casos clinicos

 

Varón de 41 años con síncope, hinchazón en tobillos e imágenes anormales de tórax

Un hombre de 41 años fue evaluado en este hospital debido a hinchazón en ambos tobillos y episodios de síncope.

El paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta aproximadamente 4,5 meses antes de la presentación actual, cuando presentó disnea de esfuerzo y una sensación de ardor en el pecho. Los síntomas duraron varias semanas y el paciente fue ingresado en otro hospital. La radiografía y la tomografía computarizada (TC) del tórax no mostraron anormalidades. La angiografía coronaria mostró una estenosis grave de la arteria coronaria derecha y se colocó un stent. Los síntomas del paciente se resolvieron después del procedimiento; pudo caminar durante 30 minutos al día sin recurrencia de los síntomas.

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Diez días antes de la presentación actual, el paciente tuvo un empeoramiento de la fatiga. Durante los siguientes 3 días, desarrolló fiebre, mialgia difusa, anorexia, dolor de cabeza leve, nuevas equimosis dispersas y artralgia en las muñecas y los tobillos. La prueba de antígenos para el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) fue negativa. Los síntomas remitieron al cuarto día. Sin embargo, el quinto día, tuvo una temperatura de 38,2 °C y se produjo un síncope cuando se levantó de una silla, lo que provocó una caída que resultó en una lesión en la rodilla derecha. A la mañana siguiente, mientras el paciente orinaba, sintió náuseas, sudoración y mareos. Trató de agacharse al suelo y llamó a su familia; luego, presenció un síncope y se golpeó la cabeza. Recuperó el conocimiento después de unos segundos y, poco después, se presentó al departamento de emergencias de este hospital.

En el examen, la temperatura temporal era de 36,3 °C, la frecuencia cardíaca de 79 latidos por minuto, la presión arterial de 121/72 mm Hg y la saturación de oxígeno del 99% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Tenía membranas mucosas secas. Su rodilla derecha estaba dolorosa y tenía un rango de movimiento limitado durante la flexión. Se observaron equimosis en la cadera izquierda y el bíceps derecho. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Las pruebas de ácido nucleico para SARS-CoV-2 e influenza tipos A y B fueron negativas. Una prueba de anticuerpos para la enfermedad de Lyme no fue reactiva. Un electrocardiograma fue normal.

 

Tabla 1. Datos de laboratorio.

Según los informes, la radiografía de tórax obtenida en el servicio de urgencias fue normal. La radiografía de la rodilla derecha mostró un derrame articular sin evidencia de fractura o dislocación.

Se administró solución de Ringer lactato por vía intravenosa y el paciente fue dado de alta. Durante los 4 días siguientes, el paciente refirió un nuevo eritema y edema en los tobillos. La artralgia de tobillo persistió; era peor por la mañana y no disminuyó con la administración de paracetamol. El día del ingreso, el paciente tenía una temperatura de 39,4 °C y regresó al servicio de urgencias de este hospital.

En la revisión de aparatos y sistemas se observaron breves palpitaciones cardíacas que habían ocurrido durante un período de varias semanas, así como ronquidos crónicos. El paciente no refirió dolor torácico, disnea, ortopnea, disnea paroxística nocturna, dolor abdominal, diarrea, vómitos, disuria, tos, rinorrea, rigidez de nuca, sequedad de boca, úlcera bucal, linfadenopatía, fenómeno de Raynaud, cambios en la visión, debilidad o parestesia. No tenía contactos con enfermos.

Entre los antecedentes médicos del paciente se destacan enfermedad coronaria, hipertensión, hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa, obesidad, disfunción eréctil, esteatosis hepática, rosácea y ansiedad. Los medicamentos que tomaba incluían aspirina, ticagrelor, atorvastatina, metoprolol, amlodipino y escitalopram. No se conocieron reacciones adversas a los medicamentos.

El paciente trabajaba en una oficina y vivía en una zona urbana de Nueva Inglaterra con su esposa y un gato; el gato le había arañado la muñeca izquierda aproximadamente 6 meses antes. Había fumado medio paquete de cigarrillos al día durante 12 años y había probado la marihuana. Actualmente no fumaba cigarrillos, no bebía alcohol ni consumía otras sustancias. Su historial de viajes incluía visitas a la costa de Nueva Inglaterra, a los estados del Atlántico medio y al sureste de los Estados Unidos. Durante 2 años en el pasado remoto, había vivido en el Reino Unido. Su historia familiar era notable por hiperlipidemia, hipertensión y esclerosis sistémica en su madre; fibrosis pulmonar en una tía materna; cáncer de pulmón relacionado con el tabaquismo en su abuela materna; y cáncer de páncreas en su abuelo materno.

En el examen, la temperatura temporal era de 37,6 °C, la frecuencia cardíaca de 88 latidos por minuto, la presión arterial de 132/62 mm Hg y la saturación de oxígeno del 96% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 31,4. No se observaron linfadenopatías en las áreas cervical, supraclavicular, submentoniana, submandibular, axilar o inguinal. Las muñecas estaban dolorosas e hinchadas, con dolor en la extensión y la flexión. Había edema en los tobillos y se observaron máculas eritematosas en los tobillos. Había rosácea presente, pero no se observaron otros cambios en la piel o las uñas. El resto del examen fue normal.

Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los niveles sanguíneos de calcio, magnesio, fósforo, albúmina, globulina y proteína total fueron normales, al igual que el recuento de glóbulos blancos, el recuento diferencial y los niveles sanguíneos de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina. El análisis de orina fue normal. Se obtuvo una muestra de sangre para cultivo. Una prueba de ácido nucleico para SARS-CoV-2 fue negativa. No se detectaron anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana ni contra la sífilis. Un electrocardiograma fue normal. La ecografía en el punto de atención mostró, según se informó, una función ventricular normal, sin derrame pericárdico y sin líneas B. A la mañana siguiente, no se identificó ningún trombo en la ecografía de la parte inferior de las piernas.

La radiografía de tórax ( Figura 1A ) reveló agrandamiento hiliar bilateral y campos pulmonares por lo demás limpios. Dado este hallazgo, se revisó nuevamente la radiografía de tórax que se había obtenido previamente en el departamento de emergencias y, en la evaluación retrospectiva, se observó prominencia hiliar bilateral. La TC de tórax y abdomen ( Figura 1B a 1F ), realizada después de la administración intravenosa de material de contraste, mostró linfadenopatía mediastínica difusa e hiliar bilateral, un hallazgo que no había estado presente en la TC realizada 4,5 meses antes. También había múltiples nódulos pulmonares, incluidos nódulos perifisurales y un nódulo de 8 mm en el lóbulo inferior derecho que había aumentado de tamaño desde el estudio anterior. Se observó engrosamiento del tabique interlobulillar en el lóbulo inferior derecho, así como engrosamiento difuso de la pared bronquial, esteatosis hepática y calcificación de la arteria coronaria.

 

Figura 1. Estudios de imágenes de tórax.

Una radiografía de tórax muestra agrandamiento hiliar bilateral (Panel A, flechas). Una imagen de TC contrastada muestra linfadenopatía mediastínica difusa y linfadenopatía hiliar bilateral y simétrica (Panel B, flechas). Las imágenes de TC en ventanas pulmonares muestran múltiples nódulos pulmonares (Paneles C y D, flechas). Se observa un engrosamiento nodular sutil del tabique interlobulillar en el lóbulo inferior derecho (Panel E, flecha). Se observa un nódulo perifisural a lo largo de la cisura mayor izquierda (Panel F, flecha).

Se tomaron decisiones de diagnóstico y manejo.

 

 

Diagnóstico diferencial

Cuando realizamos un razonamiento clínico, es importante que seamos conscientes de los caminos cognitivos que tomamos para llegar a un diagnóstico. El proceso de diagnóstico comienza cuando conocemos la historia del paciente, conectando los antecedentes con la presentación clínica. Luego, el proceso evoluciona a medida que recopilamos datos junto a la cama del paciente mediante preguntas y exámenes basados ​​en hipótesis.

 

Representación del problema

Un aspecto central del proceso de diagnóstico es la definición del problema clínico que se necesita resolver. La “representación del problema” se refiere a la forma en que los médicos enmarcan un caso. Resaltamos las características más salientes de la presentación para llegar a un diagnóstico. La representación del problema se deriva de tres preguntas: primero, ¿quién es el paciente? segundo, ¿cuál es el ritmo del proceso patológico? tercero, ¿cuál es el síndrome en cuestión? 1

Para responder a la primera pregunta, nos centramos en los factores específicos del huésped que aumentan o disminuyen la probabilidad de ciertos diagnósticos, como las afecciones médicas conocidas, los medicamentos actuales, las variantes anatómicas o los antecedentes de viajes. Para responder a la segunda pregunta, caracterizamos el ritmo de la enfermedad (aguda, subaguda o crónica) e identificamos otras características temporales (recurrencia, recrudecimiento o intermitencia), dado que ciertas enfermedades tienen ritmos característicos. Finalmente, para responder a la tercera pregunta, destilamos las características más destacadas del caso de una manera que nos permita resolver mejor el problema, ya sea enunciando el problema clínico o haciendo referencia a un diagnóstico sindrómico conocido. Por ejemplo, un paciente que está tomando varios antidepresivos y presenta pirexia y clonus (problema clínico) también puede describirse como un paciente con síndrome serotoninérgico (diagnóstico sindrómico).

En este caso, un hombre de 41 años con enfermedad de la arteria coronaria presenta fiebre subaguda, linfadenopatía hiliar bilateral, artritis inflamatoria y un exantema eritematoso en la parte inferior de la pierna. Aunque sus dos episodios de pérdida de conciencia probablemente sean clínicamente significativos, los volveré a abordar más adelante en la discusión. En este punto del proceso de diagnóstico, podemos utilizar el enfoque sindrómico o el enfoque de lista de verificación.

 

Enfoque sindrómico

La palabra “síndrome” —derivada del griego sun , que significa “juntos”, y dramein , que significa “correr”— resume la intención del enfoque sindrómico. Si podemos reconocer la constelación de síntomas y signos que “corren juntos” en el paciente, podremos llegar rápidamente a un diagnóstico.

Cuando considero la representación del problema en este caso, específicamente observando los fenómenos que se manifiestan simultáneamente, el diagnóstico que me viene a la mente es el síndrome de Löfgren. Este síndrome es una manifestación aguda de la sarcoidosis que se caracteriza por eritema nodoso, linfadenopatía hiliar bilateral y artritis bilateral del tobillo. 2

 

Enfoque de lista de verificación

Numerosos estudios en la literatura sobre cirugía y cuidados intensivos han demostrado que las listas de verificación reducen los errores de proceso y previenen daños. 3,4 También se ha postulado que las listas de verificación reducen los errores de diagnóstico. 5 Después de identificar las características más destacadas del caso, podemos crear un diagnóstico diferencial para cada característica. Luego podemos hacer una referencia cruzada de cada diagnóstico diferencial, a modo de lista de verificación, para asegurarnos de que se ha realizado una búsqueda exhaustiva del diagnóstico correcto.

En este caso, las cuatro características sobresalientes que se observan en la representación del problema son fiebre, linfadenopatía hiliar bilateral, artritis inflamatoria y erupción cutánea en la parte inferior de las piernas. Aunque cada característica tiene una larga lista de posibles causas, debemos centrar nuestra atención solo en los trastornos que pueden causar las cuatro características sobresalientes. De este modo, podemos adaptar nuestros esfuerzos para explorar tres categorías de enfermedades: infección, cáncer y enfermedad autoinmune.

 

Infección

Las posibles causas infecciosas del síndrome clínico de este paciente incluyen infecciones micobacterianas tanto tuberculosas como no tuberculosas, así como micosis endémicas y ubicuas. Su antecedente de viajes al sureste de los Estados Unidos le confiere una predisposición a la blastomicosis, que puede manifestarse con hallazgos cutáneos y pulmonares. La infección con otra levadura, Cryptococcus neoformans , puede dar lugar a manifestaciones clínicas similares a las de la infección por Blastomyces dermatitidis y no es endémica de una región específica. Sin embargo, el proceso de la enfermedad del paciente es más rápido de lo que cabría esperar con estas infecciones. Además, sus hallazgos extrapulmonares sugerirían una infección diseminada, que se observa con mayor frecuencia en personas con inmunidad deteriorada. Dado que este paciente no está manifiestamente inmunodeprimido, es poco probable que se trate de una infección fúngica invasiva.

Otra causa infecciosa que es un factor diagnóstico importante en este caso es la infección por Mycobacterium tuberculosis . La tuberculosis suele causar fiebre, nódulos pulmonares y linfadenopatía hiliar bilateral. Además, la tuberculosis puede causar artritis reactiva (enfermedad de Poncet), así como diversas manifestaciones cutáneas, entre ellas eritema nodoso y reacciones de hipersensibilidad (tuberculides). Sin embargo, este paciente no presenta factores de riesgo epidemiológicos aparentes que le confieran predisposición a la tuberculosis, lo que disminuye sustancialmente la probabilidad de este diagnóstico.

Por último, otra infección granulomatosa que merece ser considerada en este caso es la bartonelosis, dado que el paciente tenía antecedentes de un arañazo de gato ocurrido 6 meses antes. La infección por Bartonella henselae puede provocar fiebre y linfadenopatía tanto regional como generalizada. Sin embargo, las manifestaciones pulmonares y la oligoartritis simétrica son hallazgos poco frecuentes en este contexto y, por lo tanto, sería muy poco probable que se produjeran simultáneamente. Además, el momento de la presentación de este paciente no es consistente con la bartonelosis, dado que la fiebre y la linfadenopatía regional no se produjeron en asociación con el arañazo de gato.

 

Cáncer

Entre los diversos tipos de cáncer que podrían dar lugar al síndrome de este paciente, los trastornos linfoproliferativos son las posibilidades más probables. Dichos trastornos, incluida la enfermedad de Hodgkin y el linfoma difuso de células B grandes, pueden causar fiebre y linfadenopatía hiliar. Sin embargo, el ritmo de la enfermedad de este paciente, con síntomas que se desarrollan solo 10 días antes de la presentación, no es característico de los trastornos linfoproliferativos, incluso un linfoma agresivo. Además, el paciente no tenía sudores nocturnos ni pérdida de peso clínicamente significativa, y estos hallazgos serían esperables en un paciente con un linfoma agresivo. Los pacientes con cáncer pueden tener poliartritis inflamatoria paraneoplásica, una entidad que generalmente imita la artritis reumatoide, pero se informa raramente y es más probable que ocurra en pacientes con linfoma o leucemia que en pacientes con otros tipos de cáncer. 6 En general, el síndrome de este paciente sería una manifestación extremadamente infrecuente de un trastorno linfoproliferativo.

 

Enfermedad autoinmune

Las enfermedades autoinmunes o reumatológicas que se manifiestan con enfermedad pulmonar, linfadenopatía, artritis y fiebre incluyen lupus eritematoso sistémico, vasculitis de vasos pequeños y medianos y miopatías inflamatorias idiopáticas. Las enfermedades cristalinas poliarticulares, como la gota y la enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio, podrían provocar fiebre con síntomas articulares y periarticulares, pero no explicarían los hallazgos torácicos observados en este paciente.

Dado el ritmo de la enfermedad del paciente y la constelación de hallazgos que se manifiestan simultáneamente, el trastorno autoinmune más probable en este caso es la sarcoidosis. Este trastorno granulomatoso multisistémico puede afectar a cualquier órgano y tiene un amplio espectro de gravedad, con manifestaciones que van desde hallazgos incidentales en imágenes sin síntomas asociados hasta una enfermedad fulminante potencialmente mortal. El diagnóstico es típicamente clinicopatológico, requiriendo la presencia de granulomas no necrotizantes en la biopsia de tejido, excepto en el caso de tres manifestaciones clínicas distintas de sarcoidosis: fiebre uveoparotídea, lupus pernio y síndrome de Löfgren.

Tanto el enfoque sindrómico como el de lista de verificación nos han llevado a la sarcoidosis como causa de la presentación del paciente. Aunque recomendaría que se iniciara el tratamiento con glucocorticoides en este paciente, me atrevería a afirmar que aún no hemos terminado con el caso.

 

Reconciliación diagnóstica

La práctica de la conciliación de la medicación es un paso crucial en la atención de los pacientes hospitalizados y se sabe que reduce los errores de medicación entre los pacientes hospitalizados. 7 Sin embargo, la práctica de la conciliación diagnóstica se realiza con mucha menos frecuencia. Antes de iniciar la terapia inmunosupresora, es importante que delineemos los hechos del caso, así como las suposiciones que estamos haciendo en nuestro razonamiento. Por lo tanto, realizaré la conciliación diagnóstica respondiendo tres preguntas: Primero, ¿qué sé que es verdad? Segundo, ¿qué creo que es verdad? Tercero, ¿qué tengo que explicar todavía?

Hasta el momento, lo que sabemos con certeza es que este paciente presenta un proceso inflamatorio agudo-subagudo con afectación ganglionar, articular y cutánea. Dado el ritmo de su enfermedad y la ausencia de factores de riesgo epidemiológicos de infección atípica, podemos inferir que estos hallazgos son causados ​​por un proceso benigno, no infeccioso. Lo que queda por explicar es su pérdida recurrente de conciencia, lo que nos llevará al paso final del proceso diagnóstico.

 

Representación iterativa del problema

A medida que se desarrolla el caso y se obtiene nueva información, es importante que reformulemos el problema de forma iterativa. Al principio, los episodios de síncope del paciente podrían haber sugerido un síncope neurocardiogénico durante la micción o un síncope ortostático por hipovolemia en el contexto de una enfermedad prolongada. Sin embargo, ahora que hemos determinado que otras características de su presentación son altamente sugestivas de sarcoidosis, podemos actualizar nuestra representación del problema.

Ahora describiría al paciente como un hombre de 41 años con probable sarcoidosis que presenta síncope recurrente y palpitaciones. Este cuadro lleva a considerar la sarcoidosis cardíaca, que frecuentemente se manifiesta con taquiarritmias ventriculares. 8 Se justifica una investigación cardiovascular más intensiva, que incluya imágenes por resonancia magnética cardíaca (IRM) y tomografía por emisión de positrones (PET) con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) con TC.

Diagnóstico presuntivo

Sarcoidosis (síndrome de Löfgren).

 

Pruebas de diagnóstico

Este paciente presentó dolor en las muñecas y tobillos de inicio subagudo, así como características sistémicas. El diagnóstico diferencial incluye causas de poliartritis, como artritis reumatoide, espondiloartritis, lupus eritematoso sistémico u otra enfermedad reumática sistémica, artritis cristalina, infección o un proceso paraneoplásico. La afectación de ambos tobillos aumenta la sospecha de sarcoidosis, dado que el síndrome de Löfgren tiene predilección por esta zona articular, lo que resulta en sinovitis o periartritis del tejido blando que rodea los tobillos.

El paciente presenta las características clásicas del síndrome de Löfgren y el diagnóstico puede realizarse clínicamente sin necesidad de pruebas adicionales.El síndrome de Löfgren es una forma de sarcoidosis aguda que se caracteriza por la tríada de eritema nodoso, linfadenopatía hiliar y dolor articular inflamatorio ( Tabla 2 ). El síndrome de Löfgren fue descrito por primera vez por Sven Halvar Löfgren y Holger Lundbeck en 1946 mientras revisaban casos de eritema nodoso. 9 No existen criterios diagnósticos formales para el síndrome de Löfgren. A diferencia de la mayoría de las demás manifestaciones de la sarcoidosis, el síndrome de Löfgren no requiere un diagnóstico tisular a menos que las manifestaciones sean atípicas o el paciente no responda al tratamiento. La afectación del tobillo es una característica particularmente destacada del síndrome de Löfgren y tiene una alta especificidad para el diagnóstico. 10 En casos raros, los pacientes pueden presentar un síndrome de Löfgren incompleto, sin la tríada completa. 11 Aunque las pruebas serológicas pueden ser útiles para descartar otras causas, no se utilizan biomarcadores específicos para el diagnóstico del síndrome de Löfgren.

 

Tabla 2. Tríada clásica del síndrome de Löfgren.

 

Diagnóstico clínico

Sarcoidosis (síndrome de Löfgren).

 

Discusión sobre la gestión

El síndrome de Löfgren se trata inicialmente con antiinflamatorios no esteroides, pero muchos pacientes también reciben un tratamiento breve con glucocorticoides. Aproximadamente el 90 % de los pacientes con síndrome de Löfgren presentan una resolución de los síntomas en las 6 semanas siguientes a su aparición. 2 Se debe reconsiderar el diagnóstico si el paciente no responde al tratamiento adecuado. En una minoría de pacientes, posteriormente se desarrolla una artropatía sarcoidea crónica y puede estar indicado el tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, como metotrexato, hidroxicloroquina o inhibidores del factor de necrosis tumoral. En casos raros, el eritema nodoso refractario puede dar lugar a un tratamiento con colchicina o dapsona. Cuando los nódulos pulmonares o los ganglios linfáticos aumentan de tamaño con el tiempo, se puede considerar la realización de una biopsia para descartar causas alternativas. La mayoría de los pacientes con síndrome de Löfgren tienen un buen pronóstico, sin otras características graves de sarcoidosis, pero otras manifestaciones pueden desarrollarse en algunos pacientes incluso años después. 5 En este paciente, se inició terapia con prednisona (20 mg diarios) por sarcoidosis presunta (síndrome de Löfgren), con un plan para administrar un ciclo decreciente de prednisona durante un período de 7 semanas.

Se estima que la prevalencia de afectación cardíaca en pacientes con sarcoidosis sistémica es del 20 al 25%. 12-14 Sin embargo, la afectación cardíaca clínicamente significativa ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes con sarcoidosis sistémica. Algunos pacientes tienen sarcoidosis que se limita al corazón en el momento de la presentación, una afección que se conoce comúnmente como sarcoidosis cardíaca aislada. Las tres manifestaciones clínicas principales de la sarcoidosis cardíaca son la enfermedad del sistema de conducción de alto grado (p. ej., bloqueo auriculoventricular de alto grado), arritmias ventriculares o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. 14

La Declaración de consenso de expertos de la Heart Rhythm Society sobre el diagnóstico y el tratamiento de las arritmias asociadas con la sarcoidosis cardíaca ofrece dos vías para realizar el diagnóstico. 15 La primera implica la obtención de confirmación histológica mediante una biopsia endomiocárdica. La segunda implica los tres pasos siguientes: obtener confirmación histológica mediante una biopsia extracardíaca; identificar la presencia de al menos un criterio clínico o de imagen, como un bloqueo auriculoventricular de alto grado inexplicable, una captación anormal de FDG en la PET-CT en un patrón compatible con la sarcoidosis cardíaca o un realce tardío de gadolinio en la MRI cardíaca en un patrón compatible con la sarcoidosis cardíaca; y descartar otras causas de manifestaciones cardíacas. El diagnóstico a través de la primera vía puede ser un desafío porque la biopsia endomiocárdica no está exenta de riesgos y la sarcoidosis cardíaca suele ser una enfermedad irregular, lo que da como resultado un bajo rendimiento diagnóstico. 16 Por lo tanto, la imagen cardiovascular desempeña un papel importante en el diagnóstico de la sarcoidosis cardíaca a través de la segunda vía.

La ecocardiografía tiene un valor limitado en el diagnóstico de la sarcoidosis cardíaca debido a su baja sensibilidad. 17 Por lo tanto, en la mayoría de los centros, la resonancia magnética cardíaca es el estudio inicial que se realiza en casos de sospecha de sarcoidosis cardíaca debido a su alta sensibilidad, valor pronóstico y capacidad para identificar causas alternativas de manifestaciones cardíacas. 18,19 La PET-CT proporciona un valor diagnóstico complementario, así como la capacidad de identificar enfermedad cardíaca y extracardíaca metabólicamente activa. 20,21 Este paciente fue remitido para resonancia magnética cardíaca para la evaluación del síncope.

El estudio de resonancia magnética cardíaca del paciente ( Figura 2A y 2B ) se interpretaría como una indicación de que la sarcoidosis cardíaca es posible pero poco probable 16,20 y que puede estar presente un diagnóstico alternativo más probable que se asocia con un realce tardío de gadolinio, 19 particularmente a la luz de la enfermedad coronaria conocida que afecta el territorio de la arteria coronaria derecha. Su estudio PET-CT ( Figura 2C y 2D ) mostró evidencia de sarcoidosis extracardíaca metabólicamente activa pero no mostró evidencia de inflamación miocárdica. En conjunto, estos hallazgos no respaldan la sarcoidosis cardíaca como la causa del síncope de este paciente.

 

Figura 2. Estudios de imágenes cardíacas.

Las imágenes de resonancia magnética cardíaca se obtuvieron con una secuencia de recuperación de inversión sensible a la fase (PSIR) de disparo único en la vista de dos cámaras (Panel A) y con una secuencia PSIR segmentada en la vista de eje corto (Panel B). Se encuentran áreas focales pequeñas de realce tardío de gadolinio en la pared inferior media a apical (Paneles A y B, flechas). También se obtuvieron imágenes de tomografía por emisión de positrones con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) con TC (Paneles C y D). La supresión miocárdica es adecuada, sin evidencia de captación miocárdica anormal que sugiera sarcoidosis cardíaca activa (Panel C); los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares tienen una intensa captación de FDG (Panel D, flechas). Se obtuvieron imágenes de TC de seguimiento posteriores al tratamiento 6 meses después de la presentación inicial en la ventana mediastínica (Panel E) y en la ventana pulmonar (Panel F). Los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares previamente agrandados han disminuido de tamaño (Panel E, flecha), al igual que el nódulo pulmonar perifisural (Panel F, flecha).

 

 

El paciente completó el ciclo de prednisona decreciente en 7 semanas, con resolución del dolor musculoesquelético y la erupción cutánea, junto con la normalización de la velocidad de sedimentación globular y el nivel de proteína C reactiva. La TC de tórax de seguimiento ( Figura 2E y 2F ) realizada 6 meses después de la presentación inicial mostró que los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares previamente agrandados, el nódulo del lóbulo inferior derecho y los nódulos perifisurales habían disminuido de tamaño.

Diagnóstico final

Sarcoidosis (síndrome de Löfgren).

 

 

 

Traducción de:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2412513

Casos Clinicos

 

Casos Clínicos: Mujer de 30 años con dolor en mano izquierda.

 

El Dr. Lalo Del Rio A, de Ica Perú, envía estas imágenes con el siguiente texto:

Hola Dr Figueroa, soy el doctor Del Río de Ica Peru

Esta es una paciente de 30 años sexo femenino que refiere dolor en mano izquierda de 7 dias de evolución, que no le deja flexionar los dedos

Hace meses se realizó antígeno reumático negativo

El dolor en dedo es moderado.

 

 Dr. Lalo Del Rio.

Ica Perú.

Opinión: Hubiese sido importante la exploración semiológica de la mano, sobre todo ver si existe sinovitis en relación a alguna de las pequeñas articulaciones de la mano (a la paciente le realizaron estudios de laboratorio reumatológios unos meses atrás). En las imágenes parece tener una imposibilidad para el cierre de la mano aparentemente a expensas de los tendones flexores de la mano. La imagen del dorso de la mano muestra dedos ahusados sobre todo el dedo medio por lo que habría que explorar los signos de Kanavel para descartar TENOSINOVITIS FLEXORA INFECCIOSA DE LA MANO. Por lo tanto, hay que ver si el dedo se mantiene en una posición de flexión, si está hinchado en forma de huso, si se siente dolor al palpar la vaina tendinosa flexor, y si siente dolor al extender el dedo pasivamente. La tenosinovitis flexora infecciosa es una infección aguda dentro de la vaina tendinosa flexora, que se expresa además de los signos de Kanavel (ya mencionados), positivos, por alteraciones en las imágenes. A veces no hay fiebre ni síntomas sistémicos de infección. Hay que  buscar lesiones en piel como  mordeduras, lesiones abiertas. Si existe sospecha de este proceso se debe proceder a la aspiración y/o biopsia de la vaina tendinosa. Las muestras deben enviarse para cultivo (incluido cultivo de bacterias, micobacterias y hongos) y examen histopatológico. Obviamente se debe obtener hemocultivos especialmente en aquellos pacientes con síntomas o signos sistémicos (p. ej., fiebre, escalofríos, hipotensión). Las radiografías suelen ser normales en  estos casos pero sirven para descartar cuerpos extraños o alteraciones óseas.  La TC o la RMN pueden aportar datos sobre todo respecto a la extensión del proceso.La lista de diferenciales es amplia, entre ellas algunas enfermedades reumatológicas como ARTRITIS REUMATOIDEA, ARTRITIS PSORIÁSICA, la TENOSINOVITIS ESTENOSANTE DE DE QUERVAIN aunque no suelen ser tan dolorosas ni agudas como esta paciente, el DEDO EN GATILLO, LESIONES TRAUMÁTICAS, INFECCIÓN DE TEJIDOS BLANDOS, lo cual suele tener más signos inflamatorios como eritema, edema y calor local que esta paciente aparentemente no tiene. El tratamiento de la tenosinovitis infecciosa consiste en la administración de antibióticos intravenosos al paciente internado; en algunos casos también está justificada una intervención quirúrgica. La elección de los antibióticos  tiene que ver con la epidemiología del paciente y los rescates bacteriológicos. Un esquema empírico inicial podría contemplar el uso de vancomicina asociado a ceftriaxona. Siempre tener en cuenta en adultos Staphylococcus aureus e e "Infección gonocócica diseminada" ).

 

 La vasculitis que causa hemorragia pulmonar ocurre más comúnmente en la enfermedad asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) que incluye WG y poliangeítis microscópica (MPA). WG debe sospecharse en pacientes con anomalías del tracto respiratorio superior (sinusitis, epistaxis, otitis media, deformidad en silla de montar, estenosis subglótica), anomalías del tracto respiratorio inferior (glomerulonefritis focal y segmentaria). Algunos pacientes tienen una forma limitada de enfermedad con solo afectación del tracto respiratorio superior e inferior. MPA (poliangeítis microscópica) puede parecerse a WG (granulomatosis de Wegener); MPA, sin embargo, no produce inflamación granulomatosa y se asocia con p-ANCA, mientras que WG generalmente se asocia con c-ANCA.

Miopatías Inflamatorias

Fuente: Inflammatory Muscle Diseases N Engl J Med 2015; 372:1734-47 DOI: 10.1056/NEJMra1402225

 Introducción

Las miopatías inflamatorias son el mayor grupo de miopatías potencialmente tratables en niños y adultos. Constituyen un grupo heterogéneo de trastornos que están mejor clasificados, en función de las características clínico-patológicas distintas, en cuatro subtipos: dermatomiositis, polimiositis, miositis necrotizante autoinmune, y miositis por cuerpos de inclusión (a lo largo de esta revisión, se utiliza este término para referirse específicamente a la miositis esporádica por cuerpos de inclusión). Un quinto subtipo, llamado miositis de superposición, también está empezando a ser reconocido.

Es fundamental la identificación del subtipo correcto y la distinción de estas condiciones a partir de otras enfermedades que tienen características que imitan a estas condiciones, porque cada subtipo tiene un pronóstico y la respuesta a las terapias es diferente. Esta revisión  refleja el conocimiento actual de estas condiciones, destaca la mejor manera de evitar diagnósticos erróneos, describe las principales características clínico-patológicas e inmunológicas, y proporciona guías prácticas respecto a las terapias.

Características clínicas generales

Los pacientes con miopatías inflamatorias tienen dificultad creciente con las tareas que requieren el uso de los músculos proximales, como levantarse de una silla, subir escaleras o tareas que implican levantar objetos. Las tareas que requieren el uso de músculos distales, como abotonarse o sostener objetos, son afectadas a principios de la miositis por cuerpos de inclusión, pero sólo en casos avanzados de polimiositis, dermatomiositis y miositis necrotizante autoinmune.

Los músculos oculares se libran en todos los subtipos, pero los músculos faciales están comúnmente afectados en la miositis por cuerpos de inclusión en todos los subtipos de la enfermedad, los músculos extensores del cuello y los faríngeos pueden participar, lo que se traduce en dificultades para sostener la cabeza (caída de la cabeza) o en disfagia. En casos agudos avanzados y raros, pueden verse afectados los músculos respiratorios.

La atrofia muscular se detecta temprano en la miositis por cuerpos de inclusión, con atrofia selectiva de los cuádriceps y los músculos del antebrazo, pero se desarrolla en todos los subtipos si la debilidad es severa y crónica. Se puede producir sensibilidad muscular y mialgia, especialmente en pacientes con el síndrome de antisintetasa (ver el glosario), pero si el dolor es intenso y la debilidad sigue un patrón "separatista", en el que el paciente tiene dificultad para mantener el esfuerzo, debe ser descartada la fascitis o la fibromialgia.

En todas las miopatías inflamatorias pueden ocurrir manifestaciones extramusculares, a pesar de que se producen en la miositis por cuerpos de inclusión sólo en casos excepcionales; estas manifestaciones incluyen síntomas sistémicos, como fiebre, artralgia, y el fenómeno de Raynaud, como se ve en los sindromes antisintetasa, arritmias cardíacas o disfunción ventricular, en casos relativamente raros en la que el músculo cardíaco afectado es clínicamente sintomático; y las complicaciones pulmonares, debido principalmente a la enfermedad pulmonar intersticial, que se presentan en 10 a 40% de pacientes.

La prevalencia de la enfermedad pulmonar intersticial, una condición que se detecta mejor con tomografía computada de alta resolución, es tan alta como 70% en los pacientes con anti-histidil-ARN transferasa (ARNt) sintetasa (anti-Jo-1) o la proteína asociada a la diferenciación anti-melanoma (MDA) -5 anticuerpos (ver el Glosario).

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Características clínicas específicas

Dermatomiositis

Las características clínicas específicas de las miopatías inflamatorias se describen en la Tabla 1.  La dermatomiositis se ve en niños y adultos, y los primeros síntomas incluyen manifestaciones cutáneas distintas que acompañan o son anteriores a la debilidad muscular; las manifestaciones cutáneas incluyen heliotropo periorbital (azul-violeta) exantema con edema; erupción eritematosa en la cara, las rodillas, los codos, maléolos, cuello, tórax anterior (en signo de V), y en la espalda y los hombros (signo del chal); y una erupción violácea (erupción de Gottron) sobre los nudillos, que puede evolucionar en una escala de decoloración.

Las lesiones son fotosensibles y se pueden agravar por radiación ultravioleta, capilares dilatados bucles en la base de la uñas, cutículas irregulares y engrosadas y dedos palmares agrietados ("manos de mecánico") son características de las calcificaciones subcutáneas de la dermatomiositis.

Las calcificaciones subcutáneas, a veces se extruyen a la superficie de la piel y pueden ocurrir ulceraciones e infecciones, y son especialmente comunes entre los niños. Si la resistencia del paciente parece ser normal, la dermatomiositis puede limitarse a la piel (dermatomiositis amiopática), a pesar de que la afectación muscular subclínica es frecuente. En los niños, un síntoma temprano es "la desdicha", definida como la irritabilidad combinada con un rubor en la cara, fatiga, y una renuencia a socializarse.

Los síntomas de la dermatomiositis puede superponerse con los de la esclerosis sistémica y enfermedades mixtas del tejido conectivo; en tales casos, la erupción típica de la piel es transitoria o leve. La miositis de superposición está empezando a ser reconocida como una entidad distinta; se manifiesta sin la erupción que es típica de la dermatomiositis, con prominentes cambios patológicos en las regiones perifascicular, interfascicular y perimisial, y se asocia con frecuencia con anticuerpos antisintetasa.

En los adultos, el riesgo de cáncer se incrementa durante los primeros 3 a 5 años después del inicio de la dermatomiositis, con una frecuencia reportada de 9 a 32% .Los cánceres más comunes son el cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de colon, melanoma, cáncer de la nasofaringe (en los asiáticos), y el linfoma no Hodgkin; el riesgo de estos cánceres requiere un chequeo anual profundo en los primeros 3 años después del comienzo de la enfermedad.

Polimiositis

La polimiositis es rara como una entidad independiente y con frecuencia se diagnostica erróneamente; la mayoría de los pacientes cuya condición ha sido diagnosticada como polimiositis suelen tener miositis por cuerpos de inclusión, miositis necrotizante autoinmune o distrofia inflamatoria. La polimiositis sigue siendo un diagnóstico de exclusión y se define mejor como una miopatía proximal subaguda en adultos que no tienen erupción, historia familiar de enfermedad neuromuscular, exposición a drogas miotóxicas (por ejemplo, estatinas, penicilamina y zidovudina), participación de los músculos faciales y extraoculares, endocrinopatía, o el fenotipo clínico de miositis por cuerpos de inclusión.

Miositis necrotizante autoinmune

La miositis necrotizante autoinmune es una entidad clínico patológica distinta que se produce con más frecuencia que la polimiositis, y representa hasta un 19% de todas las miopatías inflamatorias. Puede ocurrir a cualquier edad, pero es vista principalmente en los adultos; se inicia ya sea de forma aguda, alcanzando su pico durante un período de días o semanas, o subaguda, progresando de manera constante y causa debilidad grave y muy altos niveles de creatinkinasa.

La miositis necrotizante autoinmune se produce sola o después de infecciones virales, en asociación con cáncer, en pacientes con trastornos del tejido conectivo como la esclerodermia, o en pacientes que toman estatinas, en los que la miopatía sigue empeorando después de la suspensión de las estatinas (si la miopatía mejora dentro de 4 a 6 semanas después de la interrupción de las estatinas, se debe probablemente a los efectos tóxicos del fármaco en lugar de a la miopatía inmune).

La mayoría de los pacientes con miositis autoinmunes necrotizantes tienen anticuerpos contra la partícula de reconocimiento de señal (SRP) o agonistas de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMGCR) (ver el Glosario).
 
Miositis por cuerpos de inclusión

La miositis por cuerpos de inclusión es la miopatía inflamatoria más común e incapacitante entre las personas de 50 años de edad o mayores. Su prevalencia, que se estimó inicialmente en los Países Bajos como 4,9 casos por millón de habitantes, es mucho mayor cuando se ajusta por edad; en dos estudios posteriores en Australia y Estados Unidos, la prevalencia ajustada por edad varió desde 51,3 hasta 70 casos por millón. En un pequeño estudio de revisión gráfica realizado en un condado de Estados Unidos, la incidencia estimada de la miositis por cuerpos de inclusión fue de 7,9 casos por millón en las décadas de 1980 y 1990.

La enfermedad comienza de forma insidiosa y se desarrolla durante un período de años, a veces de forma asimétrica (es decir, puede iniciar o ser más grave en un extremo o en un lado del cuerpo), y progresa de forma constante, simulando una distrofia muscular en la vejez o una enfermedad de la motoneurona lentamente progresiva.

Aunque la miositis por cuerpos de inclusión se sospecha comúnmente cuando un paciente con presunta polimiositis no responde a la terapia, 3 características que pueden conducir a un diagnóstico clínico temprano incluyen:

1. Participación temprana de los músculos distales, especialmente los extensores y flexores de los dedos del pie.
    
2. Aatrofia de los músculos de los antebrazos y cuádriceps; caídas frecuentes debido a la debilidad de los músculos cuádriceps causando pandeo de las rodillas.
    
3. Debilidad muscular facial leve.

Los músculos axiales pueden verse afectados, lo que resulta en camptocormia (flexión hacia adelante de la columna vertebral) o caída de la cabeza. La disfagia se produce en más del 50% de los pacientes.

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Diagnóstico 

El diagnóstico del subtipo exacto de miopatía inflamatoria se basa en la combinación de la historia clínica, el tiempo de la progresión de la enfermedad, el patrón de afectación muscular, los niveles de enzimas musculares, los hallazgos electromiográficos, el análisis de la biopsia muscular, y para algunas condiciones, la presencia de ciertos autoanticuerpos (Tabla 1).

Los cambios típicos en la piel, con o sin debilidad muscular, indican dermatomiositis; un inicio subagudo de puntos proximales de debilidad miopáticos a polimiositis o miositis autoinmune necrotizante; y debilidad lentamente progresiva proximal y distal con puntos selectivos de atrofia a la miositis por cuerpos de inclusión. La electromiografía es útil para el diagnóstico en todos los subtipos de la enfermedad para descartar condiciones neurogénicas y evaluar la actividad de la enfermedad.

La actividad en suero de la creatinkinasa está elevada en todos los subtipos, pero niveles muy altos desde el punto de inicio sugiere miositis necrotizante autoinmune.

Las imágenes de resonancia magnética (RMI) son útiles para el diagnóstico cuando está presente el edema muscular o se sospecha miofascitis, así como para la identificación de los músculos particulares afectados por la atrofia en la miositis por cuerpos de inclusión.

La biopsia muscular es esencial para el diagnóstico de polimiositis, miositis de superposición, miositis necrotizante autoinmune, y miositis por cuerpos de inclusión, así como para descartar patologías que imitan la enfermedad tales como distrofias, miopatías metabólicas o vacuolares.

La evaluación de autoanticuerpos es útil para el diagnóstico de miositis autoinmune necrotizante y para la clasificación de los distintos subtipos y sus asociaciones con la participación de órganos sistémicos, como la enfermedad pulmonar intersticial.

Entre las enzimas derivadas del músculo en el suero, el indicador más sensible de miopatía inflamatoria es la creatinkinasa, que está elevada en los pacientes con enfermedad activa. Los niveles más altos, de hasta más de 50 veces el límite superior de la normalidad, se observan en pacientes con miositis autoinmune necrotizante, y los más bajos (menos de 10 veces el límite superior de la normalidad) se observan en pacientes con miositis por cuerpos de inclusión.

Aunque los niveles en suero de creatinkinasa por lo general son paralelos a la actividad de la enfermedad, pueden ser normales o sólo ligeramente elevados en pacientes con dermatomiositis activa, miositis de superposición, o miositis activa por cuerpos de inclusión.

Junto con la creatinkinasa, también son elevados los niveles de aminotransferasa y aspartato alanina aminotransferasa, un signo que a veces se interpreta erróneamente como indicio de enfermedad hepática y conduce a una investigación con una biopsia de hígado en lugar de una biopsia muscular. Los niveles de aldolasa en suero pueden ser también elevados, especialmente si la fascia está involucrada.

La electromiografía puede mostrar los potenciales de la unidad motora miopática (de corta duración, unidades polifásicas de baja amplitud sobre la activación voluntaria) y aumento de la actividad espontánea con fibrilaciones, descargas repetitivas complejas y ondas agudas positivas. Estos hallazgos son útiles para determinar si la miopatía es activa o crónica y para descartar trastornos neurogénicos, pero no pueden ser utilizados para diferenciar miopatías inflamatorias de miopatías distróficas o tóxicas.

Las imágenes de RNM pueden utilizarse para identificar edema, inflamación en el músculo o la fascia, infiltración grasa, fibrosis o atrofia. Son útiles para evaluar el alcance y la selectividad de la afectación muscular, especialmente en los casos de miositis por cuerpos de inclusión; para la identificación de actividad de la enfermedad; y para guiar la selección del músculo con el mayor grado de inflamación para biopsiar.

El examen de muestras de biopsia de músculo revela características distintas a cada subtipo de la enfermedad, y aunque los resultados no siempre son típicos o específicos, sigue siendo la herramienta de diagnóstico más importante. La biopsia muscular es más útil cuando el sitio de la biopsia se elige adecuadamente (es decir, en un músculo que no tiene signos clínicos de enfermedad avanzada o terminal, pero tampoco mínimamente afectado), la muestra se procesa en un laboratorio con experiencia, y la hallazgos son interpretados en el contexto de la clínica.

En la dermatomiositis, la inflamación es perivascular y está más prominentemente situada en los septos interfasciculares o en la periferia de los fascículos. Las fibras musculares sufren necrosis y fagocitosis - a menudo en una porción de un fascículo muscular o de la periferia del  fascículo - debido a micro infartos que conducen a hipoperfusión y atrofia perifascicular. La atrofia perifascicular, que se caracteriza por capas de fibras atróficas en la periferia de los fascículos, a menudo con infiltrados perivasculares e interfasciculares, es diagnóstico de dermatomiositis (o de  miositis de superposición, cuando los cambios en la piel están ausentes o son transitorios).

En la polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión, la inflamación es perivascular y se concentra más típicamente en focos múltiples dentro del endomisio; compuesta fundamentalmente por células T CD8 + invasoras de aspecto saludable, las fibras musculares no necróticas expresan el antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I (las fibras musculares normales no expresan este antígeno). El hallazgo de la expresión del CMH y las células T CD8 + (denominado complejo CMH-CD8) es útil para confirmar el diagnóstico y para descartar trastornos con inflamación no inmune, como se ve en algunas distrofias musculares.

En la miositis necrotizante autoinmune hay abundantes fibras necróticas invadidas o rodeadas por macrófagos. Los infiltrados linfocitarios son escasos, y la regulación del CMH clase 1 es a menudo  prominente entre las fibras necróticas.

La miositis necrotizante autoinmune es más a menudo mediada por anticuerpos específicos contra SRP o HMGCR (ver el Glosario), a menudo con depósitos de complemento en los capilares. La miositis por cuerpos de inclusión tiene todas las características inflamatorias de la polimiositis, incluyendo el complejo CD8-CMH, pero además tiene cambios miopáticos crónicos con incrementos en el tejido conectivo y en la variabilidad de tamaño de la fibra, vacuolas autofágicas que tienen paredes forradas internamente con un material que se tiñe rojo azulado con hematoxilina y eosina o tricrómico de Gomori modificado, "rojo-irregular” o fibras citocromo oxidasa negativo al que representan las mitocondrias anormales y depósitos amiloides congofílicos junto a las vacuolas, que son mejor visualizados con cristal violeta o fluorescente óptico.

La microscopía electrónica muestra filamentos tubulares de 12 a 16 nm de diámetro junto a las vacuolas. En hasta el 30% de los pacientes con el fenotipo clínico típico de miositis por cuerpos de inclusión, no se encuentran vacuolas o depósitos de amiloide en la muestra de biopsia muscular y sólo es vista la inflamación, lo que conduce a un diagnóstico erróneo de polimiositis. Tales pacientes tienen "miositis por cuerpos de inclusión clínica" diagnosticada en base a criterios de correlación clínico-patológicos basados en datos que confirman debilidad en las fibras del dedo flexor o del cuádriceps, inflamación alrededor de las fibras no necróticas con la expresión de CMH de clase I, y citocromo oxidasa-negativos, incluso sin vacuolas, que son específicos para el diagnóstico de miositis por cuerpos de inclusión clínica.

Los autoanticuerpos dirigidos contra ARN nucleares o antígenos citoplasmáticos se detectan en hasta el 60% de los pacientes con miopatías inflamatorias, dependiendo de la serie de casos y el método de detección utilizado. Aunque el papel patogénico de los anticuerpos no está claro, algunos parecen ser específicos para diferentes fenotipos clínicos y genotipos HLA-DR. Estos anticuerpos incluyen aquellos contra sintetasa aminoacil tRNA (ARS), que se detectan en 20 a 30% de los pacientes.

Entre los ocho ARS diferentes que han sido identificados, anti-Jo-1, el anticuerpo más ampliamente disponible comercialmente, representa el 75% de todas las antisintetasas asociadas con el síndrome de antisintetasa. Este síndrome se caracteriza por la miositis con destacados cambios patológicos en la periferia de los fascículos y el tejido conectivo perimisial, enfermedad pulmonar intersticial, artritis, fenómeno de Raynaud, fiebre, y manos de mecánico. En un caso poco frecuente se encontraron células T γ δ para reconocer ARS, que representaron el primer eslabón patogénico entre ARS e inmunidad mediada por células.

Los anticuerpos específicos de miositis necrotizantes autoinmunes se dirigen contra la traslación de la proteína de transporte SPR o contra HMGCR, el objetivo farmacológico de las estatinas.

Anti-HMGCR, visto en el 22% de las personas con miositis necrotizante autoinmune, independientemente del uso de estatinas, se correlaciona con los niveles de creatinkinasa y la fuerza. La dermatomiositis asociada a anticuerpos incluyen anti-Mi-2, que está asociado con las lesiones típicas de la piel; anti-MDA-5, que se asocia principalmente con la dermatomiositis amiopática o enfermedad pulmonar intersticial; y anti-factor de transcripción 1γ intermediario (anti-TIF-1γ) y proteína anti-nuclear de la matriz 2 (anti-NXP-2), que suelen estar presentes en pacientes adultos con dermatomiositis asociada a cáncer, aunque su presencia está influenciada por factores geográficos, raciales y genéticos.

Se detecta anti-citosólica de 5'-nucleotidasa 1A (anti-CN1A) en 60 a 70% de los pacientes con miositis por cuerpos de inclusión, aunque el grado de sensibilidad y especificidad varía de acuerdo con el método de detección utilizado, e indica la activación de células B.

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Mecanismos Patológicos

Inmunopatología

Las causas de las miopatías inflamatorias son desconocidas, pero una patogenia autoinmune está fuertemente implicada. En la dermatomiositis, el complejo del complemento C5b-9 de ataque membranolítico se activa temprano (es evidente antes de la destrucción de las fibras musculares) y se deposita sobre las células endoteliales, lo que lleva a la necrosis, la reducción de la densidad de los capilares endomisiales, isquemia y destrucción de la fibra muscular que asemeja microinfartos, los capilares dilatados restantes tienen lúmenes para compensar la isquemia.

La atrofia perifascicular residual refleja la hipoperfusión endofascicular, que es más prominente en la periferia de los fascículos. La activación del complejo de ataque de membrana, presumiblemente por anticuerpos, desencadena la liberación de citoquinas proinflamatorias, hasta regula las moléculas de adhesión en las células endoteliales, y facilita la migración de los linfocitos activados, incluyendo las células B, células T CD4 +, y células dendríticas plasmocitoides, a los espacios perimisial y endomisial.

La inmunidad innata desempeña también un papel que se basa en el aumento de la expresión de proteínas inducibles por interferón tipo I en la región perifascicular, una zona donde también se sobre expresan otras moléculas inflamatorias, degenerativas, o regenerativas; y queda por determinar si el efecto de la inmunidad innata es causado por el gen inducible por ácido retinoico 1 de señalización en respuesta a las señales locales de las fibras dañadas, lo que conduce a autoamplificación de la inflamación perifascicular mediante la activación de interferón-β y el CMH de clase I. En la dermatomiositis juvenil, las células quiméricas maternas pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad.

En la polimiositis y la miositis por cuerpos de inclusión, las células T CD8 + citotóxicos rodean e invaden a las fibras musculares de aspecto saludable, no necróticas que expresan el CMH clase I aberrante. La expresión del CMH de clase I, que está ausente en el sarcolema de las fibras musculares normales, es probablemente inducida por citoquinas secretadas por células T activadas. El complejo CD8-MHC de clase I es característico de la polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión, y su detección ayuda a la confirmación del diagnóstico histológico.

Las células T CD8+ contienen gránulos de perforina dirigidos hacia la superficie de las fibras musculares, que causan mionecrosis sobre la liberación. El análisis de moléculas del receptor de células T expresado por las células T CD8+ infiltrantes revela la expansión clonal de las cadenas de células T del receptor y las secuencias conservadas en la región de unión al antígeno, lo que sugiere una respuesta de células T impulsadas por antígeno. Esto se ve apoyado por la expresión de moléculas co estimuladoras y de regulación de moléculas de adhesión, quimiocinas, y citokinas. 

Las células Th17 y T reguladoras participan en el proceso inmunológico. La regulación y la sobrecarga de CMH de clase I también pueden causar mal plegamiento de glicoproteínas, que hace hincapié en el retículo endoplásmico de las fibras musculares. La activación de células B también ocurre, más prominente en la miositis por cuerpos de inclusión (aunque no está claro si el músculo puede sostener formaciones l de centro germinal), en la que también se detectan autoanticuerpos anti-CN1A (ver el Glosario).

Los factores que desencadenan enfermedades musculares inflamatorias siguen siendo desconocidos. Han sido propuestos factores de riesgo genéticos que regulan la respuesta inmune contra agentes ambientales indefinidos. Las interacciones genéticas son apoyados por las asociaciones entre HLA-DRB1 * 03 y anti-Jo-1, entre el HLA-DRB1 * 11: 01 y entre anti-HMGCR positivo y miositis necrotizante autoinmune, y entre HLA-DRB1 * 03: 01 y HLA-DRB1 * 01: 01 y con miositis por cuerpos de inclusión.

Los virus pueden ser responsables de la interrupción de la tolerancia inmune, pero los intentos para amplificar virus- incluyendo virus coxsackie, virus influenza, paramixovirus (incluyendo el virus de la papera), citomegalovirus y virus EpsteinBarr- desde los músculos tienen fallas. La mejor evidencia para una conexión viral se refiere a un retrovirus, porque la polimiositis o miositis por cuerpos de inclusión se desarrolla en las personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus linfotrópico de células T humana I. Sin embargo, los antígenos retrovirales se detectaron sólo en los macrófagos del endomisio y no dentro de las fibras musculares.

Las células T auto invasivas están impulsadaspor clonación, y algunas están asociadas a retrovirus específicos. La polimiositis asociada al VIH o la miositis por cuerpos de inclusión asociada a VIH, deben distinguirse de una miopatía mitocondrial tóxica inducida por medicamentos antirretrovirales, que mejora cuando los medicamentos son discontinuados.

Componente degenerativo de la miositis por cuerpos de inclusión

La miositis por cuerpos de inclusión es un trastorno complejo debido a que, además del componente de autoinmunidad, hay un importante componente degenerativo, destacado por la presencia de depósitos de amiloide congofílico dentro de algunas fibras. Similar a lo que se ve en la enfermedad de Alzheimer, estos depósitos inmunorreaccionan contra la proteína amiloide precursora, amiloide-β42, apolipoproteína E, α-sinucleína, presenilina, ubiquitina, y tau fosforilada, que indican la presencia de la agregación de proteínas.

Depósitos de TDP43, una proteína de unión aberrante al ADN, trasladadas desde los núcleos al citoplasma, y p62, una proteína de enlace que transporta ubiquitinas, detectadas dentro de las fibras musculares con el uso de la inmunotinción, se han defendido como pruebas marcadoras de diagnóstico. La evidencia in vitro sugiere que el amiloide β42 y su oligómero están involucrados en la vía de la toxicidad intracelular, pero no queda claro cómo estos agregados proteicos, que también se ven en otras miopatías vacuolares, inducen una miopatía inflamatoria y degenerativa y lo que desencadena la enfermedad, la inflamación, o el agregado de proteínas.
La microdisección láser de fibras de células T invadidas, en comparación con fibras no invadidas o vacuoladas ha revelado la regulación diferencial sobre la regulación de la señalización inflamatoria, como la señalización del receptor del interferón γ.

La evidencia sugiere que el envejecimiento, la proteostasis anormal (red de control de las proteínas), la alteración de la autofagia, el estrés celular inducido por el CMH de clase I o de óxido nítrico, la inflamación de larga data, y las citocinas proinflamatorias como el interferón-γ y la interleucina-1β57, pueden desencadenar o acumulativamente disparar la degeneración, lo que lleva a una mayor acumulación de moléculas estresantes y proteínas mal plegadas.

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Tratamiento de Dermatomiositis, Polimiositis y Miositis Necrotizante autoinmune 

La prednisona oral administrada una vez al día después del desayuno en una dosis de 1 mg por kilo de peso corporal, hasta 100 mg por día, es el fármaco de primera línea para el tratamiento de la dermatomiositis, polimiositis y miositis necrotizante autoinmune; esta elección de medicamentos se basa en la experiencia, pero no en estudios controlados. Algunos médicos prefieren añadir un agente inmunosupresor desde el principio.

En los pacientes en que la enfermedad empeora rápidamente, es preferible administrar metilprednisolona intravenosa a una dosis de 1000 mg por día durante 3 a 5 días antes de comenzar el tratamiento con glucocorticoides orales. Después de 3 a 4 semanas, la prednisona se disminuye, según lo dictado por la respuesta de la enfermedad a la terapia, preferiblemente para ir de una dosis diaria a dosis en días alternos, sin embargo, si los signos objetivos de aumento de la fuerza y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria están ausentes en ese momento, se acelera la disminución de modo que se pueda iniciar el tratamiento con el siguiente agente disponible.

Un error táctico es la práctica de "perseguir" el nivel de creatinkinasa como una señal de respuesta, especialmente en pacientes que reportan una sensación de sentirse mejor, pero no necesariamente de sentirse más fuertes. Cuando la fuerza aumenta, el nivel de creatinkinasa sérica cae, pero una disminución sola de la creatinkinasa no es un signo de mejoría.

Para pacientes en los que los glucocorticoides producen una respuesta, azatioprina, mofetil micofenolato, metotrexato o ciclosporina pueden ser utilizados empíricamente para ahorrar glucocorticoides. Cuando co-existe enfermedad pulmonar intersticial, pueden ser útiles la ciclofosfamida o el tacrolimus.

En pacientes con dermatomiositis, se recomiendan los glucocorticoides tópicos o inhibidores de la calcineurina y evitar la luz solar. Cuando fallan los glucocorticoides para inducir la remisión o en casos severos y rápidamente progresivos, es apropiada la terapia de inmunoglobulina intravenosa (2 g por kilogramo en dosis divididas durante un período de 2 a 5 días consecutivos).

En un estudio doble ciego, se encontró que la inmunoglobulina intravenosa era eficaz en el tratamiento de la dermatomiositis refractaria; pueden ser necesarias infusiones mensuales para mantener la remisión. En ensayos abiertos, la inmunoglobulina intravenosa también ha parecido ser eficaz en el tratamiento de la polimiositis y la miositis necrotizante autoinmune. La inmunoglobulina subcutánea parece que mantiene la remisión en estudios no controlados, a pequeña escala.

Si la enfermedad no ha respondido a los glucocorticoides y la inmunoglobulina intravenosa, el paciente debe ser reevaluado, y si hay incertidumbres diagnósticas, debe considerarse repetir una biopsia muscular. Si se volvió a confirmar el diagnóstico, se han probado agentes biológicos que han sido aprobados para el tratamiento de otras enfermedades inmunes y pueden considerarse como opción de tratamiento experimental. Estos incluyen rituximab (un anticuerpo anti-CD20), que a una dosis de 2 g (dividido en dos infusiones con 2 semanas de diferencia) parece eficaz en algunos pacientes con dermatomiositis, polimiositis, miositis necrotizante o autoinmune.

En un estudio controlado con placebo con 200 pacientes, en la semana 8 no hubo diferencia entre el grupo placebo y el grupo de rituximab, y sobre la base del diseño del estudio, los resultados no fueron significativos; sin embargo, en la semana 44, cuando todos los pacientes habían recibido rituximab, el 83% respondió a la definición de mejoría. Los pacientes con anticuerpos anti-SRP anti-Jo-1, Antimi-2, o parecen más propensos a tener una respuesta.

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (infliximab, adalimumab, etanercept) son ineficaces y pueden empeorar o desencadenar la enfermedad. Otros productos biológicos que pueden ser considerados como tratamiento experimental incluyen alemtuzumab, que al parecer es eficaz en polimiositis; anti-complemento C3 (eculizumab), que es eficaz en enfermedades mediadas por complemento y puede ser eficaz para el tratamiento de la dermatomiositis y miositis necrotizante autoinmune; anti-interleucina-6 (tocilizumab) y anti-receptor de la interleucina (anakinra), que han sido eficaces en casos anecdóticos; anti-interleucina-17; y anti-interleuquina-1β (gevokizumab), que se está evaluando en un ensayo en curso (número EudraCT, 2012-005772-34). En general, el resultado a largo plazo de las miopatías inflamatorias ha mejorado sustancialmente, con una tasa de supervivencia a los 10 años de más del 90%.
 
Tratamiento de Miositis por cuerpos de Inclusión

Debido a los efectos citotóxicos mediados por las células T y la mejora relacionada con amiloides en proteínas agregadas por citoquinas proinflamatorias en pacientes con miositis por cuerpos de inclusión, han sido probados agentes inmunosupresores como tratamiento para este subtipo de enfermedad, pero todos han fracasado, probablemente debido a que la enfermedad comienza mucho antes de que los pacientes consulten al médico, cuando la cascada degenerativa ya está avanzada.

Los glucocorticoides, metotrexato, ciclosporina, azatioprina y micofenolato son ineficaces, y aunque algunos pacientes pueden tener inicialmente niveles de mejoría subjetivos leves al ser tratados con uno de estos agentes, no se logra ningún beneficio a largo plazo. La inmunoglobulina intravenosa se ha considerado eficaz en ensayos controlados de forma transitoria, pero puede ayudar a algunos pacientes, especialmente aquellos con disfagia. Alemtuzumab puede proporcionar estabilización a corto plazo, pero se necesita un estudio controlado.

El tratamiento con anakinra tampoco ha sido exitoso. Los ensayos dirigidos a moléculas de TGF-β-musculares o factores de crecimiento muscular están en progreso. Bimagrumab, un anticuerpo que inhibe la señalización de un receptor superfamilia de TGF-β, se demostró en un estudio a pequeña escala que aumenta el volumen muscular después de 8 semanas, lo que ha llevado a un estudio controlado en curso (número ClinicalTrials.gov, NCT01925209). Se ha completado un pequeño estudio controlado, prueba de concepto de arimoclomol (número ClinicalTrials.gov, NCT00769860), un agente que hasta regula la respuesta de las proteínas de choque térmico y atenúa el estrés celular; la droga tenía un perfil de efectos adversos aceptable, pero si hubo beneficios clínicamente significativos sigue siendo desconocido.

En la actualidad, los tratamientos sintomáticos son la mejor opción. Para la disfagia potencialmente mortal que no responde a la inmunoglobulina intravenosa, puede ser considerada la dilatación o miotomía del cricofaríngeo. Al igual que con todas las miopatías inflamatorias, ejercicios de resistencia no fatigantes y terapias ocupacionales y de rehabilitación son útiles para mejorar la deambulación, evitar caídas, evitar la atrofia por desuso, y prevenir contracturas conjuntas. Aunque la esperanza de vida de los pacientes con miositis por cuerpos de inclusión es, en la mayoría de los pacientes normal, en la etapa final de la enfermedad, requieren dispositivos de asistencia, como un bastón, andador o silla de ruedas.

Glosario
 

• Anti–cytosolic 5′-nucleotidase 1A (anti-cN1A, or anti-NT5C1A): Autoanticuerpos dirigidos contra la proteína nuclear CN1A implicado en el procesamiento del ARN; asociado con miositis por cuerpos de inclusión.
   
• Anti–histidyl–transfer RNA synthetase (anti-Jo-1): El autoanticuerpo más común asociado con el síndrome de antisintetasa, que consiste en miopatía, fiebre, enfermedad pulmonar intersticial, fenómeno de Raynaud, artritis, y "manos de mecánico."
   
• Anti–3-hydroxy-3-methylglutaryl–coenzyme A reductase (anti-HMGCR): Autoanticuerpos dirigidos contra HMGCR, la diana farmacológica de las estatinas; específico para miositis necrotizante autoinmune.
   
• Anti–melanoma differentiation–associated protein-5 (anti-MDA-5): Autoanticuerpos dirigidos contra una helicasa específica de ARN citoplásmico; asociados con dermatomiositis amiopática o enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva.
   
• Anti-Mi-2: Autoanticuerpos dirigidos contra una helicasa de ADN nuclear implicada en la activación transcripcional; asociados con lesiones de la piel típicas de la dermatomiositis.
   
• Anti–signal recognition particle (anti-SRP): Autoanticuerpos dirigidos contra un complejo polipéptidico implicado en el transporte de proteínas al retículo endoplásmico; específico para miositis necrotizante autoinmune.
   
• Anti–transcriptional intermediary factor 1 γ (anti-TIF-1γ): Autoanticuerpos implicados en el crecimiento y la diferenciación celular; visto en la dermatomiositis asociada a cáncer, junto con proteína de la matriz nuclear anti-2 (anti-NXP-2).

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COMENTARIO

Esta revisión describe claramente las principales características de las miopatías inflamatorias. Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades potencialmente tratables, que tienen características clínico patológicas diferentes, en las que se basa su clasificación. Hay 4 subtipos descriptos: polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión y miositis necrotizante autoinmune y un quinto, que está empezando a ser reconocido. 

La identificación del subtipo y el diagnóstico diferencial con otras patologías que tienen algunas características en común, es fundamental para enfocar el tratamiento adecuado al más corto plazo. Esto es importante porque cada subtipo tiene tratamiento específico y diferente respuesta a la terapéutica implementada.

*Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo