica la Rx muestra múltiples nódulos bilaterales, y mínimas adenopatías hiliares, hallazgo que suele confundir con metástasis pulmonares. En la TAC se ven nódulos de bordes mal definidos.

Tomografía Computada.
La TAC muestra una variedad de alteraciones en pacientes con sarcoidosis:

* Linfadenopatía hiliar bilateral.
* Arrosariamiento o engrosamiento irregular de la trama broncovascular.
* Nódulos siguiendo bronquios, vasos, y regiones subpleurales.
* Engrosamiento de las paredes bronquiales.
* Opacidades pulmonares en “vidrio esmerilado”.
* Consolidación o masas parenquimatosas.
* Trazos fibrosos parenquimatosos.
* Quistes.
* Bronquiectasias por tracción.
* Fibrosis con distorsión de la arquitectura pulmonar.

La TAC de alta resolución pulmonar revela que las lesiones afectan más comúnmente las zonas medias y superiores de los pulmones. Estas alteraciones pueden no ser vistas en la Rx de tórax.
Los hallazgos en la TAC de alta resolución pueden correlacionarse con los hallazgos histológicos. Por ejemplo las opacidades en “vidrio esmerilado” se asocian a granulomas sarcoides más que a alveolitis.

PET scan.

El PET scan con 18-fluorodeoxiglucosa, puede ayudar a identificar lesiones ocultas y posiblemente enfermedad granulomatosa reversible. Este método no discrimina entre neoplasia y sarcoidosis ya que puede ser positivo en ambos procesos.

Scan con Galio-67

es un test no invasivo, útil para estadificar la alveolitis.

Sarcoidosis Extrapulmonar.


Piel:
El compromiso cutáneo se ve en 20% de los pacientes con sarcoidosis y a menudo es un hallazgo temprano.
Puede haber rash máculo-papular que es la lesión subaguda más común. Usualmente compromete alas de la nariz, labios, párpados, frente, región de cuello, y sitios con trauma previo (cicatrices o tatuajes).
Frecuentemente hay lesiones como placas de color violáceo, llamadas lupus pernio, sobre todo en sarcoidosis crónica, en nariz, mejillas, mentón y orejas.
Eritema nodoso es una paniculitis, que puede formar parte del síndrome de Lofgren de muy buen pronóstico.
Puede haber lesiones atípicas ulcerativas, psoriasiformes, hipopigmentadas, foliculares, angiolupoides, rosácea-like, o de tipo morfea.


Lesiones Oftalmológicas.
Un 20% de los pacientes presentan lesiones oculares. Estas lesiones incluyen:
Uveítis anterior (iridociclitis), uveítis posterior (coriorretinitis), vasculitis retiniana, queratoconjuntivitis, folículos conjuntivales.Además, el glaucoma secundario, cataratas, y ceguera son complicaciones tardías. La combinación de uveítis anterior, agrandamiento parotídeo, parálisis facial y fiebre (fiebre uveoparotídea) se conoce como síndrome de Heerfordt.Los tejidos extraoculares pueden afectarse como las glándulas lagrimales, los músculos extraoculares, y la vaina del nervio óptico, además de poder presentarse como una masa retroorbitaria de partes blandas.

Sistema Reticuloendotelial.

Puede manifestarse como:
* Linfadenopatía periférica (hasta el 40% de los pacientes).
* Hepatomegalia (hasta el 20%).
* Granulomas no caseosos en la biopsia hepática con o sin hepatomegalia (75%).
* Esplenomegalia (25 a 80% de los casos de los que tienen granulomas).
* Hiperesplenismo, que puede llevar a anemia, trombocitopenia y leucopenia.


Musculoesquelético.
El sistema musculoesquelético puede ocurrir en hasta el 10% de los pacientes con sarcoidosis y pueden incluir:
Poliartritis aguda (especialmente tobillos), usualmente asociado a eritema nodoso y ocasionalmente asociado a uveítis aguda.Poliartritis crónica con reabsorción ósea perióstica. Radiográficamente parecen quistes, que pueden generar confusion con artritis reumatoidea. No hay correlación entre lesiones óseas y calcemia.
Miositis granulomatosa difusa, es una complicación rara de la sarcoidosis.


Síndrome de Lofgren.
Es la combinación de eritema nodoso, adenopatías hiliares, poliartralgias migratorias, y fiebre, visto generalmente en mujeres jóvenes. En general, el síndrome de Lofgren está asociado a buen pronóstico y a remisión espontánea.


Glándulas exócrinas.
Inflamación indolora de glándulas salivales ocurre en 4% de los pacientes con sarcoidosis. Se puede ver también xerostomía y queratoconjuntivitis sicca, similares a los vistos en el síndrome de Sjögren. Puede haber pancreatitis.


Riñón y electrolitos.

Las alteraciones en el metabolismo del calcio son las más comunes. El defecto en el metabolismo del calcio es debido a la producción extrarrenal de calcitriol por los macrófagos activados.Hay aumento de la absorción intestinal de calcio, hipercalciuria (que ocurre en hasta 50% de los casos), hipercalcemia(que ocurre en 10 a 20% de los casos), y nefrocalcinosis. Si no es tratada la deposición de calcio renal puede conducir a insuficiencia renal crónica.
Aunque la infiltración parenquimatosa del riñón no es infrecuente, raramente es causa de disfunción renal por si sola. Otras complicaciones renales de la sarcoidosis incluyen la nefropatía membranosa, una glomerulonefritis con formación de semilunas, glomerulosclerosis, poliuria (debido a diabetes insípida central o nefrogénica), hipertensión y una variedad de defectos tubulares.

Cardiovascular.
El compromiso granulomatoso del septum ventricular y del sistema de conducción puede conducir a arritmias, incluyendo bloqueo cardíaco completo y muerte súbita. Tal compromiso puede ser precedido por palpitaciones, síncope, mareos, o dolor torácico.Además, la hipertensión pulmonar puede sobrevenir, siendo consecuencia de severa cicatrización del parénquima pulmonar y obliteración pulmonar. En este contexto, la muerte por sarcoidosis usualmente resulta de fallo ventricular derecho.


Neurológico.
Aproximadamente 5% de los pacientes con sarcoidosis tienen compromiso neurológico, que puede, ocasionalmente ser el síntoma de presentación.
Las manifestaciones del sistema nervioso central ocurren tempranamente, mientras que los nervios periféricos se ve característicamente en estadios tardíos.
La meningitis granulomatosa de la base, con infiltración o compresión de estructuras adyacentes, es responsable de la mayoría de las manifestaciones del compromiso del sistema nervioso central incluyendo:

* Hipopituitarismo hipotalámico.
* Diabetes insípida central.
* Hidrocefalia.
* Meningitis linfocitaria. Parálisis de nervios craneales, particularmente parálisis facial.


Gastrointestinal.
Ocurre en 0,1 a 0,9% de los pacientes con sarcoidosis, aunque la incidencia de compromiso subclínico es mucho mayor. El estómago es la porción del tracto gastrointestinal más comprometido, pero se han descripto también la sarcoidosis de esófago, apéndice, colon, y recto. Puede también afectar el hígado y páncreas. El compromiso del intestino delgado ha sido reportada pero es muy rara.


Sistema reproductivo.
Hay reportes de compromiso de endometrio, ovario, o útero detectado durante la evaluación y tratamiento de metrorragias o masas pélvicas. La sarcoidosis generalmente no afecta la fertilidad, excepto cuando hay compromiso cardiopulmonar severo. Suele mejorar durante el embarazo, probablemente por aumento de los niveles de cortisol libre materno.
Puede comprometer testículos, y debe ser diferenciado del cáncer testicular y de la tuberculosis. La epididimitis recurrente raramente ocurre.


Tiroides.
Puede causar bocio difuso, o raramente un nódulo solitario. Casi todos los pacientes son eutiroideos, aunque algunos casos de hipotiroidismo por reemplazo del tejido tiroideo han sido reportados.


Fatiga.
Es un síntoma común en pacientes con sarcoidosis. Un estudio encontró mayor gasto energético en reposo y un nivel elevado de proteína C reactiva (PCR) en un subset de pacientes con fatiga.



Alteraciones de laboratorio
Una variedad de alteraciones de laboratorio están presentes en la sarcoidosis:
Anemia no es infrecuente, generalmente de los procesos crónicos aunque puede haber hiperesplenismo, o anemia hemolítica autoinmune.
Leucopenia (5 a 10%), eosinofilia (25%) y trombocitopenia (rara) pueden ser vistos.
La eritrosedimentación está frecuentemente elevada, pero no es útil en el seguimiento de la actividad de la enfermedad.
Hipercalciuria es más comúnmente observada en la hipercalcemia.
Hipergamaglobulinemia (30 a 80%), reactividad de los tests cutáneos disminuida, y test de factor reumatoideo positivo pueden existir.Una moderada elevación de la fosfatasa alcalina generalmente es indicativo de compromiso granulomatoso hepático.
Los gases en sangre pueden ser normales, o raramente haber hipoxemia e hipocapnia (hiperventilación) El test de ejercicio puede acentuar esas anormalidades.
Nivel sérico de enzima convertidora de angiotensina (ECA) está elevada en 75% de los pacientes con sarcoidosis no tratada. Los resultados falsos positivos son inusuales (menos de 10%), pero lo suficientemente frecuentes para limitar la utilidad de la ECA como test diagnóstico. El valor de ECA tisular es típicamente muy alto. La utilidad en el seguimiento de la actividad de la enfermedad no está claro.

Tests de función pulmonar.

Característicamente revelan un patrón restrictivo con reducción de la capacidad de difusión de CO, aunque no es inusual que los tests de función pulmonares sean normales. La sarcoidosis con compromiso endobronquial puede dar un patrón obstructivo. El mayor valor de estos tests es medir el curso de la enfermedad en pacientes individuales por medidas secuenciales.

Lavado broncoalveolar (BAL)

Puede usarse como medida agregada a la batería de estudios diagnósticos de sarcoidosis, por demostrar un número reducido de células CD8 y elevación de CD4, con aumento de la relación CD4/CD8, con un aumento de las células T activadas, inmunoglobulinas, y células secretoras de IgG. Puede ayudar en descartar infección como diagnóstico alternativo. El hallazgo de linfocitosis en el BAL no es específico ni sensible para el diagnóstico de sarcoidosis. Hay hallazgos en el BAL que tienen interés, por ejemplo: en un líquido de BAL con más de 2% de neutrófilos o más de 1% de eosinófilos descarta sarcoidosis. Una relación CD4/CD8 menor de 1, tiene un valor predictivo negativo de 100% para sarcoidosis. Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con precaución, sobre todo con recientes reportes de sarcoidosis con predominancia de CD8. La tríada de relación de CD4 a CD8 mayor de 4, un porcentaje de linfocitos mayor o igual a 16%, y una biopsia transbronquial que muestra granulomas no-caseosos fueron los tests más específicos para sarcoidosis. Esta combinación de hallazgos se asoció con 100% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades intersticiales pulmonares, y 81% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades.
El dímero-D en el BAL también sostiene el diagnóstico de sarcoidosis. Un estudio observacional encontró que 8 de cada 10 pacientes con sarcoidosis tienen dímero-D detectable en el líquido de BAL (más de 78 ng de dímero-D/ml de líquido concentrado de BAL) comparado con ninguno de 18 pacientes control.


Histopatología.
La característica morfológica típica de la sarcoidosis es el granuloma no caseoso en pulmón, que es más comúnmente encontrado en los septos alveolares, las paredes de los bronquios, y las arterias y venas pulmonares.
La formación de granulomas es probablemente precedida por una alveolitis que afecta el intersticio más los espacios alveolares y que se caracteriza por la acumulación de células inflamatorias, incluyendo monocitos, macrófagos, y linfocitos.
El granuloma es una reacción inflamatoria crónica focal formada por acumulación de células epiteliales, monocitos, linfocitos, macrófagos y fibroblastos. Las células gigantes multinucleadas son frrecuentemente encontradas entre las células epitelioides dentro de los folículos del folículo del granuloma y a menudo tienen inclusiones citoplasmáticas, tales como los cuerpos asteroides, los cuerpos de Schaumann, y las partículas cristalinas birrefringentes (oxalato de calcio y otras sales de calcio) La mayoría de los granulomas sarcoides se resuelven y dejan poca o ninguna manifestación residual de inflamación previa.


Diagnóstico
No existe un test diagnóstico definitivo para sarcoidosis. En cambio, el diagnóstico de sarcoidosis requiere 3 elementos:

* Manifestaciones clínico-radiográficas compatible.

* Exclusión de otras enfermedades que se puedan presentar de manera similar.

* Detección histopatológica de granulomas no caseosos.

Estos elementos se logran por una evaluación exhaustiva de todo paciente con sarcoidosis sospechada, seguida de procedimientos diagnósticos en la mayoría de los casos.
Las enfermedades que también pueden presentarse con alteraciones radiológicas predominantemente en lóbulo superior de características alveolares, intersticiales, nodulares, o quísticas, incluyen: neumonitis por hipersensibilidad, granuloma eosinofílico, enfermedad colágeno vascular, neumoconiosis, enfermedad pulmonar crónica por berilio (beriliosis), e infecciones, particularmente tuberculosis e histoplasmosis.
Afortunadamente, la mayoría de los casos son fácilmente reconocidos, y crean mínimos dilemas diagnósticos. Hay, sin embargo, situaciones donde es difícil la interpretación y el diagnóstico puede no ser tan claro. Por ejemplo, el diagnóstico puede ser dificultoso en ausencia de manifestaciones extrapulmonares, marcada linfadenopatía hiliar, o mediastinal. En forma similar, la presencia de infección por HIV, una exposición ocupacional al berilio, o agentes infecciosos, y/o prominentes síntomas sistémicos (por ejemplo fiebre o sudores nocturnos, y/o fatiga) aumenta la preocupación por infección o neoplasia.
Los pacientes con inmunodeficiencia común variable, pueden tener un cuadro sarcoidosis-like, con infiltración granulomatosa del hígado y pulmones, y elevaciones variables de ECA. Por lo tanto, los pacientes con aparente sarcoidosis, que tienen hipogamaglobulinemia y tienen infecciones recurrentes deben ser evaluados para descartar dicha entidad.


Evaluación inicial.

En todo paciente en quien se sospeche sarcoidosis se debe hacer una amplia evaluación inicial. El propósito de la misma busca obtener datos adicionales que confirmen el diagnóstico, y descarten otras alternativas.
Dicha evaluación, la mayoría de las veces comprende lo siguiente:

* Historia Clínica exhaustiva, incluyendo exposición ambiental y ocupacional.
* Examen Físico Completo.
* Rx de tórax.
* Tests de función pulmonar, incluyendo espirometría, y difusión de monóxido de carbono (DLCO).
* Recuentos citológicos en sangre periférica.
* Exámenes de rutina de laboratorio.
* Análisis de orina.
* Electrocardiograma.
* Examen oftalmológico.
* Test cutáneo de tuberculina.

Otros tests pueden ser considerados como nivel de enzima convertidora de angiotensina (ECA), y lavado broncoalveolar (BAL).


Procedimientos diagnósticos.

Los pacientes que se presentan con el clásico síndrome de Lofgren, fiebre, eritema nodoso, y linfadenopatía hiliar bilateral, pueden no requerir biopsia, sobre todo si las manifestaciones se resuelven rápida y espontáneamente, y no hay explicación alternativa para el cuadro. Para todos los demás pacientes con sospecha de sarcoidosis, la biopsia para confirmar el diagnóstico está indicada.
Las biopsias deben ser llevadas a cabo en lesiones accesibles, que pueden ser ganglios palpables, nódulos subcutáneos, lesiones cutáneas, glándulas parótidas o lagrimales agrandadas. El eritema nodoso no debe ser biopsiado debido a que la histopatología demostrará paniculitis y no granulomas, aún cuando la causa del mismo sea sarcoidosis.

La fibrobroncoscopía con biopsia de pulmón transbronquial (o biopsia de lesiones endobronquiales visibles) es actualmente el procedimiento preferido si no hay lesiones periféricas fácilmente accesibles. Las muestras deben enviarse tanto para cultivos como para examen histopatológico, incluyendo tinciones para hongos y bacilos ácido alcohol resistentes.

La aspiración transbronquial con aguja guiada por ultrasonografía puede ayudar a mejorar el rédito diagnóstico de una aspiración con aguja fina de un ganglio mediastinal. Esas técnicas pueden evitar una biopsia quirúrgica en algunos pacientes, pero requieren un equipamiento especial y una experiencia significativa del operador.

La biopsia de pulmón a cielo abierto, o biopsia pulmonar toracoscópica, o una biopsia ganglionar mediastinal deben llevarse a cabo si otros tests menos invasivos no proveen evidencias diagnósticas.


Monitoreo.

No hay datos sobre las indicaciones de tests específicos ni de la óptima frecuencia de monitoreo de la actividad de la enfermedad. Los pacientes con síntomas más significativos al comienzo necesitarán evaluación más frecuente, y aquellos con síntomas mínimos o ningún síntoma las evaluaciones deben ser más espaciadas. Por ejemplo, pacientes que comienzan con prednisona para enfermedad activa necesitarán ser reevaluados en intervalos de 4 a 8 semanas., pero los pacientes asintomáticos pueden ser vistos con intervalos de 3 a 4 meses por el primer año, y menos frecuentemente de allí en adelante.


Tratamiento de la Sarcoidosis Pulmonar.
El tratamiento de la sarcoidosis pulmonar permanece controversial por las siguientes razones:

Un gran número de pacientes tienen remisiones espontáneas o tienen un curso clínico benigno. Se ha estimado que estas remisiones ocurren en aproximadamente 60 a 80% de los pacientes en estadio I, 50 a 60% en estadio II, y menos de 30% en estadio III.

No hay forma fácil de evaluar actividad y severidad de la enfermedad, por lo que el curso y el pronóstico de la misma es dificultoso.
La marcada variabilidad en la presentación y curso clínico hace dificultoso desarrollar guías de tratamiento. La causa de la enfermedad es desconocida, y por lo tanto no existe tratamiento específico.

Pocos estudios han sido llevados a cabo para contestar muchas de las siguientes preguntas en referencia al manejo de la sarcoidosis pulmonar, tales como:

Cuales son las indicaciones para el tratamiento?
Cuándo debe ser comenzada la terapia?
Cuál es la mejor terapia?
Es beneficioso el tratamiento a largo plazo?
Cómo debe ser monitoreado el curso de la enfermedad?
El tratamiento, altera el curso del proceso granulomatoso?

La actual terapia de la sarcoidosis apunta a reducir la respuesta inflamatoria, reduciendo la “carga de granulomas” y previniendo el desarrollo de fibrosis.
Dado la capacidad de atenuar la respuesta inflamatoria, los glucocorticoides son considerados capaces de detener o disminuir la progresión de la fibrosis pulmonar que puede desarrollar en la sarcoidosis. Como resultado, los glucocorticoides han sido los agentes más comúnmente usados para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar. Basados en la evidencia actual, su uso en este contexto está justificado para alivio de los síntomas y para controlar el compromiso sistémico.


Mecanismo de acción de los corticosteroides.

Los fagocitos mononucleares y los linfocitos T juegan un rol clave en la patogénesis de la sarcoidosis, y los glucocorticoides alteran la acción de ambas células.
Los glucocorticoides entran al citoplasma y se unen a sus receptores (formas inactivas unidas a moléculas de proteínas de choque térmico 90 kD) (HSP, del inglés Heat Shock Proteins). Siguiendo a la unión, las moléculas de las proteínas del choque térmico se disocian, y de esa manera exponen un dominio de unión a DNA. El complejo esteroide-receptor entra al núcleo y se une a los elementos de respuesta glucocorticoidea (localizados “corriente arriba” de la región promotora del gen), lo que resulta en la modulación de la transcripción génica.
Este efecto en la transcripción génica induce la síntesis de IkBa, una proteína que atrapa y de ese modo inactiva al factor nuclear kappa B (NF-κB). Esta última proteína es un activador de genes de citoquinas y un mediador de la acción proinflamatoria del factor de necrosis tumoral (TNF). La inactivación de este factor nuclear resulta en la inhibición de la síntesis de casi todas las citoquinas conocidas, produciéndose así el mayor efecto inmunosupresor de los corticosteroides. Entre las citoquinas inhibidas que son consideradas patogénicamente importantes en la sarcoidosis están el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), interleukina -1 (IL-1), factor estimulante de colonias granulocíticas, interleukina-2 (IL-2), e interferon-gama (IF- gama). La síntesis de prostaglandina E2 está también disminuida.


Uso racional de los corticosteroides y selección de pacientes.

El tratamiento de la sarcoidosis debe basarse en evidencias clínicas y de laboratorio de disfunción, que puede estar relacionada con manifestaciones pulmonares y extrapulmonares de sarcoidosis.


Indicaciones para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar.

Las indicaciones usuales para la terapia de la sarcoidosis pulmonar son:

* Empeoramiento de los síntomas pulmonares incluyendo. Tos, dificultad respiratoria, dolor torácico, y hemoptisis.
* Deterioro de la función pulmonar cuando es medida con tests seriados a intervales de 3 a 6 meses que demuestran uno o más de los siguientes: una caída en la capacidad pulmonar total de 10% o más; una caída en la capacidad vital forzada de 15% o más; una disminución de la capacidad de difusión de 20% o más; o empeoramiento del intercambio de gases en reposo o en ejercicio.
* Cambios radiográficos progresivos, incluyendo: empeoramiento de las opacidades intersticiales, desarrollo de cavidades, progresión de la fibrosis con panalización, o desarrollo de hipertensión pulmonar.


La terapia no está indicada en los siguientes grupos de pacientes:

* Pacientes asintomáticos en estadio I (linfadenopatía hiliar con o sin eritema nodoso). Tales pacientes tienen una alta tasa de remisiones espontáneas.
* Pacientes asintomáticos en estadio II con función pulmonar normal o levemente anormal (leve restricción u obstrucción con intercambio de gase normales). Esos pacientes deben ser seguidos por 3 a 6 meses para demostrar algún grado de progresión de la enfermedad antes de comenzar tratamiento. Es importante en estos pacientes, documentar un deterioro de la función pulmonar o del intercambio de gases en este contexto antes de comenzar el tratamiento, debido a que aproximadamente 50% de los pacientes con estadio II radiográfico se resuelven espontaneamente en 36 meses.
* Los pacientes asintomáticos en estadio III y función pulmonar normal o casi normal deben ser seguidos de cerca por 3 a 6 meses. Sin embargo, debido a que solo el 33% de estos pacientes con estadio III radiográfico muestran resolución después de 5 años, la mayoría requerirá terapia.


Indicaciones para Tratamiento de Sarcoidosis Extrapulmonar.

Otras indicaciones para la terapia incluyen severo malestar o incapacidad para trabajar como resultado de fiebre, fatiga, artralgia, neuropatía enfermedad cutánea desfigurante, enfermedad de vías aéreas superiores, o insuficiencia hepática. El tratamiento de la sarcoidosis ocular, neurológica, miocárdica o renal, o la hipercalcemia está indicada aún cuando los síntomas son leves, debido a pérdida severa de la visión, arritmias fatales, o daño renal insidioso.


Protocolo de Uso de los Corticosteroides.

La dosis óptima de corticosteroides no se conoce, así que la dosis requiere balancear los riesgos de efectos adversos con la probabilidad de respuesta. Teóricamente uno desea elegir la menor dosis necesaria para obtener óptimos beneficios.
La terapia se inicia con relativamente alta dosis de corticosteroides, seguido por una reducción lenta hasta la menor dosis efectiva con una duración de entre 6 y 12 meses.
Las primeras 4 a 6 semanas se comienza con una dosis de 0,5 a 1 mg/kg de peso ideal (usualmente 30 a 60 mg/día).
Después de 4 a 6 semanas, el paciente debe ser reevaluado. Si la condición es estable o mejorada, la dosis se baja alrededor de 5 a 10 mg cada 4 a 8 semanas hasta llegar a 15 a 30 mg/día.
Si el paciente continua estable o mejorado, la dosis continúa bajándose hasta que una dosis de mantenimiento es alcanzada (aproximadamente 0,25 mg/kg de peso ideal por día, usualmente 10 a 15 mg/día.
Dado que las recidivas de síntomas tales como tos, disnea y dolor torácico son comunes (ocurren en 60% de los pacientes) se recomienda que la dosis de mantenimiento se continúe hasta 6 a 8 meses, con una duración total del tratamiento de alrededor de 1 año. Frecuentemente un breve curso de mayores dosis (aumentos de 10 a 20 mg por encima de la dosis de mantenimiento dadas por 2 a 4 semanas) son requeridas para aliviar la recurrencia de los síntomas.

Hay esquemas de días alternos que no han mostrado beneficios respecto de las dosis diarias.


Altas Dosis de Corticosteroides Orales.

En pacientes con compromiso cardíaco, neurológico, ocular o de vías aéreas superiores dosis de 80 a 100 mg/día pueden ser requeridas.

Los corticosteroides inhalados se pueden usar en el tratamiento de la sarcoidosis
pulmonar para modular la alveolitis y proveen beneficios clínicos en algunos pacientes. Se ha usado fluticasona 2000 ug/día, budesonida 800 a 1600 mcg dos veces por día etc.


Midiendo la Respuesta a la Terapia.

Para comprender el efecto de la terapia en el curso de la sarcoidosis, es importante reconocer aquellos factores que influencian el pronóstico de sarcoidosis, independientemente de la terapia. Los elementos de pronóstico favorable incluyen:
* Enfermedad en estadio I especialmente cuando está asociado a eritema nodoso.
* Ausencia de síntomas.

En contraste, los elementos de mal mall pronóstico incluyen:
* Presencia de síntomas y compromiso multisistémico (tres o más órganos comprometidos).
* Disnea, es aveces indicativa de disfunción pulmonar irreversible.
* Lesiones asociadas de piel, óseas (quistes), o artritis (especialmente si la edad es más de 30 años).
*Descendencia Africana.
* Aumento de los infiltrados pulmonares.

Aún teniendo en cuenta todos estos factores pronósticos, es a menudo dificultoso determinar si el tratamiento está produciendo el efecto deseado. Una respuesta favorable a los corticosteroides es definida por:
* Una disminución de los síntomas, especialmente disnea, tos, hemoptisis, dolor torácico, o fatiga.
* Una reducción de las manifestaciones radiográficas.
* Un mejoramiento fisiológico, incluyendo 10 a 15% de mayor aumento en la FVC o TLC, un 20% de aumento en la DLCO, o un mejoramiento en el intercambio gaseoso (un aumento mayor de 4 mm Hg en la PO2 arterial).


Fuente: UpToDate
Autores
Talmadge E King, Jr, MD
Andrew Fontenot, MD
Kevin R Flaherty, MD, MS
Andrew Nicholson, MD
Helen Hollingsworth, MD

Varón de 48 años, con cefalea y fiebre. ¡Otro atrapante caso clínico

Varón de 48 años, con cefalea y fiebre. ¡Otro atrapante caso clínico Presentación del caso clínico

Editores: Roberto Parodi – Diego Bértola - Natalia Egri – Ramón Ferro - Damián Carlson - Alcides Greca

Presentación del caso clínico: Dr. Fabricio Racca

Varón de 48 años, con cefalea y fiebre.

Datos personales: Varón de 48 años

Motivo de consulta: Cefalea y fiebre

Enfermedad actual:

Comienza 6 días previos con cefalea témporo-parietal izquierda, intensidad moderada, con irradiación retroocular y frontal, que cede parcialmente con analgésicos y se acompaña de epífora bilateral. Del mismo tiempo de evolución manifiesta tos productiva, sin expectoración y odinofagia. 5 días previos al ingreso agrega registros febriles, de 38º-39º, en número de dos por día que ceden con la administración de antitérmicos.

Antecedentes Personales:

• Ex tabaquista de 20 cigarrillos /día durante 15 años, hace 18 años
• Niega alcoholismo y drogas de abuso
• Erisipela en el año 2003 y 2007
• Rinosinusopatía en estudio y múltiples tratamientos antibióticos desde hace 4 meses
• Paresia facial periférica derecha hace 4 meses sin secuelas
• Cuadro de astenia, debilidad y pérdida de peso de 20 kilogramos en los 3 meses previos

Metodologia diagnóstica previa al ingreso:
- 3 meses previos: 
   
Serología para VDRL, VHB, VHC, e HIV: no reactivo  

- 2 meses previos:

TAC de peñascos con contraste: mastoides ocupadas totalmente por tejido blando con discreto refuerzo post contraste endovenoso y nivel hidroaéreo de celdillas derechas. Engrosamiento mucoso de ambos senos maxilares, etmoidales, esfenoidales y frontales.

TAC de cerebro sin contraste: tejido blando que ocupa en casi toda su totalidad el seno maxilar izquierdo con adelgazamiento de pared medial. Engrosamiento mucoso del seno maxilar derecho y dudoso nivel hidroaéreo. Ocupación parcial por tejido blando de celdillas etmoidales, esfenoidales y seno frontal izquierdo. Hipertrofia leve de cornetes medios e inferiores.

Fórmula leucocitaria relativa: glóbulos blancos: 24.440 /mm³, linfocitos: 1995 /mm³,  linfocitos CD3: 1271 /mm³, linfocitos CD4: 704/mm³, linfocitos CD8: 62 /mm³       

Inmuno difusión en suero para Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, y Aspergillus fumigatus, flavus y niger  negativos.

Cultivo para gérmenes comunes: negativo, cultivo para Bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR): negativo

Laboratorio inmunológico: Proteinograma por electroforesis: normal, C3 y C4: normal, CH50: 20 UCH50,  ANCA: negativo, FAN: positivo 1/80 (imagen moteada)

- Un mes previo:

Laboratorio inmunológico: PCR: reactiva: 1/80, VDRL: negativo, VES: 15 mm/1h, FAN: negativo, factor reumatoideo: negativo, complemetemia total y fraccionada: normal, Anti ADN: negativo, ENA: negativo, Acs. anticardiolipinas IgG: negativo, anticardiolipinas IgM: positivo a título bajo, anticuerpos antiproteinasa 3: positivo: 33,3 UI/ mL (valor normal hasta 5 UI/ml), anticuerpos antimieloperoxidasa: negativo
             
Cultivo de material de punción de seno maxilar izquierdo: desarrollo de >10⁵UFC de Staphylococcus aureus sensible a cotrimoxazol, rifampicina y vancomicina y resistente a clindamicina, eritromicina, gentamicina y oxacilina.

Examen físico:
Paciente vigil, orientado en persona,  tiempo y espacio, que impresiona moderadamente enfermo.

Signos vitales: PA 130/90 mmHg,  FC 92 lpm (irregular),  FR 2o rpm,  Tº 38,2° C.

Cabeza: boca: mucosas semihúmedas y faringe congestiva, senos paranasales: dolor leve a la digitopunción del seno maxilar izquierdo

Aparato respiratorio: disminución del murmullo vesicular bilateral con moderadas sibilancias bilaterales difusas

Neurológico: funciones superiores conservadas, hipoacusia moderada izquierda y cofosis derecha, ausencia de signos meníngeos

Exámenes complementarios:

Laboratorio general

.	30 días previos al ingreso	Ingreso	Día 2º	Día 3º
Hematocrito (%)	40	34	31	32
Hemoglobina (g/dl)	13	11	10	11
Leucocitos (/mm3)	13.200	10.400	11.400	7.400
Plaquetas (/mm3)	338.000	477.000	454.000	513.000
Glucemia (mg/dl)	76	94	99	140
TP	.	.	15,2	.
KPPT(segundos)	.	.	32	.
Urea (mg/dl)	30	13	13	25
Creatininemia (mg/dl)	0,7	0,7	0,7	0,6
Albúmina (g/dl)	.	.	.	3,2
Velocidad de eritrosedimentación (mm/1º h)	20	.	.	.
Estado ácido-base y gasometría arterial	.	FiO2=21%	.	.
pH	.	7,42	.	.
pO2 (mmHg)	.	40	.	.
pCO2 (mmHg)	.	65	.	.
Exceso de base	.	1	.	.
Bicarbonato (mEq/L)	.	25	.	.
Saturación O2 (%)	.	93	.	.

Orina completa (Ingreso): amarillo turbia, densidad: 1020, pH: 5, proteínas, glucosa, cuerpos cetónicos, pigmentos biliares no contiene.
Sedimento: hematíes aislados, leucocitos y células epiteliales escasos,  no contiene piocitos ni cilindros.

Radiografía de senos paranasales (mento-naso-placa): se observa engrosamiento difuso de la mucosa en ambos senos maxilares asociado a sendos niveles hidroaéreos.

Radiografía de tórax de frente y perfil: se observa en una opacidad paracardíaca izquierda que no hace signo de la silueta con el área cardíaca. En el perfil se observa en una opacidad redondeada retrocardíaca.

Tomografía  axial computada de alta resolución y  tórax  con contraste: área de consolidación con refuerzo post contraste en segmento medial y posterior del lóbulo inferior izquierdo. Múltiples nódulos distribuidos a predominio basal derecho y peribronquial en hilio que no superan 6 mm de diámetro. También se observan estructuras ganglionares aumentadas en número de mediastinales que no superan los 10 mm en el eje corto.

Evolución:

Al ingreso se toman muestras de hemocultivos, y se comienza tratamiento con cotrimoxazol endovenoso de acuerdo al aislamiento de Staphylococcus aureusen cultivo de punción de seno maxilar izquierda.

Luego de la TAC de tórax, se agrega ampicilina-sulbactam con el objetivo de ampliar el espectro antibiótico hacia anaerobios y otros gérmenes que pudiesen no haberse aislado en los cultivos.bre el que lo invitamos a opinar!

Discusión

Discusión del caso clínico

Dra. Evelín Cera

Frente al caso de nuestro paciente voy a utilizar como datos guía el compromiso de tracto respiratorio tanto inferior como superior sumado a la presencia de anticuerpo anti proteinasa 3 positivo.

Dentro de las patologías que podrían afectar tanto vías aéreas superiores como inferiores dando cuadros compatibles con el del paciente podemos mencionar a la sarcoidosis, aspergilosis, mucormicosis y tuberculosis, entre otras. Considero a estos diagnósticos alejados ya que generalmente no cursan con elevación de los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, aunque hay descriptos casos de tuberculosis con positividad para ANCA (tanto c-ANCA como p-ANCA). Además, en las muestras tomadas para anatomía patológica y microbiología no se hallaron cambios compatibles con alguna de estas enfermedades.

En cuanto a los ANCA tenemos dos maneras de detectarlos, a través de inmunofluorescencia indirecta que nos va a dar los patrones “c” o “p” y por medio de ELISA (más específico) que va a marcar el antígeno que produce los anticuerpos y son la proteinasa 3 o PR3 (equivalente a ANCA-c) y la mieloperoxidasa o MPO (equivalente a ANCA-p). En cuanto a este último patrón puede ser producido además por otros antígenos hallados dentro de los gránulos azurófilos de los neutrófilos como lactoferrina, elastasa, catepsina G, etc. Podemos encontrar un amplio espectro de enfermedades inmunomediadas asociadas a ANCA como podemos ver en la tabla 1.

Tabla 1 – Enfermedades asociadas a ANCA

Vasculitis limitadas al riñón	Hepatitis autoinmune
Inducidas por drogas	Eclampsia
Enfermedad anti MBG	Parvovirus B19
Colagenopatías	Mononucleosis infecciosa
Endocarditis infecciosa	Lepra
Fibrosis quística	Malaria
Enfermedad inflamatoria intestinal	Enfermedad injerto versus huésped crónica

Sin embargo, cursan con aumento del ANCA-p y además no son clínicamente compatibles con las manifestaciones del paciente, por lo cual las considero improbables.

De acuerdo a los datos guía, voy a describir como diagnósticos más probables a las vasculitis asociadas a ANCA: enfermedad de Churg-Strauss, Poliangeítis microscópica (PAM) y Granulomatosis de Wegener.

La enfermedad de Churg-Strauss es una vasculitis granulomatosa necrosante que presenta ANCA positivos en un 50% de los casos, generalmente de tipo p. Afecta la vía aérea superior produciendo compromiso de senos paranasales con sinusitis crónica recidivante y pólipos. A nivel pulmonar se encuentra asociado a asma dando radiopacidades fugaces y en escasas ocasiones se manifiesta con imágenes nodulares que no se cavitan. Puede dar, más raramente, glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria con traducción en el sedimento urinario, que por lo general,  no evoluciona a insuficiencia renal. A favor de este diagnóstico, nuestro paciente tiene compromiso rinosinusal crónico e imágenes pulmonares. En contra, nuestro paciente tiene ANCA-c, no tiene antecedentes de asma ni eosinofilia y tampoco manifestaciones a nivel de la piel ni en sistema nervioso periférico, lo que en la enfermedad de Churg-Strauss se observa con una frecuencia de 70 y 75%, respectivamente.

La Poliangeítis microscópica (PAM) presenta un cuadro clínico casi idéntico a la granulomatosis de Wegener, aunque no presenta granulomas en la histología. Como en la biopsia renal de la granulomatosis de Wegener no se observan granulomas, a ese nivel pueden ser histológicamente indistinguibles. No da tanta afectación de vía aérea superior y evoluciona con menos recidivas que el Wegener. En cuanto a la serología, si bien pueden expresar ANCA-PR3, en su gran mayoría cursan con ANCA-p positivo.

A continuación voy a describir más extensamente la granulomatosis de Wegener, enfermedad a la que considero más compatible con el cuadro clínico del paciente.

La granulomatosis de Wegener es una vasculitis granulomatosa, sistémica, necrosante que afecta a vasos, arterias y venas, de pequeño y mediano calibre. La forma clásica compromete la vía aérea superior e inferior y el riñón. Se acompaña generalmente de síntomas inespecíficos como fiebre, sudoración nocturna, anorexia, pérdida de peso y astenia, los cuales se hallaban presentes en nuestro paciente.
Lo que casi nunca está ausente es el compromiso de vía aérea superior cuyos síntomas más frecuentes son rinorrea persistente, descarga nasal purulenta o hemática, úlceras orales o nasales, y dolor sinusal. Dentro de las manifestaciones menos frecuentes podemos mencionar estridor, ronquera, otodinia, hipoacusia conductiva y sensorial y otorrea. También se observó estenosis subglótica, traqueal o bronquial.

En pulmones puede dar nódulos con tendencia a la cavitación, en la mitad de los casos, opacidades alveolares o difusas secundarias a hemorragia alveolar. Esta última ocurre en un 5% de los casos y puede ser la manifestación inicial produciendo tos, disnea, hemoptisis e hipoxemia. Hallazgos menos frecuentes incluyen derrame pleural, adenopatías hiliares y neumotórax espontáneo. Es inusual la afectación pulmonar sin la de la vía aérea superior y más de un tercio de los pacientes pueden cursar asintomáticos. Se ha relacionado su aparición con la exposición a infecciones de la vía aérea y a inhalación de sustancias contaminantes. La afectación de la vía aérea inferior es un dato reciente agregado en esta internación en nuestro paciente.

A nivel renal cursa con sedimento activo (hematuria, cilindros eritrocitarios y proteinuria) con grados variables de falla renal. Puede producir una insuficiencia renal aguda con glomerulonefritis rápidamente progresiva o falla renal progresiva con insuficiencia renal crónica terminal en 20-25% de los casos.

Debido a que nuestro paciente impresiona no tener alteraciones a nivel renal podemos pensar que se trate de una forma limitada. Ésta es una forma evolutiva que puede manifestarse en etapas tempranas de la enfermedad, con afectación únicamente del tracto respiratorio (1/4 de los casos). Se presenta con un curso crónico, con recurrencias y mayor prevalencia de lesiones destructivas de la vía aérea superior. Puede no tener ANCA positivo en un 40% de los casos y en un 80%, desarrollan glomerulonefritis en algún momento de su evolución. Esto es un dato importante a tener en cuenta para instaurar rápidamente un tratamiento agresivo y así evitar el compromiso renal por progresión de la enfermedad o secundario a una recaída. Esto podría ser compatible con nuestro caso porque presenta una historia de enfermedad crónica y recidivante de afectación de la vía aérea superior, rebelde al tratamiento; que progresa afectando a los pulmones. Con la evolución de la enfermedad, los ANCA que previamente habían sido negativos, se vuelven positivos. La negatividad inicial de los anticuerpos retrasó el diagnóstico de esta entidad.

Otras manifestaciones pueden ser el compromiso articular con artralgias, artritis y mialgias. En los ojos puede producir conjuntivitis, ulceración corneal, epiescleritis, neuropatía óptica, obstrucción del tracto nasolacrimal, proptosis, diplopía, uveítis y vasculitis retinal. A nivel de la piel se han descripto vesículas, úlceras, púrpura palpable, pápulas o nódulos subcutáneos. La afectación del sistema nervioso incluye meningitis, mononeuritis múltiple, anormalidades de los pares craneales e hipoacusia. Recordemos que la hipoacusia puede ser conductiva por alteraciones en el oído medio o perceptiva por vasculitis del VIII par craneal, lo que podría estar ocurriendo en nuestro paciente. En mucha menor medida puede producir trastornos cardíacos (pericarditis, miocarditis, arritmias), gastrointestinales (diarrea y ulceración colorrectal) y afectación de próstata, tiroides, parótidas, hígado y mamas. En éstos últimos tanto como en el sistema nervioso central como en el pulmón puede dar masas ocupantes de espacio. Asimismo, se ha descripto una mayor incidencia de trombosis venosas.

En el laboratorio los hallazgos son inespecíficos como leucocitosis y trombocitosis (>400.000 plaquetas/mm3), velocidad de eritrosedimentación acelerada y anemia normocítica y normocrómica, tal como presenta nuestro enfermo.

El diagnóstico se establece con la clínica, el laboratorio inmunológico compatible y se confirma a través de la biopsia. Los criterios clínicos postulados por el American College of Rheumatology son cuatro:

1.       Inflamación nasal u oral: úlceras orales con o sin dolor, secreción nasal purulenta o hemorrágica.

2.       Radiografía de tórax anormal: nódulos, cavitación o infiltrados no migratorios ni fugaces.

3.       Sedimento urinario anormal: microhematuria (>5 hematíes por campo) o cilindros hemáticos.

4.       Inflamación granulomatosa arterial o de área perivascular en la biopsia.

En nuestro caso tenemos dos criterios coincidentes, con lo cual tendríamos una sensibilidad de 88% y una especificidad de 92% para decir que se trate de una granulomatosis de Wegener. En cuanto a los ANCA son positivos en un 90%. Más del 40% de las formas limitadas tiene ANCA negativo, por lo cual su ausencia no excluye Wegener. 80-90% presentan ANCA-PR3 y el resto ANCA-MPO (10%), la presencia de ambos es rara y generalmente indica otra patología subyacente como lupus eritematoso sistémico. Más adelante desarrollaremos el seguimiento de la enfermedad a través de estos anticuerpos.

La biopsia confirmatoria de la región nasofaríngea es preferible por la mínima invasividad que implica, pero sólo se observa vasculitis en 1/3 de los casos porque la afectación puede ser parcheada y el tejido tomado puede ser necrótico. También puede plantearse la realización de biopsia transbronquial, sin embargo en menos del 10% de los casos se obtiene suficiente tejido para hacer el diagnóstico. Lo ideal es la realización de biopsia pulmonar a cielo abierto o por punción bajo guía tomográfica.

Muchos autores han planteado que con clínica compatible y ANCA-c positivo tendríamos una altísima probabilidad de estar ante una granulomatosis de Wegener y que se debería comenzar de inmediato tratamiento acorde. La biopsia podría diferirse y sería bueno tenerla principalmente para establecer el pronóstico del paciente y el seguimiento y tratamiento a largo plazo. En cuanto al tratamiento inicial o de ataque el esquema más recomendado es la combinación de corticoides más ciclofosfamida.

La ciclofosfamida puede darse 1,5-2 mg vía oral diariamente o pulsos de 0,5-1 mg/m2 de ciclofosfamida endovenosa mensuales, con efectividad similar en ambos casos. Si bien en la forma endovenosa mensual se observó mayor tasa de recaídas, presenta menor riesgo de toxicidad acumulativa. El tratamiento se prolongaría hasta obtener una remisión de la enfermedad, que por lo general se logra entre los 3 a 6 meses.

En cuanto a los corticoides se podría comenzar con pulsos de metilprednisolona de 500 a 1000 mg/día por tres días y luego continuar con prednisona 1 mg/kg/día (60-80mg) o comenzar directamente con la prednisona. Se propone mantener estas altas dosis durante 2 a 4 semanas y luego ir disminuyendo lentamente hasta llegar a 20 mg/día a los 2 meses. La duración total del tratamiento es de 6 a 9 meses ya que no se observó efecto adicional luego de ese plazo.

También se planteó como tratamiento inicial la combinación de corticoides con metrotexate. Se puede utilizar en el caso de nódulos pulmonares sin compromiso respiratorio o en la enfermedad ocular. No se recomienda en el caso de glomerulonefritis, aunque esta no tenga compromiso de la función renal, por la alta tasa de recaídas. No se utiliza con creatinina mayor a 2 mg/dL y tampoco en combinación con trimetroprima-sulfametoxasol porque los dos actúan inhibiendo el metabolismo del acido fólico produciendo toxicidad hematológica. La dosis inicial es de 0,3 mg/kg (no mayor a 15 mg) por semana, incrementando 2,5 mg por semana hasta un máximo de 20-25 mg.

La plasmaféresis se reserva en los casos de ANCA y anti-MBG positivos, con hemorragia pulmonar severa, insuficiencia renal avanzada (Cr > 5,8 mg/dL) o requerimiento de hemodiálisis al inicio de la enfermedad. Se recomiendan 7 sesiones en 2 semanas, utilizándose albúmina como fluido de reemplazo y 1-2 L de plasma fresco congelado al final del procedimiento para evitar la depleción de los factores de la coagulación. Si durante la misma se desarrolla una infección severa puede realizarse inmunoglobulina EV (100-400 mg/Kg).

La granulomatosis de Wegener es una enfermedad con tendencia a las recaídas (25-80% de los pacientes) que ocurren mayoritariamente en el primer año tras la cesación de los inmunosupresores. Típicamente afectan al órgano comprometido en las manifestaciones iniciales de la enfermedad, sin embargo, puede progresar a nuevos órganos y dar formas cada vez más severas que pueden producir la muerte o dejar secuelas en el paciente, con incapacidad progresiva. Como factores de riesgo para las recaídas podemos mencionar:

•        Las infecciones que, a través de los neutrófilos transportarían hacia la membrana plasmática los gránulos con los antígenos responsables de estimular la formación de ANCA y esto haría reclutar más neutrófilos con mayor producción de ANCA y liberación de radicales libres del oxígeno produciendo necrosis tisular.

•        Disminución rápida o discontinuación de los corticoides.

•        Los pacientes que hacen recaídas tempranas tienen más probabilidad de repetirlas.

•        Pacientes que persisten con ANCA positivo en las etapas de remisión clínica, los que presentaban ANCA negativo y lo positivizaron nuevamente, o en aquellos en los que se incrementan los títulos de ANCA.

El monitoreo de los ANCA nos ayuda a determinar si se trata de una recaída, pero se han visto casos con recaída confirmada que no elevan los títulos de ANCA y otros con ANCA elevados que se mantienen en remisión. Por lo cual no los debemos tener en cuenta en forma aislada para determinar la existencia de recaída, son una señal de alerta pero no indican si se debe ajustar o iniciar tratamiento de mantenimiento. A favor de la asociación de los ANCA con la actividad de la enfermedad se postula que durante las reactivaciones habría mayor expresión de proteinasa 3 en las membranas de los neutrófilos. Un punto importante es la diferenciación de las recaídas con infecciones oportunistas. Los pacientes en diálisis al igual que los transplantados renales tienen menor incidencia de recaídas, pero en muchos casos son subdiagnosticadas y pueden producir aumento de la morbimortalidad. Los títulos altos sostenidos de ANCA no contraindican el transplante renal.

Por lo anteriormente mencionado, además de un agresivo tratamiento inicial, es necesaria la realización de un tratamiento de mantenimiento. Para ello se puede utilizar el metrotexate a iguales dosis que las mencionadas anteriormente y con las mismas precauciones y contraindicaciones. Si la remisión se mantiene por 2 años se va disminuyendo progresivamente 2,5 mg por mes hasta discontinuar. Presenta mayor tasa de recaídas si también se utilizó como inductor de la remisión y si no se utilizó ciclofosfamida para ello.

Otra alternativa es la utilización de azatioprina a 2 mg/Kg/día, esquema que puede utilizarse cuando la creatinina es mayor a 2 mg/dL (a diferencia del metrotexate) y puede disminuirse a 1,5 mg/Kg/día tras un año de haber iniciado el tratamiento de ataque. La duración de la terapia de mantenimiento se estima en 12 a 18 meses luego de la remisión. En los casos en que tras su suspensión se observen recaídas frecuentes y severas o en aquellos en los que durante la remisión clínica persisten con ANCA positivo se recomendaría continuar por más tiempo.

Como tratamientos alternativos para el mantenimiento podemos mencionar el mofetil micofenolato, que puede usarse con falla renal y generalmente en combinación con corticoides. Si bien no está totalmente demostrada su eficacia, la utilización de trimetoprima-sulfametoxasol en el mantenimiento, en combinación con otros inmunosupresores (excepto metrotexate), ha dado buenos resultados en algunos estudios, principalmente en aquellos pacientes con importante compromiso de vías aéreas superiores. Esto podría deberse a su rol antibacteriano, erradicando la colonización de la vía aérea superior por el Staphylococcus aureus, lo que se postula como uno de los agentes disparadores de la enfermedad.

El pronóstico de los pacientes depende de:

•         la disfunción irreversible de algunos órganos secundaria al daño inflamatorio producido previo al inicio de la terapéutica adecuada.

•         las consecuencias de una prolongada y/o agresiva terapia inmunosupresora

•         la historia natural de la enfermedad

La mortalidad de los pacientes no tratados es del 90% en 2 años. La introducción de ciclofosfamida dentro de la terapéutica mejoró ampliamente la sobrevida.

Las principales causas de muerte incluyen las complicaciones de la enfermedad de base tales como insuficiencia respiratoria y renal y las complicaciones del tratamiento como infecciones y tendencia a presentar enfermedades malignas como cáncer de vejiga, mielodisplasias, linfomas y cáncer de piel. Entre un 55-90% de los pacientes que debutan con requerimientos de diálisis de urgencia pueden prescindir de ella tras un adecuado tratamiento inicial. La alteración de la función renal severa al comienzo, la falta de respuesta al tratamiento inicial, y la observación de cambios fibróticos en la biopsia inicial son indicadores de mal pronóstico renal.

El tratamiento de las estenosis traqueales o bronquiales conlleva un capítulo aparte ya que en estos casos el tratamiento sistémico no sería efectivo y debemos tomar medidas a nivel local. Se puede realizar dilatación con o sin colocación posterior de stent combinado con la inyección de glucocorticoides intralesional. La traqueostomía debe ser evitada lo más que se pueda. En el caso de lesiones deformantes del tabique nasal se plantea la realización de cirugías reconstructivas con utilización de injertos cartilaginosos.

Para concluir en el caso de este paciente estamos ante una granulomatosis de Wegener hasta que se demuestre lo contrario.
Por lo tanto las conductas a seguir son:

•         Confirmar a través de biopsia pulmonar la presencia de vasculitis granulomatosa necrosante.

•         Iniciar tratamiento de ataque con corticoides más ciclofosfamida hasta obtener remisión.

•        Continuar con tratamiento antibiótico con trimetoprima-sulfametoxazol y ampicilina-sulbactam al  menos hasta obtener la remisión y luego utilizar dosis profilácticas.

•         Uso tópico de antibióticos que decontaminen del Staphylococcus aureus las vías aéreas superiores.

•         Si fuera necesario, planteo la realización de drenaje de los senos paranasales para eliminar el foco persistente de infección.

•         Realizar seguimiento estricto clínico y del laboratorio inmunológico (ANCA-c)

•         Continuar con tratamiento de mantenimiento para evitar las recaídas.

•         Tomar medidas preventivas para evitar los efectos secundarios del tratamiento.

•         Mantener un enfoque transdisciplinario.

Evolución del caso clínico

Se decide realizar pulso de 1 gramo de metilprednisolona/día por tres días consecutivos, y luego continuar con ciclofosfamida vía oral y prednisona a 1 mg/Kg/día vía oral.

Se realiza punción biopsia pulmonar bajo TC, el paciente evoluciona favorablemente y se indica el  alta con tratamiento con ciclofosfamida y corticoides a dosis inmunosupresora.

Se repitió el ANCA – C que resultó positivo a títulos altos.

En el control ambulatorio, el paciente presentaba buen estado general y se encontraba afebril. Persiste con una hipoacusia marcada. Se decidió comenzar a disminuir la dosis de corticoides en forma escalonada. Se suspendió el tratamiento con amoxicilina-clavulánico luego de 21 días y continúa con trimetoprima-sulfametoxazol a dosis profiláctica.

Recuento de glóbulos blancos al control ambulatorio: 11.000/mm3

Informa de anatomía patológica: punción biopsia de tejido pulmonar: Negativo para células neoplásicas. Proceso inflamatorio asociado a necrosis tisular con predominio de polinucleares neutrófilos, histiocitos vacuolados y ocasionalmente multinucleados. El cuadro carece de especificidad. Correlacionar con hallazgos clínicos, de laboratorio y antecedentes del caso.

Se interpreta el cuadro clínico como Granulomatosis de Wegener.

Mujer de 73 años con síndrome coronario y bicitopenia. ¡Lo invitamos a opinar!

Mujer de 73 años con síndrome coronario y bicitopenia. ¡Lo invitamos a opinar!

Motivo de consulta: Dolor torácico

Enfermedad actual:

Mujer de 76 años de edad, consulta por dolor retroesternal, de tipo opresivo, de 5 horas de evolución, de inicio súbito, intensidad 8/10, sin irradiación, que cede con nitritos, acompañado de disnea de reposo y episodio de pérdida deconocimiento sin relajación de esfínteres. Por este cuadro ingresa a Unidad Coronaria (UCO) donde se constata un síndrome coronario agudo (angina inestable).

Durante la internación en UCO se constata fiebre y tos con expectoración mucopurulenta, asociadas a bicitopenia (neutropenia y anemia) e insuficiencia renal. Por este cuadro inicia tratamiento con ampicilina sulbactam de forma empírica. Resuelto el síndrome coronario agudo, pasa a sala general a cargo del Servicio de Clínica Médica.

Antecedentes:

1 Hipertensión arterial, diagnosticada hace 36 años, en tratamiento desde hace 6 años con atenolol 50 mg/día,  losartan 50 mg/día, clortalidona 50 mg/día y furosemida 40 mg/día

2 Cardiopatía isquémica (IAM) hace 6 años, en tratamiento con mononitrato de isosorbide 20 mg/día, ácido acetil salicílico 100 mg/día y clopidogrel 75 mg/día

3 Dislipidemia, desde hace 3 años, en tratamiento con atorvastatina 10 mg/día

4 Histerectomía por  leiomioma uterino hace 30 años

5 Artralgias desde hace 20 años, a nivel de hombros, codos, muñecas, manos, rodillas y tobillos, asociadas a rigidez matinal, que cedían en forma parcial con la administración de AINES

Antecedentes familiares:

1 Padre fallecido de cáncer de pulmón.
2 Esposo fallecido de tuberculosis pulmonar hace 15 años.

Hábitos:

1 Alcohol: niega

2 Tabaco: refiere 40 a 50 cigarrillos por día durante 30 años, con abandono hace 13 años

3 Otra medicación: cilostazol 100 mg/día, ranitidina 150 mg/12 hs, carbonato de calcio y diclofenac 50 mg/8 horas

Examen físico:

1 Vigil y orientada globalmente

2 Signos vitales: PA 130/70 mmHg; FC 75 lpm; FR 12 rpm; Temperatura 36,5 º C

3 Cabeza y cuello: conjuntivas pálidas, escleras blancas. No se palpan adenopatías ni tiroides.

4 Tórax: mamas sin tumoraciones ni lesiones evidentes.

5 Aparato respiratorio: expansión y excursión conservadas. Murmullo vesicular disminuido en forma generalizada con rales crepitantes en base izquierda.

6 Aparato cardiovascular: ruidos normofonéticos, soplo sistólico 3/6 en foco aórtico con irradiación al mesocardio y cuello. Pulsos periféricos conservados.

7 Abdomen: blando, depresible e indoloro. Hígado palpable 2 cm por debajo del reborde costal.

8 Miembros: desviación y deformidad a nivel de las falanges distales. Dolor a la movilización activa y pasiva de ambos hombros, codos, muñecas, dedos de las manos, rodillas y tobillos. No se palpan adenopatías ni edema.

9 Neurológico: funciones superiores conservadas, sin signos de foco motor o sensitivo.

Fotografía 1: Desviación y deformidad a nivel de las falanges distales 

Estudios complementarios:

Laboratorio general	1 mes previo	Ingreso	4to día	15to día
Hematocrito (%)	27	22	26	25
Hemoglobina (mg/dL)	8,7	6,9	8,2	8,1
Glóbulos blancos/mm3	1.600(47% Neutrófilos)	1.800	1.070	1.700
Plaquetas/mm3	463.000	.	.	295.000
Glicemia (mg/dL)	.	134	.	91
Urea (mg/dL)	70	89	94	44
Creatinina (mg/dL)	1,5	2,17	1,65	1,3
Natremia (mEq/L)	.	143	145	140
Potasemia (mEq/L)	.	3,9	4,7	3,9
Bilirrubina total (mg/dL)	.	.	.	.
ASAT (UI/L)	.	13	.	15
ALAT (UI/L)	.	15	.	9
FA (UI/L)	.	.	.	158
GGT (UI/L)	.	.	.	28
Colinesterasa (UI/L)	.	.	.	2.778
LDH (UI/L)	.	232	.	305
CPK (UI/L)	.	11	.	9
TP (segundos)	.	15.7	.	.
KPTT (segundos)	.	52	.	50
Albúmina (g/dl)	.	3	.	.
Proteínas (g/dL)	.	7,3	.	.
Uricemia (mg/dL)	.	10,9	.	.
Colesterol total (mg/dL)	117	75	.	.
Colesterol HDL (mg/dL)	28	.	.	.
Colesterol LDL (mg/dL)	64	.	.	.
Triglicéridos (mg/dL)	126	98	.	.
VES (mm/ 1ºhora)	84	.	.	.

Fotografía 1: Desviación y deformidad a nivel de las falanges distales.

1 Estado ácido base (12^vo día): FiO2 21%. pH 7,37, pCO2 31 mmHg, pO2 92 mmHg, EB -6 mmol/L, HCO3 18 mmol/L, saturación Hb 97%.

2 Orina completa (12^vo día, sin anticoagulación): hemoglobina ++++, campo cubierto de hematíes, leucocitos aislados.

3 Sedimento urinario (14to día): campo cubierto de hematíes eumórficos

1 Electrocardiograma (ingreso): Ritmo sinusal, frecuencia cardíaca 80 lpm, PR 0,12”, qRs 0,08”, QT 0,40”, aqRs +60º, infradesnivel del ST DI – DIII – V3 a V6 (necrosis inferior).

2 Radiografía de tórax (ingreso): relación cardio-torácica conservada, calcificación del anillo aórtico, fondos de saco pleurales libres, sin imágenes de condensación pulmonar

Radiografía de tórax de frente (ingreso): relación cardio-torácica conservada, calcificación del anillo aórtico, fondos de saco pleural libres, sin imágenes de condensación pulmonar .

Frotis de sangre periférica	2do día	5to día	6to día
Hematocrito (%)	27	26	27
Glóbulos blancos/mm3	800	1.600 (448 nt)	1.600 (900 nt)
Plaquetas/mm3	200.000	300.000	450.000

Microcitos, macrocitos, normocromia, macroplaquetas

3 Test de Coombs directo: positivo día 14, negativo día 15 (distintos operadores y reactivos)

4 Serologías

• VDRL, VIH y VHC: no reactivas

5 Ecocardiograma bidimensional (2do día): Ventrículo izquierdo no dilatado, con hipertrofia leve, sin alteración de la motilidad. Función sistólica del ventrículo izquierdo normal. Raíz aórtica de características normales. Dilataciónleve de aurícula izquierda. Ecograma valvular normal, con cavidades derechas y pericárdicas sin particularidades.

6 Ecografía abdominal (6to día): Esplenomegalia (diámetro longitudinal 135 mm) de parénquima homogéneo. Riñón izquierdo con disminución del espesor cortical (6 mm), sin diferenciación córtico medular.

7 TC tórax alta resolución (9no día): engrosamiento de septos en forma bilateral y engrosamiento peribronquial bilateral a predominio central.

TC de tórax alta resolución (9no día): engrosamiento de septos en forma bilateral y engrosamiento peribronquial bilateral a predominio central

8 Extendido de médula ósea: médula hipercelular con progenie mieloide y eritroide bien representadas, con discretos cambios megaloblásticos. En la serie mieloide impresiona bloqueo madurativo a nivel de metamielocitos y de neutrófilos en cayado.

9 Estudios microbiológicos

• Cultivo de esputo para gérmenes comunes (1er día): se observan colonias de Streptococcus viridans y de Pseudomona aeruginosa, siendo esta última sensible a amikacina, ceftazidima, cefepime, meropenem, ciprofloxacina, imipenem, piperacilina – tazobactam.
• Hemocultivos (2do día) negativos.
• Hemocultivos (14to día) negativos.
• Urocultivo (14to día) negativo.
• Esputo para bacilos ácido alcohol resistentes: 3 muestras negativas (1er, 2do y 3er días).
• Esputo para gérmenes comunes (9no día): se observan colonias de Klebsiella pneumoniae sensible a amikacina, gentamicina, imipenen, meropenem, cotrimoxazol, piperacilina – tazobactam y tigeciclina; resistente a ampicilina, cefalotina, ceftazidima y cefotaxime.

Evolución:

Al ingreso a sala general (4to día), por persistencia de fiebre y sospecha de neumonía se continúa con ampicilina y se amplía el espectro con ceftazidima – amikacina al interpretar a la paciente como neutropénica febril. Respecto a los estudios microbiológicos, no se encontraron hallazgos positivos.

Continúa la internación presentando 1 registro febril cada 24 – 48 hs. Al día 14to se constata una flebitis en el antebrazo izquierdo por lo que inicia tratamiento con vancomicina, previa toma de cultivos. Al día siguiente, por persistir febril se suspende ceftazidima – amikacina para reevaluación infectológica.

Respecto a los parámetros de laboratorio, se evidencia con el transcurso de la internación una mejoría en la función renal, con persistencia de la bicitopenia.

El 15to día presentó un segundo evento coronario agudo, con cambios en el ECG sin elevación de enzimas cardíacas, por lo que ingresa nuevamente a Unidad Coronaria. A las 48 horas vuelve a la sala general, luego de haber recibido tratamiento anticoagulante EV y con nitratos, con buen estado general.

Estudios recibidos durante la internación:

1 Ac anti leucocitarios: negativos.

2 Ac anti cardiolipinas: IgM negativa; IgG positiva a títulos altos

3 Orina de 24 hs:

• Proteínas 1,06 g/24h
• Clearence de creatinina 21 ml/min

4 Serología para Parvovirus B19: IgM negativa

5 Anatomía patológica de médula ósea: médula levemente hipercelular con buena representación de las 3 progenies

6 Citología de orina: negativa para células neoplásicas

Resultados de estudios pendientes:

Laboratório inmunológico:

o Factor reumatoideo (látex): reactivo 1/40

o Anti ADN: negativo

o FAN: positivo patrón moteado homogéneo anular 1/2560

o Proteinograma por electroforesis: leve aumento policlonal de inmunoglobulinas y discreta disminución de la albúmina

o Complemento: CH50: 17 UCH50 (25 a 48), C3: 89 mg/dL (102 a 145), C4: 19 mg/dL (20 a 50). Hipocomplementemia

o Ac anti Sm: negativo

Discusión del caso clínico

Dra. María Victoria Ferretti - Residente de 3er año de Clínica Médica – Hospital Provincial del Centenario – Rosario

Se va a discutir el caso de una paciente mujer, de 76 años, que como antecedente es hipertensa, cardiópata, dislipémica, ex tabaquista, y con historia de artralgias de 20 a 30 años de evolución para lo cual ingería diclofenac en forma reglada. Se interna en nuestro hospital por un síndrome coronario agudo, constatándose a su vez un síndrome febril y en el laboratorio valores de bicitopenia e insuficiencia renal, agregando hematuria y dentro del laboratorio inmunológico un FAN positivo a título alto.

Se tomará como dato guía para la discusión la bicitopenia. Sabemos que las causas son múltiples y no van a ser desarrolladas todas, debido a que muchas pueden ser descartadas. Por ejemplo, la paciente no refiere haber estado expuesta a tóxicos o a fármacos capaces de inducir bicitopenia (sulfas, quimioterápicos, etc). Considerando las causas infecciosas, a pesar de presentar un foco positivo para tuberculosis, presenta tres esputos para BAAR negativos; y los métodos por imágenes disponibles no evidencian afección de ningún órgano de la economía por una enfermedad granulomatosa, lo que alejaría también una histoplasmosis. Por lo tanto, considero que las causas más importantes a desarrollar en nuestra paciente son las inmunológicas y las neoplásicas hematológicas. No así las neoplasias sólidas, debido a que no tenemos evidencia al examen físico ni por los métodos por imágenes de tumores; y además, los síndromes paraneoplásicos que producen los tumores sólidos cursan en su mayoría con proliferación de las células hematológicas, y menos frecuentemente con disminución de las mismas.

De esta manera, para comenzar a desarrollar las ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS que podrían justificar las alteraciones de nuestra paciente, es importante remarcar que el FAN presenta alta sensibilidad (cerca del 100%) para enfermedades inmunológicas sistémicas pero baja especificidad debido a que son múltiples las patologías que pueden elevarlo, tanto sistémicas como órgano-específicas. Dentro de las enfermedades inmunológicas que cursan con FAN elevado, desarrollaré el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea (AR) y la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC).

El Lupus Eritematoso Sistémico, como sabemos, en una enfermedad sistémica mediada por autoanticuerpos e inmunocomplejos dirigidos contra las propias células del organismo. Para su diagnóstico deben presentarse 4 ó más criterios, de los 11 estipulados:

1 Eritema malar

2 Eritema discoide

3 Fotosensibilidad

4 Úlceras orales

5 Serositis (pleuritis o pericarditis)

6 Artritis (no erosiva, de 2 ó más articulaciones periféricas)

7 Trastornos neurológicos (convulsiones o psicosis)

8 Trastornos renales (proteinuria o cilindros celulares)

9 Trastornos hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia)

10 Trastornos inmunes (Anti ADN, Anti Sm, anticuerpos antifosfolípidos)

11 FAN positivo

He remarcado los que presentaría nuestra paciente. En cuanto a las artritis, en el LES son varias las formas de afección articular, siendo la más frecuente la presentación con artralgias y artritis en forma intermitente. Nuestra paciente refiere rigidez matinal, que podría ser explicada por tendinitis de la mano, que se manifestaría clínicamente como una pseudo – rigidez.

Como manifestación renal, tanto la proteinuria como la hematuria con eritrocitos dismórficos podrían ser explicadas por una nefropatía lúpica.

Tenemos los anticuerpos anticardiolipinas positivos a título alto, como así también el FAN.

Considerando la bicitopenia, en el LES la misma se explicaría por varios mecanismos, dependiendo de la serie celular afectada.

La anemia suele ser normocítica normocrómica y puede ser debida a la propia enfermedad crónica; a pérdidas digestivas, debido generalmente a los AINES o corticoides utilizados por estos pacientes; a insuficiencia renal; a hemólisis, que no parece ser el caso de nuestra paciente, debido a que los signos indirectos de hemólisis de laboratorio son negativos, como así también el Test de Coombs; puede ser secundaria a infecciones debido a inmunodepresión o secundaria a drogas; y con menos frecuencia puede deberse a hiperesplenismo, mielofibrosis, mielodisplasia o aplasia de la médula ósea.

La leucopenia (<4500/mm3), manifestada más frecuentemente en forma de linfopenia (<1500/mm3), suele deberse a mecanismos mediados por linfocitos T supresores o por anticuerpos anti linfocitos, que en nuestra paciente son negativos. La neutropenia suele mostrar valores menores a 1000/mm3 y es menos frecuente. Suele deberse a mecanismos inmunológicos o a drogas. En ocasiones, debido al uso crónico de corticoides, puede verse disminución de eosinófilos y de basófilos.

También dentro de las alteraciones hematológicas se describen las adenopatías, la esplenomegalia y la VES aumentada, siendo las dos últimas alteraciones reflejo de actividad de la enfermedad.

Es importante remarcar que está descripto un aumento de la incidencia deinfarto agudo de miocardio, isquemia cerebral o apoplejía en pacientes lúpicas, fundamentalmente en aquellas que presentan positivos los anticuerpos antifosfolipidos. Esta complicación se presentaría luego de 15 a 20 años de evolución de la enfermedad, y la cardiopatía isquémica en estos pacientes se explicaría por un mecanismo de aterosclerosis acelerada. De esta manera, se ha postulado que a los factores de riesgo clásicos de cardiopatía isquémica, como ser la hipertensión arterial, la dislipemia, la edad avanzada, la diabetes, se sumarían los factores de riesgo relacionados a la enfermedad lúpica, como ser la inflamación de la propia enfermedad, la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra el endotelio, HDL y antifosfolipidos, los inmunocomplejos circulantes y la presencia de nefritis e incluso dislipemia producida por la propia enfermedad; todos ellos en suma actuarían como factores aceleradores de aterosclerosis en estos pacientes.

Este fenómeno ha llevado a la formulación de múltiples y variados estudios, uno de ellos del año 2007, postula que tanto la edad avanzada al diagnóstico de la enfermedad, la larga evolución de la misma y los niveles altos de homocisteína actuarían como factores independientes relacionados con la progresión de la aterosclerosis, sugiriendo por lo tanto un control agresivo del LES en estos pacientes para retrasar el progreso de la aterosclerosis.

A su vez, recordemos que nuestra paciente tiene 76 años, y lo más frecuente es que el lupus se presente entre la segunda y tercera década de la vida. Sin embargo, se ha visto en la edad avanzada, y alcanza una incidencia del 12 – 18%. Se caracteriza por presentar un curso más benigno y debido a que suele presentarse con manifestaciones inespecíficas y en forma solapada, el diagnóstico se realiza en forma tardía.

En base a los estudios realizados en pacientes de edad avanzada, se ha visto que las manifestaciones clínicas no son iguales que en edades tempranas. Se ha descripto mayor incidencia de artromialgias, serositis, compromiso pulmonar, positividad para FR, Anti Ro, Anti La y FAN. Con menor frecuencia se han reportado manifestaciones cutáneas, artritis, nefritis, hipocomplementemia y Anti RNP.

En cuanto a la nefritis, manifestada como aumento de la creatininemia y sedimento patológico (proteinuria y hematuria con eritrocitos dismórficos), suele verse agravada o precipitada por enfermedades sistémicas comunes a esta edad, como la hipertensión arterial y la diabetes mellitus. Cabe remarcar que la progresión a la insuficiencia renal crónica se observa en un 8 – 18% y la mortalidad debida a nefropatía alcanza un 25%.

A favor de lupus eritematoso sistémico (LES) tenemos la bicitopenia, los eventos isquémicos, la VES acelerada, la esplenomegalia, la proteinuria, la hematuria, la hipocomplementemia, el FAN positivo y la positividad de los anticuerpos antifosfolipidos. En contra tenemos la edad pero, como mencionamos, puede verse en la edad avanzada, por lo tanto considero que el LES es un diagnóstico probable en nuestra paciente.

En cuanto a la artritis reumatoidea (AR) sabemos que es una enfermedad sistémica, de etiología desconocida y que afecta preferentemente a mujeres (3:1). Se requieren 4 de los 7 criterios diagnósticos para establecer el mismo. Nuestra paciente presentaría la artritis simétrica de las articulaciones de las manos, codos, muñecas, hombros, rodillas y tobillos, con rigidez matinal, y la positividad de factor reumatoideo. Pero recordemos que la artritis debe ser erosiva, y no se han encontrado erosiones en las radiografías de manos de nuestra paciente. A nivel hematológico, la AR suele cursar con anemia normocítica, normocrómica, y es rara la leucopenia pero puede observarse, y ser consecuencia del uso continuo de drogas como AINES o corticoides.

Una de las complicaciones de la AR que debo considerar es el Síndrome de Felty, que suele presentarse en pacientes con FR positivo  y que se caracteriza por la presencia de esplenomegalia y granulocitopenia. Esta granulocitopenia se debería a un disbalance entre la producción de los granulocitos en la médula ósea y su remoción a nivel de la circulación periférica, y que se vería aumentada debido fundamentalmente a mecanismos inmunológicos (inmunocomplejos o anticuerpos anti granulocitos) o a anormalidades de la médula ósea. Lo característico es encontrar en la histología una médula ósea hipercelular; puede observarse bloqueo madurativo, como presentaba nuestra paciente.

Y es preciso diferenciar bien a los síndromes indiferenciados del tejido conectivo, de los síndromes de superposición. De esta forma, los síndromes indiferenciados son aquellos en los cuales un paciente presenta síntomas, signos o datos de laboratorio sugestivos de una enfermedad del tejido conectivo, pero sin llegar a cumplir los criterios diagnósticos de la misma. En cambio, los síndromes de superposición son aquellos en los cuales el paciente presenta dos o más enfermedades del tejido conectivo definidas. Dentro de este último grupo, una de las más estudiadas ha sido la superposición entre LES y AR, también conocida como “Rhupus”, que fue descripta en 1971 debido a que era frecuente observar que mujeres con historia de 15 – 20 años de AR comenzaron a presentar características clínicas de LES. Así se observó también que las pacientes con AR pueden presentar en el 40% de los casos FAN positivo y, a la inversa, 40% de las pacientes con LES pueden cursar con FR positivo. Considero que nuestra paciente presenta muchas características clínicas de LES, y que para AR presentaría la rigidez matinal, la afectación de las manos, la artritis simétrica y la positividad del FR. La superposición de ambas enfermedades constituiría un diagnóstico tentador, pero alejado en nuestra paciente, debido a que todo podría explicarse por una sola enfermedad como que sería el LES.

En cuanto a la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), es un síndrome de superposición entre LES, AR, polimiositis y esclerodermia, que afecta a mujeres jóvenes dando artritis no erosiva de las manos, con deformidades, edema y Raynaud. Se caracteriza por la positividad del anticuerpo anti RNP U1. Las alteraciones hematológicas comprenden anemia, generalmente hemolítica, y es rara la leucopenia. El FR es positivo en el 50% de los casos y se observa también hipergammaglobulinemia. Considero que, debido a que la paciente no presenta características de polimiositis ni de esclerodermia, ni otras alteraciones características de esta entidad, la EMTC correspondería a un diagnóstico alejado.

A su vez no debemos olvidar que la paciente es hipertensa, y que la nefropatía hipertensiva, mediante nefroesclerosis, puede causar isquemia de túbulos y glomérulos, dando elevación de la creatininemia, hematuria microscópica y proteinuria leve.

También quiero considerar brevemente el consumo crónico de AINES. El diclofenac (aunque raramente), puede causar disminución de todas las series hematopoyéticas, considerando que la anemia suele ser hemolítica o aplásica. En la última actualización de la American Heart Association del año 2007 se ha descripto un aumento del riesgo cardiovascular, principalmente de infarto agudo de miocardio (IAM), en personas que consumen los mismos en forma diaria y crónica.

Recordemos también que los AINES pueden causar nefropatía, en forma de nefritis intersticial o de necrosis papilar, manifestándose clínicamente como insuficiencia renal y hematuria micro o macroscópica debido a la eliminación de las papilas necróticas. Esto se presentaría en pacientes que consumen 2 o más AINES en forma diaria y por más de 5 años. Recordemos que nuestra paciente consumía diclofenac y aspirina. Considero que tal vez la suma de la toxicidad producida por la aspirina y el diclofenac podría haber actuado como factor agravante de las alteraciones hematológicas, renales y cardiovasculares de nuestra paciente. Cabe aclarar que debido a que estos pacientes suelen presentar riesgo cardiovascular por otros factores, no estaría contraindicado el uso de aspirina a bajas dosis.

En cuanto a las NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS, tanto las leucemias, los síndromes linfoproliferativos y los mielodisplásicos podrían explicar la pérdida de peso referida por la paciente, como así también la bicitopenia. Pero la paciente presenta otras alteraciones, como ser las manifestaciones renales y articulares, que difícilmente podrían ser explicadas por estas entidades. A su vez, la paciente presenta claramente un contexto autoinmune. Y tenemos un extendido de médula ósea que no muestra células neoplásicas ni evidencia de mielodisplasia, con un informe verbal de anatomía patológica de la médula ósea que es negativa para células neoplásicas. Por lo tanto, estas entidades estarían prácticamente descartadas en nuestra paciente.

Como conclusión, considero que estamos ante la presencia de una enfermedad eminentemente inmunológica con compromiso hematológico, renal y articular; pudiendo corresponder preferentemente a un Lupus Eritematoso Sistémico. Dejaría en un segundo plano un síndrome de superposición, como el Rhupus. Y considero también, que la nefropatía podría haberse visto agravada por el consumo crónico de AINES y por la hipertensión arterial.

Sugeriría como conducta completar el laboratorio inmunológico, fundamentalmente los anticuerpos nucleares extraíbles (ENA). Considero importante la realización de una biopsia renal, con el fin de estadificar la nefropatía, si pensamos en un LES, y de esta forma considerar la implementación o no de terapia inmunosupresora. Por lo tanto, aguardaría el resultado de la biopsia para iniciar corticoides. Luego de la biopsia iniciaría anticoagulación por la posibilidad de un síndrome antifosfolípidos. A su vez, debido a la severidad de las artralgias, considero importante la implementación de una droga modificadora de la enfermedad, como ser la hidroxicloroquina. Suspendería el diclofenac y otros AINES, excepto la aspirina. Consideraría prudente la realización de un fondo de ojo, para evaluar daño de órgano blanco. Y planteo el interrogante en cuanto a la posibilidad de realización de una cinecoronariografía, como estudio de su cardiopatía isquémica, que constituiría el componente más severo actualmente en nuestra paciente.

Evolución del caso clínico

Dr. Eduardo Gonzalez – Residente de 2do año de Clínica Médica – Hospital Provincial del Centenario – Rosario

Al 17mo día de internación inicia tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos, con incremento del recuento de glóbulos blancos. Por otro lado, se evidencia nuevo deterioro de la función renal con cifras de creatinininemia cercanas a los 2,3 mg/dL, que mejora levemente con el aporte de cristaloides en el transcurso de los días.

Al 25to día de internación se encuentra neutropénica (glóbulos blancos 500/mm3), con insuficiencia renal (creatininemia 1,9 mg/dL), buen estado general, sin repetición de eventos coronarios.

Se realiza punción biopsia renal, procedimiento bien tolerado y sin complicaciones. Continúa con leucopenia, y debido a la aparición en pulpejos de dedos de ambas manos de lesiones compatibles con vasculitis,  se decide realizar pulso de corticoides (metilprednisolona 1000 mg día durante 3 días consecutivos). El mismo es bien tolerado, sin producirse durante su realización complicaciones de tipo cardiovascular ni del medio interno.

Posterior a este tratamiento se evidencia una mejoría significativa de las artralgias y del estado general, que se acompañan de aumento del recuento de los glóbulos blancos y de mejoría en los parámetros de laboratorio renal.

El resultado de la biopsia renal informa glomerulonefritis lúpica mesangial, dato que confirma el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico.

Respecto a la función renal, se evidencia incremento en la falla que mejora con el aporte de líquidos sin llegar a valores normales. Se otorga el alta hospitalaria con indicaciones de continuar tratamiento con corticoides (prednisona 0,5 mg/kg/día) con control por consultorio externo de Clínica Médica, Reumatología y Nefrología.

Diagnóstico final: Lupus Eritematoso Sistémico

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